姚秋艷，吳澤生，施榮杰，楊理偉

大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，云南 大理 671000

自發(fā)性脾破裂是臨床罕見的非創(chuàng)傷性急癥，常發(fā)生于病理性脾臟，主要因血液系統(tǒng)、炎癥性、腫瘤性疾病導(dǎo)致，亦有相當一部分患者發(fā)生于無潛在疾病的脾臟[1-2]。原發(fā)性脾淋巴瘤(primary lymphoma of spleen，PLS)并發(fā)自發(fā)性脾破裂既往僅有零星病例報道，現(xiàn)就1例以黃疸、自發(fā)性脾破裂就診，行脾切除術(shù)后診斷為PLS的病例報告如下。

1 病例資料

患者男性，71歲，因“腹脹、尿黃、眼黃1周”于2020年7月31日于本院就診?；颊呔驮\1周前無明顯誘因出現(xiàn)腹脹、尿黃、眼黃，伴納差、體質(zhì)量減輕2 kg，無腹痛、發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)，無惡心、嘔吐、嘔血，無陶土樣大便、皮膚瘙癢、雙下肢浮腫等不適。既往否認慢性病、傳染病、藥物濫用史。門診血常規(guī)檢查：WBC 5.22×109/L，中性粒細胞百分比52.3%，淋巴細胞百分比33.7%，RBC 4.59 ×1012/L，Hb 128 g/L，紅細胞比容 38.4%，PLT 92 ×109/L。血生化：TBil 125.9 μmol/L，DBil 108.6 μmol/L，IBil 17.3 μmol/L，ALT 157 U/L，ALP 337 U/L，AST 150 U/L，TP 53.9 g/L，Alb 30.5 g/L，GGT 240 U/L，TBA 216.8 μmol/L，血淀粉酶、乙型肝炎六項、丙型肝炎抗體、HIV回示未見異常。腹部彩超示：肝脾大，肝內(nèi)、外膽管無擴張，腹腔大量積液(下腹部探及厚約8.0 cm液性暗區(qū))。遂以“黃疸、腹腔積液查因”收入院。入院后查體：體溫36.5 ℃，脈搏95次/min，呼吸20次/min，血壓97/63 mm Hg。一般情況稍差，神清，全身皮膚黏膜黃染，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。心肺查體未見異常，腹平坦，全腹軟，全腹輕壓痛，無反跳痛，肝脾觸診不滿意，移動性濁音陽性。入院后急診查腦鈉肽正常，凝血全套：PT 14.1 s，凝血酶原時間比值1.23，PT對照 11.5 s，PT-INR 1.23，D-二聚體 2.02 μg/ml，纖維蛋白降解產(chǎn)物 5.91 μg/ml；腫瘤標志物：CA-125 40.08 U/ml，其余項未見異常?；颊唿S疸、腹腔積液、肝脾大，原因不詳，行腹腔穿刺術(shù)，抽出鮮紅色血性腹水，考慮患者腹腔出血可能，予急診行腹部增強CT示：(1)脾臟不規(guī)整無強化區(qū)，脾梗塞待排；(2)腹盆腔積液；(3)肝內(nèi)、外膽管無擴張(圖1)。遂轉(zhuǎn)普外科行腹腔鏡探查。術(shù)中見：腹腔、盆腔內(nèi)中等量血液，約600 ml，脾腫大，約22 cm×13 cm×6 cm，脾中極見一長約1 cm裂口，不時有血液滲出。術(shù)中診斷：脾臟自發(fā)性出血。中轉(zhuǎn)開腹行脾切除術(shù)(因急診手術(shù)，術(shù)中見腹腔積血多，故未行肝活組織檢查及膽道探查)。術(shù)后標本示：脾臟體積為17 cm×10 cm×3.5 cm，重300 g，被膜完整，表面光滑，表面見直徑2～4 cm的破口，切面暗紅實性質(zhì)軟，未見明顯包塊。病理學(xué)檢查：脾臟彌漫性大B細胞淋巴瘤，非生發(fā)中心型，侵襲性，并脾破裂。腫瘤呈彌漫浸潤性生長，紅白髓結(jié)構(gòu)不清，瘤細胞異型明顯，中等偏大，易見核分裂象。免疫組化染色示：CD20(+)，CD79a(+)，Ki-67(+80%)，MUM1(+)，PAX5(+)，Bcl-2(+)，Bcl-6(部分+)，CD10(-)，CD15(-)，CD3(-)，CD30(-)，CD34(-)，CD5(-)，CK-P(-)，C-Myc(-)，Vimentin(-)，CD21(-)，CD35(-)，CD43(-)，CD45RO(-)(圖2)。術(shù)后查全身淺表淋巴結(jié)彩超未見腫大淋巴結(jié)。骨髓涂片示：目前骨髓巨核系、粒系增生，紅系稍低。骨髓活組織檢查示：骨髓增生活躍，造血組織容積約占40%，三系可見。粒紅系比例大致正常，各階段細胞可見；巨核細胞小簇狀聚集，形態(tài)無明顯異常。未見確切淋巴瘤累及骨髓。術(shù)后10 d復(fù)查血常規(guī)：WBC 11.33×109/L，中性粒細胞百分比 64.1%，單核細胞百分比 15.3%，RBC 3.57×1012/L，Hb 105 g/L，紅細胞比容 31.7%，PLT 569×109/L，降鈣素原 0.59%。復(fù)查肝功能：TBil 79.5 μmol/L，DBil 63.9 μmol/L，IBil 15.6 μmol/L，ALT 64 U/L，ALP 244 U/L，AST 60 U/L，GGT 233 U/L。脾切除術(shù)后，未行化療前患者肝功能較入院時明顯好轉(zhuǎn)。予R-COP方案化療，具體為：利妥昔單抗針0.5 g d0、地塞米松磷酸鈉注射液10 mg d1～5、環(huán)磷酰胺針1 g d1、長春地辛凍干粉針4 mg d1?；?次后(術(shù)后20 d)復(fù)查血常規(guī)：WBC 6.12×109/L，中性粒細胞百分比 42.4%，單核細胞百分比 10.3%，RBC 3.98×1012/L，Hb 119 g/L，紅細胞比容 36.8%，PLT 417×109/L，降鈣素原 0.43%，網(wǎng)織紅細胞百分比 2.03%。復(fù)查肝功能：TBil 38.2 μmol/L，DBil 34.3 μmol/L，IBil 3.9 μmol/L，ALT 19 U/L，ALP 179 U/L，AST 23 U/L，GGT 97 U/L?，F(xiàn)隨訪患者已完成化療3次，無特殊不適，復(fù)查指標提示完全緩解。

