徐 英，黃小平，陳 麗，孫 蔚，李文婷，王 艷，甘建和

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 感染科，江蘇 蘇州 215000

HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)是由HBV引起的嚴(yán)重肝損傷，導(dǎo)致肝臟的合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能嚴(yán)重障礙，從而出現(xiàn)一系列表現(xiàn)的嚴(yán)重臨床癥候群。肝臟是血脂代謝的重要場所[1]，肝衰竭患者常出現(xiàn)血脂水平異常，并與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[2]。高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)從肝外組織將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟進(jìn)行代謝，再分泌到膽汁中排出體外，已知其是動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的危險(xiǎn)因素[2]，但其還與機(jī)體的炎癥反應(yīng)有關(guān)[3]。HDL-C是生化檢查的常規(guī)化驗(yàn)指標(biāo)，獲取方便，本研究旨在探討HDL-C對HBV-ACLF預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科2015年1月—2019年1月收治的肝病患者，根據(jù)病情發(fā)展的不同階段，收集了HBV-ACLF患者42例(HBV-ACLF組)，HBV相關(guān)肝硬化患者30例(肝硬化組)，HBV活動(dòng)性肝炎25例(慢性肝炎組)，并選取同期健康者24例(健康組)。排除與納入標(biāo)準(zhǔn)：HBV-ACLF組按照《肝衰竭診治指南(2018年版)》[4]標(biāo)準(zhǔn)納入，并排除入院時(shí)即存在感染，合并其他自身免疫性肝炎、藥物性肝炎、遺傳代謝性肝病、代謝相關(guān)脂肪性肝病、高脂血癥、高膽固醇血癥、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化血管病、高血壓病、糖尿病、結(jié)締組織病、惡性腫瘤，服用他汀類、貝特類及膽酸螯合劑等藥物者。肝硬化組按照《肝硬化診治指南》[5]標(biāo)準(zhǔn)納入，慢性肝炎組按照《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[6]標(biāo)準(zhǔn)納入。

1.2 觀察指標(biāo) 收集患者的一般臨床指標(biāo)，回顧性分析患者的臨床資料，包括性別、年齡、PT、Alb、TBil、Cr、尿素氮(BUN)、TC、TG、HDL-C、LDL-C、MELD評分。隨訪時(shí)間3個(gè)月，好轉(zhuǎn)組為出院3個(gè)月內(nèi)存活者；住院期間死亡、自動(dòng)出院及行肝移植手術(shù)均劃歸為未好轉(zhuǎn)組。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號：(2021)倫研批第002號。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。不符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用M(P25～P75)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，進(jìn)一步組內(nèi)比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，采用Bonferroni校正法。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素用二元logistic回歸分析，受試者工作特征曲線(ROC曲線)用于分析預(yù)測變量的準(zhǔn)確性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 肝硬化組、HBV-ACLF組、慢性肝炎組、健康組在PT、Alb、BUN、TBil、TC、TG、HDL-C、LDL-C、MELD評分上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.001)(表1)。進(jìn)一步將各組間HDL-C水平進(jìn)行兩兩比較分析發(fā)現(xiàn)，HDL-C水平在HBV-ACLF組顯著低于肝硬化組(Z=3.821，P<0.001，Bonferroni校正P=0.001)、慢性肝炎組(Z=5.921，P<0.001，Bonferroni校正P<0.001)及健康組(Z=7.228，P<0.001，Bonferroni校正P<0.001)。

表1 一般臨床資料

2.2 HBV-ACLF組不同預(yù)后患者臨床資料比較 將HBV-ACLF組分為好轉(zhuǎn)組與未好轉(zhuǎn)組進(jìn)行兩兩比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、PT、HDL-C、MELD評分在兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表2)。

表2 HBV-ACLF組不同預(yù)后患者臨床資料比較

2.3 HBV-ACLF預(yù)后的影響因素 將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)，進(jìn)一步采用二元logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HDL-C(OR=0.003，95%CI：0～0.548，P=0.029)和MELD評分(OR=1.588，95%CI：1.032～2.443，P=0.035)是影響HBV-ACLF預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

表3 HBV-ACLF預(yù)后影響因素分析

2.4 HDL-C對HBV-ACLF預(yù)后的預(yù)測價(jià)值 HDL-C的ROC曲線下面積(AUC)為0.807，截?cái)嘀禐?.175 mmol/L，敏感度0.706，特異度0.800，95%CI：0.677～0.937，P=0.001，MELD評分的AUC為0.822，截?cái)嘀禐?6.500，敏感度0.760，特異度0.765，95%CI：0.696～0.928，P<0.001(圖1)。

