吳麗蘭，陳曉姍，鐘蓮婷，唐啟瑛，周建軍

嗜鉻細胞瘤起源于胚胎時期神經(jīng)嵴組織的嗜鉻細胞，是一種罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，發(fā)生于腎上腺髓質(zhì)者稱為嗜鉻細胞瘤(pheochromocytomas，PCCs)，占70%[1]；發(fā)生于腎上腺之外的嗜鉻細胞瘤被稱之為異位嗜鉻細胞瘤(ectopic pheochromocytoma，EP)或副神經(jīng)節(jié)瘤(paragangliomas，PGLs)，組織學上兩者是相同的。PCCs/PGLs的典型癥狀是陣發(fā)性高血壓以及Menard三聯(lián)征(包括頭痛、心悸和多汗)，25%患者可出現(xiàn)Menard三聯(lián)征[1-2]。不典型無癥狀者約占24%～75%，多通過影像學檢查偶然發(fā)現(xiàn)，也稱偶發(fā)瘤[3-4]。若偶然擠壓或術中觸碰瘤體，可能誘發(fā)心律失常和惡性高血壓，造成高血壓危象[5-6]。因此，提高對不典型PGLs的認知具有重要意義。本文搜集經(jīng)病理證實的42例腹膜后PGLs，分為典型及不典型兩組，對其臨床及多層螺旋CT(multi-slice spiral CT，MSCT)表現(xiàn)進行回顧性對照分析，旨在提高兩者術前診斷準確性，幫助外科醫(yī)生做好充分的術前藥物準備。

材料與方法

1.臨床資料

搜集復旦大學附屬中山醫(yī)院2009年11月-2018年10月經(jīng)手術病理或穿刺活檢證實的腹膜后PGLs 42例。納入標準：腹膜后原發(fā)腫瘤，未行治療，術前進行過MSCT檢查。排除標準：非腹膜后病灶，復發(fā)或轉(zhuǎn)移灶，有過治療病例。其中2例病灶多發(fā)，1例4個病灶，另1例2個病灶，共計46個病灶。其中男21例，女21例，年齡16～72歲，平均(46.3±12.6)歲。主要臨床癥狀和體征包括：頭暈1例，頭痛2例，頭暈、頭痛伴惡心1例，陣發(fā)性心悸、頭暈伴大汗淋漓1例，心悸4例，盜汗1例，突發(fā)嘔吐伴心悸、大汗1例，腹痛、頭痛伴陣發(fā)性高血壓2例，腹痛或腹部不適6例，腸梗阻1例，血糖升高1例，多尿口干1例，腰痛伴血尿1例，自覺腹部腫塊1例，其他檢查或體檢偶然發(fā)現(xiàn)18例。實驗室檢查：血甲氧基腎上腺素、去甲腎上腺素升高20例，24h尿香草基扁桃酸升高2例，15例未進行相關化驗，5例化驗結(jié)果陰性。本研究得到本院倫理委員會批準。

2.檢查方法

采用SiemensSomatom Definition AS 64排、聯(lián)影UIHCT 40排及聯(lián)影UIHCT 128層螺旋CT掃描儀；掃描參數(shù)：管電壓120 kVp，自動管電流210～250 mAs，掃描層厚5 mm，層間距5 mm，準直64×0.625 mm，螺距1.0，矩陣512×512。常規(guī)CT平掃后行雙期增強掃描，采用雙筒高壓注射器經(jīng)肘前靜脈以3.0 mL/s的流率注射碘海醇或優(yōu)維顯(300 mg I/mL)80～100 mL(按1.5 mL/kg體重計算)，注射后35 s行動脈期掃描，85～90 s行靜脈期掃描。

3.分組方法

參照腎上腺PCCs分組方法：存在典型頭痛、心悸、多汗、陣發(fā)性高血壓癥狀者為有癥狀型，即典型PGLs；否則為偶發(fā)型，即不典型PGLs[7-9]。鑒于高血壓患者中，由PCCs/PGLs引起的只占0.05%～0.1%[2]，除非是陣發(fā)性或難以控制的高血壓，持續(xù)性高血壓不作為PCCs/PGLs典型癥狀[7]。

4.CT圖像分析

由兩名腹部診斷放射科醫(yī)師對影像資料復閱，并討論達成一致。

定性指標：解剖位置，強化程度：觀察動脈期病灶實性部分強化程度，分為明顯強化(與主動脈相似)、輕度-中度(低于主動脈)；形態(tài)(圓形、卵圓形或分葉狀)、壞死/囊變(無強化液體密度區(qū))、鈣化、腫瘤內(nèi)及邊緣血管影(動脈期觀察)、腫瘤邊界(清晰、不清晰)、遠處轉(zhuǎn)移等。