注：a,肝脾大，肝內(nèi)膽管無擴張；b～d,肝外膽管無擴張，脾臟內(nèi)多發(fā)片狀低密度影，邊界尚清，增強后未見明顯強化，未見淋巴結(jié)腫大。圖1 腹部增強CT檢查結(jié)果

注：a,CD20陽性(免疫組化染色，×200)；b,瘤細胞異型明顯(HE染色，×200)。圖2 病理學(xué)檢查結(jié)果

2 討論

約40%的淋巴瘤患者脾臟受累，在尸檢患者中該比例約為70%，然而，PLS發(fā)病率低，僅為惡性淋巴瘤的1%[3]。其定義尚無統(tǒng)一標準，主要有如下3種：Dasgupta等[4]嚴格定義PSL為只涉及脾臟和脾門淋巴結(jié)，沒有肝臟或其他部位受累，如出現(xiàn)其他部位受累，須間隔PLS 6個月以上。Skarin等[5]建議任何累積脾臟、脾腫大的淋巴瘤均可診斷為PSL。Kraemer等[6]進一步定義PSL為淋巴瘤，表現(xiàn)為脾腫大，無外周淋巴結(jié)腫大。Ahmann等[7]依據(jù)PLS進展程度將其臨床分為3期：Ⅰ期淋巴瘤完全局限于脾內(nèi)；Ⅱ期病變累及脾門淋巴結(jié)；Ⅲ期有肝內(nèi)、腹腔淋巴結(jié)浸潤。PLS病理類型以彌漫性大B細胞性淋巴瘤最為常見，為22%～33%，其次為脾邊緣區(qū)淋巴瘤，約為8%[8]。PLS臨床癥狀缺乏特異性，主要為腹痛、腹脹、乏力、發(fā)熱、體質(zhì)量減輕等，早期可能無任何明顯癥狀，也因此其診斷困難。影像學(xué)檢查可能為診斷提供有用的信息。CT增強掃描可以判別脾腫瘤的性質(zhì)，同時可以顯示腹腔其他臟器如肝臟、胃腸道、胰腺等有無侵犯，可為疾病分期提供依據(jù)，脾腫瘤的CT診斷符合率高達90%以上[9]。PET-CT檢查并不作為常規(guī)檢查，但對于普通CT診斷困難者，可考慮使用，有研究[10]顯示，18F-FDG-PET-CT對PLS的敏感度為90.9%，特異度為91.4%，并可用于準確分期。然而，最終確診仍需依據(jù)病理學(xué)檢查。研究[11-12]報道了脾臟細針穿刺、脾穿刺活組織檢查對PLS有較好的診斷準確率，但由于其獲取標本不充分，且有16%的患者可能出現(xiàn)如出血、脾破裂等風險，也使其運用于臨床備受爭議。鑒于此，脾切除術(shù)后病理學(xué)檢查應(yīng)作為診斷金標準，也是一種治療的選擇。Morel等[13]認為早期脾切除術(shù)可以提高患者的存活率，因脾切除術(shù)后患者血細胞數(shù)可得到改善，使患者能夠耐受輔助化療。Xiros等[14]提出診斷性脾切除術(shù)輔以化療，術(shù)后的中位生存時間約為24個月?；煼桨钢饕獮镽-CHOP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿及強的松)。但本例患者因年齡大，未使用多柔比星。文獻報道的患者部分獲得了完全緩解，本例患者亦是如此，但仍有小部分患者因并發(fā)癥死亡。

