蔚納，吳慧，任嘉梁，高陽，劉挨師，錢洛丹，蔚曉玉，牛廣明

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是男性最常見的惡性腫瘤之一，近年來我國PCa的發(fā)病率和死亡率逐年上升[1]。早期PCa通過積極監(jiān)測、手術、放療進行控制，但局部晚期和轉移階段的治療以雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)為主，通過手術或化學去勢，文獻報道41%的PCa患者將其作為一線治療手段[2]。然而，有一部分患者會對治療產生抗藥性進展為去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer)，文獻報道其中51%的患者將在治療后5年內進展成為難治性前列腺癌[3]。目前，還沒有生物標記物可以預測那些腫瘤最有可能出現去勢抵抗性，而MRI紋理分析是一種最新的技術，用來描述人眼看不到的像素值特征，反映像素值的微小變化，具有非侵入性研究前列腺癌對ADT治療反應的潛力，可能有助于選擇下一步臨床治療方案。

ADT會影響MR圖像上前列腺的外觀及信號變化，雄激素缺乏引起腺體萎縮、纖維化導致正常外周帶T2信號降低，影響腫瘤邊緣的區(qū)分[4-5]，這可能高估治療后腫瘤的存在。近年來，許多學者使用紋理分析對前列腺癌患者進行研究，例如前列腺癌與良性增生鑒別[6]、監(jiān)測風險分層[7]、預測生化復發(fā)的模型[8-9]等，而紋理分析在ADT患者中對前列腺癌的檢出和描述還沒有得到重視。雖然多參數MRI(multi-parameter magnetic resonance imaging，mp-MRI)包括T2加權成像(T2-weighted imaging，T2WI)和擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)是檢測PCa的準確工具，但在ADT治療后的評估價值不太明確。因此，筆者旨在探討MR T2WI紋理分析評估PCa患者對ADT的反應以指導下一步臨床治療，并研究從良性組織中分離殘存病灶的價值。

材料及方法

1.臨床資料

回顧性分析2018年1月-2019年5月符合以下標準的患者(圖1)。納入標準：①入組患者治療前經直腸超聲引導穿刺證實為PCa且臨床分期為T2C或更高；②患者從接受ADT開始至行mp-MRI檢查的時間為7個月，且所有患者在檢查時仍處于治療狀態(tài)；③療效差組納入標準為患者治療后PSA水平升高，進行mp-MRI檢查對可疑殘留病灶進行超聲穿刺，最后將病理詳細結果(12點穿刺包括進針角度、進針深度)與mp-MRI結合對殘留病灶進行定位；④療效好組納入標準為患者治療后PSA水平無升高、mp-MRI無可疑病灶、病理結果陰性；⑤患者血清睪酮均達到去勢水平，T<50 ng/dL(<1.7 nmol/L)。排除標準：①圖像質量差不符合要求；②患者接受放療或手術等其他治療手段。雄激素剝奪通過用雄激素受體拮抗劑進行治療，比卡魯胺(口服50 mg，每天一次)或醋酸環(huán)丙孕酮(口服100 mg，每天三次)連續(xù)7天，隨后皮下注射10.8 mg的促性腺激素釋放激素類似物(戈舍瑞林)，已知該方案可在14天內達到去勢血清睪酮水平[10]。

2.檢查方法

采用美國GE 3.0T Discovery 750 MR掃描儀，腹部相控陣線圈。掃描前患者適度充盈膀胱，取仰臥位，掃描中心定位于恥骨聯合上方2 cm。掃描序列包括橫軸面、矢狀面和冠狀面T2WI，橫軸面T1WI以及DWI序列。主要成像序列包括橫軸面FS T2WI和DWI，FS T2WI旋回波序列(TR 3471 ms，TE 85 ms，層厚4.0 mm，間隔1 mm，激勵次數4，矩陣320×192，FOV 240 mm×240 mm。DWI采集單次回波平面成像序列(TR 3600 ms，TE 64.1 ms，層厚4.0 mm，間隔1 mm，激勵次數8，矩陣128×128，FOV 400 mm×400 mm，b值為0，1000 s/mm2)。

圖1 病例納入及分組。

3.圖像分析

將所有患者的MR圖像以DICOM格式從PCAS工作站導出并存儲。在T2WI圖像上由2名經驗豐富的盆腔磁共振醫(yī)師對兩組的全前列腺以及有病灶組(經超聲穿刺活檢證實)的周圍帶(peripheral zone，PZ)、中央腺(central gland，CG)和病灶在ITK-SNAP(版本3.6.0，www.itksnap.org)軟件上沿著邊緣逐層進行ROI勾畫并合成三維興趣容積(volume of interest，VOI)[11]。雖然ADT治療后降低了T2WI腫瘤的顯著性，但仍可以發(fā)現原發(fā)病灶，在進行腫瘤VOI的勾畫時參考ADC圖。