定量指標：分別測量病灶最大徑，平掃、動脈期以及靜脈期CT值，興趣區(qū)(region of interest，ROI)的選擇應避開壞死、囊變、鈣化或血管區(qū)域，將ROI置于病灶動脈期強化最顯著處的中心。平掃及強化層面的測量范圍盡量保持一致，測量三次，結(jié)果取平均值。病灶強化方式的判斷根據(jù)動脈期與靜脈期病灶CT值的差值，將CT值差值<-20 HU定義為“快進快出”，>20 HU為延遲強化，介于兩者之間為持續(xù)強化[10]。

圖1 女，23歲，腹膜后典型PGLs。a) CT平掃密度相對均勻； b) 增強動脈期腫瘤內(nèi)見明顯粗大血管影(箭頭)，CT值114HU； c) 靜脈期腫塊中央見無強化壞死/囊變區(qū)(箭)，囊變區(qū)與實質(zhì)部分分界欠清，CT值80HU，強化模式為快進快出。 圖2 女，32歲，腹膜后不典型PGLs。a) CT平掃示腫瘤密度相對均勻； b) 增強動脈期CT值137HU； c) 靜脈期CT值113HU，強化模式為快進快出，病灶局部向下腔靜脈與脊柱間鉆縫生長(箭頭)，內(nèi)見小結(jié)節(jié)狀囊變/壞死無強化區(qū)(箭)。

5.對照分析內(nèi)容

比較典型及不典型兩組臨床資料，包括：性別、年齡、血壓情況。MSCT特征：分類變量包括病灶分布、形態(tài)、囊變/壞死、鈣化、腫瘤血管情況及強化程度、強化模式；定量變量包括最大徑、平掃及雙期增強CT值。

6.統(tǒng)計學分析

結(jié) 果

1.分型

28例(32個病灶)為腹膜后不典型PGLs，14例(14個病灶)為典型PGLs。其中40例經(jīng)手術病理證實為PGLs，非典型組1例細針穿刺活檢證實腹膜后PGLs肝轉(zhuǎn)移，1例術前診斷肝轉(zhuǎn)移，活檢病理證實肝占位為肝上皮樣血管平滑肌瘤。

2.腹膜后典型及不典型PGLs比較

臨床特征：典型組PGLs患者高血壓癥狀較不典型組多見(92.9% vs 50%)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.006)。典型組14例，8例表現(xiàn)為持續(xù)性高血壓，5例持續(xù)性高血壓伴陣發(fā)血壓升高，1例陣發(fā)性高血壓，其中5例出現(xiàn)術中觸之血壓波動；不典型組28例，14例有持續(xù)性高血壓，其中4例術中出現(xiàn)血壓波動，14例無高血壓，其中2例術中血壓波動。不典型PGLs中，18例(64.3%)是體檢或其他檢查偶然發(fā)現(xiàn)，10例(35.7%)是因非特異性癥狀就診檢查發(fā)現(xiàn)。兩組患者年齡、性別及術中血壓波動情況差異無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 典型及不典型PGLs患者臨床資料比較

MSCT征象比較：典型及不典型組PGLs的MSCT定性和定量特征差異均無統(tǒng)計學意義(表2～3)。PGLs相對好發(fā)于腹主動脈右側(cè)，多為卵圓形，邊界清楚，腫瘤血管影多見(圖1)，容易出現(xiàn)壞死囊變(圖2)，強化可以是輕中度或明顯強化，強化模式多為快進快出(圖3)或持續(xù)強化(圖4)，鈣化少見，見表4。

圖3 女，36歲，腹膜后不典型PGLs。a) CT平掃示腹膜后病灶密度不均； b) 增強動脈期示病灶明顯不均勻強化，CT值222HU； c) 靜脈期病灶見小囊變區(qū)，平掃為相對稍高密度，CT值45HU，增強囊變區(qū)無強化(箭)，實質(zhì)部分CT值140HU，強化模式為快進快出。 圖4 男，64歲，腹膜后不典型PGLs。a) CT平掃見液性低密度區(qū)； b) 增強動脈期腫瘤內(nèi)及邊緣見多發(fā)小血管影(箭)，CT值95HU； c) 靜脈期囊變壞死區(qū)無強化(箭)，與實質(zhì)部分分界清晰，CT值85 HU，強化模式為持續(xù)強化。

強化模式中，因僅不典型組2個病灶出現(xiàn)延遲強化(n<5)，只取快進快出和持續(xù)強化兩組數(shù)據(jù)進行卡方檢驗。

表2 典型及不典型PGLs患者影像分類變量比較

表3 典型及不典型PGLs患者影像資料定量變量比較

3.術前MSCT診斷符合率

術前結(jié)合患者臨床資料和MSCT檢查診斷PGLs/EP 23例，神經(jīng)源性腫瘤6例，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤4例，間質(zhì)瘤5例，惡性腫瘤2例，脂肪肉瘤1例(圖5)，巨淋巴增生1例。術前誤診7例(16.7%)，不完全確診12例(28.6%)，確診23例(54.8%)，診斷符合率為54.8%。