PLS既往文獻多以病例報告為主。本例PLS患者以黃疸、腹脹入院，門診彩超提示肝脾腫大，腹腔積液，原因不詳。臨床上表現(xiàn)黃疸、肝脾大、腹腔積液的疾病主要以肝臟疾患、膽道梗阻、心力衰竭、血液系統(tǒng)疾患為常見，但患者腹部彩超、CT均未顯示膽管擴張，無心力衰竭其余表現(xiàn)，外周血象亦無明顯異常，故行腹腔穿刺術(shù)明確腹腔積液性質(zhì)，抽出鮮紅色血液后考慮腹腔出血，行剖腹探查見脾臟滲血，遂行脾切除術(shù)，術(shù)后病檢提示脾淋巴瘤，術(shù)后完善淺表淋巴結(jié)彩超及骨髓穿刺檢查排外其他部位浸潤，至此PLS診斷明確，符合上述的3種診斷標準。查閱既往文獻，劉松濤等[15]報告了9 例以肝功能異常起病的惡性淋巴瘤患者，張婷婷等[16]報告了2例以肝內(nèi)膽汁淤積癥為首發(fā)表現(xiàn)的彌漫大B細胞淋巴瘤。施亞軍等[17]報道了1例以發(fā)熱、黃疸就診的PLS。此外有2篇國外文獻[18-19]報道了以肝浸潤、腹水為首發(fā)表現(xiàn)就診的脾淋巴瘤。結(jié)合既往文獻，目前認為PLS引起黃疸、肝功能異常的原因主要為：(1)腫瘤細胞直接浸潤肝組織，壓迫肝內(nèi)小膽管，導(dǎo)致膽汁的合成、分泌、排泄等障礙；(2)有研究[20-22]發(fā)現(xiàn)，HCV、HIV、HBV與PLS的發(fā)病相關(guān)，上述3種病毒亦可侵犯肝臟引起黃疸及肝損傷；(3)腫瘤細胞誘發(fā)機體免疫應(yīng)激反應(yīng)，激活一系列細胞因子如IL-6、IL-10、TNFα等，這些細胞因子可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)而造成肝損傷，這與炎癥及免疫調(diào)控有關(guān)[23]。遺憾的是，本例患者因年齡大，家屬拒絕行肝穿刺，未能清楚患者黃疸、肝損傷的確切原因，但患者肝炎病毒學(xué)、HIV均陰性，腹部CT未提示肝臟有明顯的腫瘤浸潤病灶，且脾切除術(shù)后、未行化療前患者肝功能已明顯好轉(zhuǎn)，黃疸消退，考慮其黃疸、肝損傷的原因為PLS誘發(fā)機體的炎癥、免疫反應(yīng)，產(chǎn)生細胞因子導(dǎo)致肝損傷，暫不考慮PLS惡性腫瘤細胞的浸潤。

自發(fā)性脾破裂在臨床上較為罕見，其發(fā)病率僅為 0.1%～0.5%。自發(fā)性脾破裂多發(fā)生于病理性脾臟，根據(jù)文獻回顧，目前已報告約200例血液系統(tǒng)疾患導(dǎo)致的自發(fā)性脾破裂，其中慢性髓系白血病(15.8%)和霍奇金淋巴瘤(36.2%)是主要病因之一[24]。然而，PLS并發(fā)自發(fā)性脾破裂報道不足20例，其機制考慮為：(1)惡性細胞直接浸潤脾臟，超過了相對不膨脹的脾包膜的能力，導(dǎo)致脾包膜破裂、脾出血；(2)PLS可能導(dǎo)致血小板減少及凝血功能障礙，亦可引起脾出血；(3)腫瘤細胞壓迫脾血管，導(dǎo)致脾梗塞，繼而導(dǎo)致出血，這3種機制可能在脾破裂中發(fā)揮協(xié)同作用。本例患者起病隱匿，無突發(fā)劇烈腹痛，除血壓偏低外無心率快、Hb下降等失血性休克的臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致診斷困難，直至行腹腔穿刺術(shù)抽出血性腹腔積液后方能診斷，提示自發(fā)性脾破裂患者可無明顯臨床表現(xiàn)。脾破裂需急診處理，亦有報道[25]保守治療有效，但對于原因不詳?shù)幕颊?，脾切除術(shù)無論對于治療還是診斷都是必要的。

除本例患者，目前國內(nèi)外文獻暫無同時發(fā)生黃疸和自發(fā)性脾破裂的PLS的文獻報道。因此，以黃疸、腹水就診的患者除外膽道梗阻、肝臟、心臟疾患等常規(guī)病因后，也需考慮到PLS合并自發(fā)性脾破裂的可能，診斷需結(jié)合影像學(xué)檢查和細胞學(xué)分析，最終以組織病理學(xué)檢查確診，治療方法以脾切除聯(lián)合術(shù)后化療為主，部分患者可獲得完全緩解。

利益貢獻聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：姚秋艷負責課題設(shè)計，資料收集、分析，撰寫論文；楊理偉、施榮杰負責收集數(shù)據(jù)，修改論文；吳澤生負責擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。