紋理分析采用GE公司開發(fā)的AK(Analysis-Kit，GE healthcare)軟件，從T2WI上標注的VOI中提取全前列腺、病灶、外周帶、中央腺所有的定量影像學特征，共308個放射學特征：一階統(tǒng)計量、Haralick parameters(GLCM parameters)、RLM parameters、GLSZM parameters、Form factor parameters。對影像組學進行特征提取和分析：①數據預處理，異常值用中位數代替，對數據進行z-score標準化，以統(tǒng)一所有特征的尺度。②特征數降維，使用單因素邏輯回歸，篩選出P值小于0.05的特征。用廣義線性模型LASSO(least absolute shrinkage and selection operator)算法進行特征選擇。③對篩選出的特征建立預測模型，采用多因素邏輯回歸建立模型，以Akaike信息準則(AIC)作為停止原則，應用逆向逐級選擇保留最佳特征子集。最終將剩余特征作為最佳鑒別特征并建立多因素邏輯回歸模型，見圖2。

4.統(tǒng)計分析

采用R軟件(版本3.6.1，www.r-project.com)對數據進行分析，采用組內相關系數(intraclass correlation coefficient，ICC)評價兩名測量者間特征一致性，ICC>0.80為一致性良好。進一步采Kolmogorov-Smirnov檢驗評價紋理特征是否符合正態(tài)分布，采用Levene檢驗進行方差齊性檢驗。正態(tài)分布且方差齊的紋理特征采用兩獨立樣本t檢驗比較組間差異，方差不齊者采用校正的t檢驗；不符合正態(tài)分布者采用非參數Mann-WhitneyU檢驗。采用Lasso回歸模型及3折交叉驗證篩選出診斷效能最高的紋理特征組合，采用logistic回歸構建模型。采用ROC評價模型的診斷效能，采用決策曲線分析(decision curve analysis，DCA)方法計算模型在臨床不同閾值下獲得的凈收益值。所有檢驗水準為0.05。

結 果

1.患者資料

最終納入43例PCa患者，年齡(66.6±7.4)歲，治療前前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)“療效差組”均值為60.58 ng/mL，“療效好組”均值為77.52 ng/mL，差異無統(tǒng)計學意義(t=1.67，P=0.79)。

2.參數篩選及模型建立

在所提取的308個特征中，ICC為0.43～0.99，在模型一中刪除59個ICC≤0.8的紋理特征，模型二中刪除36個ICC≤0.8的紋理特征，在模型三中刪除54個ICC≤0.8的紋理特征。一致性良好的紋理特征中，經過t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗刪除無統(tǒng)計學意義的紋理特征，單因素邏輯回歸篩選出P值小于0.05的特征。對篩選后的紋理特征進行Lasso回歸及交叉驗證(圖3a、b)，得到最終特征(表1)。

3.模型效能評估

構建的3個模型的ROC曲線下面積、敏感度、特異度、符合率見表2。

模型一評估PCa經ADT治療后的療效，其Rad分值圖中(圖3c)，分值越大越傾向于ADT治療后癌灶的殘存或復發(fā)，分值>0代表預測為ADT治療后病灶的殘存或復發(fā)，分值<0代表ADT治療后效果好無殘留或復發(fā)的病灶，在分值<0的陰性組中有6例患者出現假陰性，在分值>0的陽性組中有5例患者出現假陽性。模型一的DCA(圖3d)表示不同風險閾值下的凈獲益，當風險閾值在訓練組為10%～99%時，采用紋理分析評估前列腺癌ADT治療效果的方法所獲得的臨床凈收益值大于臨床全部進行干預與都不干預的凈收益值。

圖2 紋理分析工作流程。前列腺圖像納入T2WI為分割圖，ADC圖像為參考圖。圖像分割中，由上到下分別為：療效差組全前列腺體積分割，病灶位于前列腺中央腺(紅箭)；療效好組全前列腺體積分割；療效差組中病灶(紅色覆蓋區(qū))，外周帶(藍色覆蓋區(qū))，中央腺(綠色覆蓋區(qū))體積分割。提取特征的示例，展示了T2WI信號的直方圖特征、紋理特征以及形態(tài)特征。最后建立3個模型并進行效能評估。

圖3 a) 模型一LASSO算法調節(jié)參數log(alpha)的選擇； b) 模型一308個組學特征在模型中的系數，垂直線表明經過3折交叉驗證后的最佳選擇log(alpha)，獲得4個系數非零的特征； c) 模型一的預測分值圖，粉色代表無病灶組，藍綠色代表有病灶組，分值越大越傾向于有病灶； d) 模型一的DCA曲線，表示不同風險閾值下的凈獲益。