討 論

PGLs起源于胚胎時期自主神經(jīng)起源的神經(jīng)嵴組織發(fā)育產(chǎn)生的嗜鉻細胞，年發(fā)病率為2/100萬～8/100萬[1,11]，約占腹膜后腫瘤的1%～3%[3]，發(fā)病年齡30～50歲，多為散發(fā)，位置不定，主要沿著椎前和椎旁交感神經(jīng)鏈分布在顱底至盆腔的軀干近中軸區(qū)，以及盆腔器官壁內(nèi)或附近結(jié)締組織的嗜鉻細胞中。最常見于腹主動脈旁，其次為膀胱、縱隔、頭頸，分為交感及副交感神經(jīng)PGLs兩種類型。其中，交感神經(jīng)PGLs和PCCs二者具有共同的遺傳基礎，臨床表現(xiàn)和影像學特征相似[12-13]。本文主要討論腹膜后交感神經(jīng)PGLs。PGLs臨床癥狀可以自發(fā)產(chǎn)生，或由劇烈活動、麻醉、外科操作等誘發(fā)，受分泌激素類型及濃度影響，加上兒茶酚胺受體的普遍性和多樣性，其癥狀呈多態(tài)性，臨床診斷相對困難。

表4 腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤的MSCT特征

圖5 女，44歲，腹膜后不典型PGLs。a) CT平掃密度不均，腫塊內(nèi)見明確脂肪密度灶(箭)，CT值-46HU； b) 增強實性部分動脈明顯強化，CT值177HU； c) 靜脈期強化程度減退，CT值126 HU，強化模式為快進快出。

1.典型及不典型PGLs一般概況比較

本研究中，不典型PGLs較典型組多發(fā)，約占56.2%。Annika等[14]流行病學調(diào)查顯示，近60年PCCs/PGLs發(fā)病率顯著提高，尸檢不典型PCCs發(fā)病率約76%[7]，原因包括影像學檢查、生化檢測臨床應用增加及敏感度提高；另外細胞BRAF和RAS突變致病也是潛在可能原因[15]。本研究不典型PGLs多數(shù)由體檢或其他檢查偶然發(fā)現(xiàn)，占總體64.3%。PCCs/PGLs最常見癥狀是高血壓，約占90%[15]。血壓模式與腫瘤兒茶酚胺類激素對不同受體作用相關，可分為4種：持續(xù)性高血壓、陣發(fā)性高血壓、持續(xù)性高血壓基礎上陣發(fā)加重、正常血壓[10]，如去甲腎上腺素刺激α受體使血管收縮，而腎上腺素刺激β受體使血管舒張。主要分泌去甲腎上腺素的去甲腎上腺素能表現(xiàn)型PCCs容易出現(xiàn)持續(xù)性高血壓，腎上腺素能表現(xiàn)型PCCs傾向出現(xiàn)陣發(fā)性高血壓，分泌多巴胺的PCCs血壓一般正常。本研究中28例患者有高血壓，總發(fā)病率約66.7%，典型組PGLs患者持續(xù)性高血壓癥狀較不典型組多見(92.9% vs 50%)，與Grozinsky等[15]研究結(jié)果基本相符。該研究同樣指出典型組PCCs患者平均血壓高于不典型組，與不典型PCCs分泌兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物的活性相對較低有關。多數(shù)PCCs/PGLs是良性的，但兒茶酚胺類過度分泌，可誘發(fā)心血管疾病，導致高死亡率，不典型組預后相對較好[16]。本研究中典型及不典型組PGLs年齡及性別比例差異無統(tǒng)計學意義，與Motta-Ramirez等[7]研究結(jié)果基本相符。也有學者指出不典型PCCs患者平均年齡較典型組偏大[15,17]。筆者推測可能因為年長患者因其他不相關病變(如肺結(jié)節(jié)隨訪，其他慢性病復查等)做影像學檢查的概率及頻次更高。本研究中，典型及不典型PGLs術中出現(xiàn)血壓波動概率差異無統(tǒng)計學意義，提示無典型臨床癥狀患者同樣需要做好術前準備。