圖1 HDL-C、MELD評分對HBV-ACLF預(yù)后預(yù)測的ROC曲線

3 討論

HBV-ACLF是由HBV感染引起的嚴(yán)重肝損傷而出現(xiàn)的臨床嚴(yán)重癥候群，對其病情做出準(zhǔn)確及時(shí)的評估對指導(dǎo)治療方案及搶救時(shí)機(jī)有重要意義[4]。在HBV-ACLF中，肝臟合成膽固醇能力下降，膽固醇濃度的下降主要是由HDL-C水平引起[7]；HDL-C是肝細(xì)胞膜的主要成分，并且給肝細(xì)胞提供能量[8]。因此肝衰竭患者中HDL-C降低，而HDL-C降低又加重了肝損傷[9]。

細(xì)菌感染是慢性肝病發(fā)展成ACLF的最常見誘因[10]。HBV-ACLF患者易發(fā)生感染并發(fā)癥[11]，導(dǎo)致其器官衰竭，住院時(shí)間延長以及病死率增加[12]。而除了感染以外，肝衰竭患者本身腸道屏障容易被破壞[13]，腸道菌群易位[14]，腸道細(xì)菌產(chǎn)生內(nèi)毒素增加[15]，同時(shí)由于肝衰竭患者內(nèi)毒素清除能力下降，導(dǎo)致患者易發(fā)生內(nèi)毒素血癥。內(nèi)毒素血癥可以使細(xì)胞因子過度生成，一氧化氮酶過表達(dá)以及血流動(dòng)力學(xué)變化障礙[3]。細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生與系統(tǒng)性炎癥有密切關(guān)系，在肝衰竭患者中細(xì)胞因子水平以及系統(tǒng)性炎癥發(fā)生較無肝衰竭患者明顯升高[16]。而HDL-C能中和細(xì)菌脂多糖等內(nèi)毒素，并促進(jìn)這些產(chǎn)物排泄[17]。Levine等[18]通過轉(zhuǎn)基因小鼠將血漿HDL-C水平提高了2倍，發(fā)現(xiàn)HDL-C能與更多內(nèi)毒素結(jié)合，降低血漿細(xì)胞因子水平，相對較低水平的HDL-C有更高的存活率。Fessler等[19]發(fā)現(xiàn)HDL-C能夠動(dòng)員膽固醇，通過Toll樣受體信號通路作用來減輕炎癥反應(yīng)。故而筆者推斷ACLF患者的HDL-C水平降低，導(dǎo)致其對抗炎癥、內(nèi)毒素的能力下降，從而導(dǎo)致其更差的預(yù)后。Tsai等[3]研究表明在終末期肝病嚴(yán)重膿毒癥患者中血清HDL-C以及Apo A-Ⅰ與肝臟的儲(chǔ)備功能以及疾病的嚴(yán)重程度呈明顯負(fù)相關(guān)。

在本研究中4組患者的HDL-C在HBV-ACLF組最低，其次是肝硬化組。進(jìn)一步比較HBV-ACLF組中預(yù)后好轉(zhuǎn)組及未好轉(zhuǎn)組，發(fā)現(xiàn)未好轉(zhuǎn)組的HDL-C水平與好轉(zhuǎn)組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這也證實(shí)了肝衰竭患者未好轉(zhuǎn)組相對好轉(zhuǎn)組膽固醇合成能力更低，內(nèi)毒素清除能力更差。這與Trieb等[17]的研究結(jié)果一致。Logistic回歸發(fā)現(xiàn)HDL-C是肝衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，HDL-C為0.175 mmol/L時(shí)可以作為預(yù)測肝衰竭預(yù)后的截?cái)嘀担鬑DL-C<0.175 mmol/L，則提示患者預(yù)后不佳，需要采取最積極的治療方式去搶救患者，比如器官支持、血漿置換、甚至肝移植等，從而提高搶救成功率，減少經(jīng)濟(jì)損失。

本研究為回顧性研究，所選取病例數(shù)有限，即使典型但不能代表所有病例的特征；本研究僅為單中心的病例回顧，未來可以擴(kuò)大樣本量，多中心收集HBV-ACLF患者的資料進(jìn)行回顧性分析，從而總結(jié)規(guī)律指導(dǎo)臨床。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：徐英、甘建和負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；徐英、黃小平、陳麗、孫蔚、李文婷、王艷參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；徐英、黃小平、甘建和負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。