表1 構建3個模型的T2WI紋理特征

表2 構建的3個模型的診斷效能

討 論

1.基于MR T2WI紋理分析對PCa ADT后指導臨床治療的意義

早期測量體內對治療反應的能力可能是預測結果的一個有力工具，并有助于選擇需要進一步輔助治療的患者。顧偉光等[12]研究發(fā)現DCE-MRI定量參數在PCa內分泌治療后有改變，可用于臨床PCa療效檢測指標PSA的補充，以提高對治療后腫瘤的檢測效能，與本研究有相同初衷。Groenendaal等[13]采用多元線性回歸分析，研究了ADT后0～3個月和≥3個月患者的DWI和DCE-MRI參數圖的差異，結果發(fā)現≥3個月ADT組腫瘤組織的擴散和灌注明顯高于0～3個月ADT組，腫瘤的顯著性降低。在≥3個月治療組的患者中，可以根據MR圖像確定可疑病灶指導放射治療。在目前的臨床實踐中，ADT和體外照射治療(external beam radiotherapy，EBRT)的結合被認為是金標準治療[14-15]。在許多研究中，治療模式若從單純的ADT轉向ADT聯合EBRT，這種變化將大大延長PCa患者的存活率[16]。所以ADT治療期間檢出前列腺癌就顯得異常重要。筆者建立的模型一中Correlation_angle135_offset4、Haralick Correlation_AllDirection_offset4_SD、Elongation、LowIntensityLargeAreaEmphasis這四個紋理特征的組合可以將不同的治療效果區(qū)分開，AUC達到0.84，雖然在模型中出現了6例假陰性但是它們的共同特點是外周帶治療后腺泡萎縮在T2WI信號減低，病灶的顯著性減低像素值與周圍良性組織難以識別。5例假陽性，由于治療后外周帶在T2WI出現局限性低信號影，但在DWI及ADC圖并沒有表現出惡性征象，所以敏感度、特異度低是模型未來需要改進的重點。作為預測模型，紋理特征在評估療效方面具有可行性，后期通過提高數據量，有望進一步增加模型診斷的符合率，紋理特征可作為ADT患者是否需要進一步EBRT干預的獨立納入標準。

2.基于MR T2WI紋理分析檢出ADT后殘存病灶的價值

ADT導致前列腺腺泡萎縮、纖維化和基底細胞增生，從而減少總腺體間質組織，最終導致總腺體積減少。同時正常外周帶T2信號減低，從而影響腫瘤邊緣的區(qū)分，在擴散加權成像中擴散受限，導致整個前列腺信號有所增高[17]，目前采用mp-MRI方法判定ADT后PCa符合率尚不理想，紋理分析能夠提供豐富的定量特征，在PCa的診斷和治療評估中有良好的應用前景[18]。在模型二與模型三探討了區(qū)分前列腺良性組織和腫瘤組織的可行性，AUC分別為0.91、0.87。Daniel等[19]研究了經ADT治療后使用mp-MRI紋理分析從良性組織中分離腫瘤組織，結果發(fā)現紋理特征在腫瘤和周圍健康組織之間存在差異，為下一步EBRT的局灶治療提供基礎，與本研究結果一致。在模型二中體素像素值總和(voxel value sum)表現出差異，原因可能在于ADT治療之后病灶明顯縮小，而中央腺體積較大進而影響像素點總和，使得其表現出優(yōu)勢，但是符合我們的模型。在組織分類功能方面，模型二及模型三的T2WI紋理特征優(yōu)于相應的直方圖參數，證明T2WI紋理特征可以很好地將ADT治療后腫瘤與周圍良性組織區(qū)分開。

本研究尚存在一定的局限性：①由于樣本量有限，未能構建驗證集對模型進行進一步驗證，但筆者在篩選參數時，采用3折交叉驗證方法，可以在一定程度上避免模型過度擬合。②本研究的總人數較少(n=43)，只探討了ADT后的療效評估，后期我們將通過提高數據量將MR紋理特征與前列腺病理及組織學聯系起來。③本研究只使用了MR T2WI提取特征，因其能夠提供高分辨率圖像可進行精確的ROI勾畫直接影響提取特征的結果，由于DWI信噪比低、分辨率不足未能將其作為分析模型[20-21]。④目前的研究只能對ADT治療患者進行指導，不能為精準放療提供腫瘤勾畫的技術支持，但所提出的結果為下一步干預治療奠定了基礎。隨著ADT患者人數增加，臨床需要評估ADT的療效以及提高對病灶檢出，為下一步診療計劃提供依據。

綜上所述，MR T2WI紋理分析可用于前列腺癌ADT的療效評估并可檢出治療后殘存的病灶，對臨床PCa進一步診療計劃具有重要的價值。