2.典型及不典型PGLs MSCT特征比較

診斷腹膜后PGLs首選的影像學方法是增強CT和MRI。本研究系首次提出對比分析典型及不典型PGLs MSCT強化模式及腫瘤血管情況。結(jié)果顯示典型及不典型PGLs大部分有可見的腫瘤血管，總體占76.1%。由于部分小的腫瘤血管相對細小，難以觀察，大的腫瘤發(fā)生壞死囊變概率較高，以及腫瘤強化顯著時可掩蓋血管影，腫瘤血管實際發(fā)生率可能被低估。對比研究發(fā)現(xiàn)典型PGLs以持續(xù)強化為主(64.3%)，不典型PGLs多為快進快出模式(63.3%)，典型PGLs腫瘤血管發(fā)生率更高(92.9% vs 68.8%)，腫瘤血管相對豐富。結(jié)合文獻報道，PCCs/PGLs腫瘤內(nèi)毛細血管網(wǎng)豐富，是其早期明顯強化，后期持續(xù)強化的病理學基礎，也是其最具特征性的影像學表現(xiàn)[5-6,18-19]。綜上分析，本研究中典型PGLs腫瘤血管相對豐富，可能是構(gòu)成其持續(xù)強化為主型強化模式的病理學基礎，與文獻報道的結(jié)論基本相符[5]。

PGLs卵圓形多見，病灶大小約(5.0±2.4)cm，89.1%病灶發(fā)生壞死/囊變，文獻報道超過70%的腫瘤伴有壞死/囊變改變，并趨向發(fā)生于尺寸較大的PGLs中[3,7]。Park等[18]報道，病灶實際囊變壞死率較現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)偏低，在三期動態(tài)增強CT檢查中，部分可疑變性區(qū)域，增強早期無明確強化，延遲期有強化，結(jié)合病理對照，顯示腫瘤細胞間相應區(qū)域存在粘液樣變性，無壞死囊變。本研究數(shù)據(jù)皆為雙期增強CT檢查，診斷囊變/壞死率可能偏高。Grozinsky等[15]報道，不典型PCCs平均直徑較典型組大，可能由于兒茶酚胺類在較大的腫瘤中容易代謝，較少釋放入血，多數(shù)研究表示兩者大小無差異。囊變/壞死、出血、鈣化均可見于腹膜后PGLs。腹膜后PGLs鈣化少見，發(fā)生率約13%，部分文獻提到鈣化發(fā)生率可到10%甚至29%[7,18]，不能作為常見表現(xiàn)。Motta-Ramirez等[7]指出，與不典型PCCs相比，典型PCCs傾向于發(fā)生鈣化，其他文獻表示兩組鈣化無差異，所有類型的神經(jīng)源性腫瘤均可發(fā)生鈣化，無明顯的特異性[3]。出血在CT平掃表現(xiàn)為相對高密度影，而單位細胞數(shù)量、含水量和出血程度均可影響CT密度，加上PGLs病灶容易發(fā)生壞死/囊變，密度不均勻，加大了出血的診斷難度，容易出現(xiàn)誤診或漏診，因此本研究不對是否出血進行比對分析。與CT檢查相比，描述腫瘤內(nèi)的出血優(yōu)先選擇MRI檢查。

3.鑒別診斷

間質(zhì)瘤：好發(fā)于50～60歲中老年人，是胃腸道最常見間葉源性腫瘤，腫瘤大于5cm時容易出現(xiàn)壞死囊變，可有鈣化，增強中度或明顯強化，強化程度總體低于PGLs，延遲強化多見，腫瘤血管不常見。巨淋巴增生：可發(fā)生在有淋巴結(jié)存在的任何部位，以縱隔最多見，組織學分為三種，血管透明型最多見，其毛細血管豐富，強化顯著，與臨近大血管相似，特征性的樹突狀鈣化可作為鑒別點。脂肪肉瘤：PGLs含脂肪病例較為罕見，腹膜后脂肪肉瘤根據(jù)病理類型不同影像表現(xiàn)多樣，腫瘤異質(zhì)性高，多為不均勻漸進強化，病灶逐漸增大，可伴腫大淋巴結(jié)、腹水等。

本研究有幾個局限性：第一，作為回顧性分析，本研究存在驗證偏差；第二，PGLs診斷相關的生化檢查(兒茶酚胺類激素)資料不完善，沒能進行統(tǒng)計學分析；第三，典型及不典型PGLs相關文獻匱乏，多參照對比腎上腺PCCs相關文獻，可能存在一定的偏差。

綜上所述，PGLs的MSCT表現(xiàn)具有一定特征性，典型PGLs可以有陣發(fā)性高血壓以及Menard三聯(lián)征，持續(xù)性高血壓癥狀在典型PGLs更多見，不典型PGLs發(fā)病率高于典型組，二者均可出現(xiàn)術中血壓波動，MSCT表現(xiàn)差異無統(tǒng)計學意義。MSCT上均表現(xiàn)為病灶邊界清，多為卵圓形或分葉狀，腫瘤血管多見，易發(fā)生囊變/壞死，鈣化少見，強化模式以快進快出及持續(xù)強化為主。結(jié)合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像資料，有利于提高對典型及不典型PGLs的診斷水平。