張華強(qiáng)，劉立新,b,c，郭曉紅,b,c

山西醫(yī)科大學(xué) a.第一醫(yī)院消化科，b.第一醫(yī)院科研實(shí)驗(yàn)中心，c.肝病與器官移植研究所，太原 030001

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是世界范圍最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率分別高居第三位和第二位[1]，大多數(shù)通過“腺瘤-癌”途徑進(jìn)展而來[2]。因此早期識別結(jié)直腸腫瘤高危患者尤為重要。流行病學(xué)研究[3-5]已經(jīng)證實(shí)以肥胖、高血糖、血脂異常為特征的代謝綜合征與CRC和結(jié)直腸腺瘤(colorectal adenoma，CRA)有關(guān)。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是目前最常見的慢性肝病，是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，與肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等密切相關(guān)[6]，由此推測NAFLD患者CRC的患病風(fēng)險可能增加。而現(xiàn)有的研究結(jié)果并不一致，Cho等[7]近期研究表明，NAFLD患者的CRA和CRC發(fā)生風(fēng)險均增加，Basygit等[8]研究則顯示NAFLD與CRA和CRC的發(fā)生風(fēng)險呈明顯負(fù)相關(guān)。目前我國對NAFLD與CRA或CRC之間關(guān)系的研究較少，且存在樣本量小、質(zhì)量參差不齊等問題，尚不能明確NAFLD是否增加CRC或CRA的發(fā)生風(fēng)險。本研究旨在通過Meta分析，對NAFLD的存在和嚴(yán)重程度與CRA或CRC發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系進(jìn)行評估，以期為臨床早期防治結(jié)直腸腫瘤提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 在PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫檢索2019年12月前公開發(fā)表的有關(guān)NAFLD與CRA和CRC發(fā)生風(fēng)險關(guān)系的中英文文獻(xiàn)。中文檢索關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪性肝病、結(jié)直腸腺瘤、結(jié)直腸癌，英文檢索關(guān)鍵詞：nonalcoholic fatty liver disease、colorectal adenoma、colorectal cancer。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)表期限截止為2019年12月；(2)基于人群的研究；(3)患者通過超聲、肝活檢確診為NAFLD或非NAFLD，并接受結(jié)腸鏡檢查、明確病理結(jié)果；(4)能獲取文章全文以及樣本量和結(jié)果完整數(shù)據(jù)；(5)中英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)動物研究；(2)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(3)綜述性文獻(xiàn)、病例報告、會議記錄；(4)評估暴露因素和結(jié)果之間關(guān)系的數(shù)據(jù)不完整。

1.3 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評價及信息提取 由2名研究人員根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立對文獻(xiàn)進(jìn)行二次篩選，若納入結(jié)果不一致，則共同查看出現(xiàn)分歧的文獻(xiàn)全文并進(jìn)行討論，必要時可請第三方進(jìn)行評估。采用NOS量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。對最終納入文獻(xiàn)進(jìn)行信息提取的內(nèi)容包括：文獻(xiàn)題目、第一作者、發(fā)表年份、地區(qū)等基本信息，有暴露史及無暴露史的研究對象樣本量，結(jié)直腸腫瘤的類型，效果指標(biāo)(OR、RR或HR)，混雜因素，調(diào)整后的效果指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。提取數(shù)據(jù)均為二分類變量，采用OR為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，提供其95%CI。各研究間的異質(zhì)性通過χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，結(jié)果用I2表示，若(I2≤50%或P>0.05)，提示納入的各項(xiàng)研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之則表明各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在剔除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。通過敏感性分析對明顯的臨床異質(zhì)性進(jìn)行處理。通過漏斗圖分析發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本信息 通過檢索獲得文獻(xiàn)674篇，剔重后為387篇，經(jīng)由2名研究者閱讀文題和摘要后篩選出48篇，閱讀全文二次篩選后最終納入21篇，其中包含3項(xiàng)縱向隊(duì)列研究和18項(xiàng)橫斷面研究。共納入130 271例研究對象，包括NAFLD患者43 707例。其中16項(xiàng)研究探討了NAFLD與CRA發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系(表1)，13項(xiàng)研究探討了NAFLD與進(jìn)展期CRA/CRC發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系(表2)，7項(xiàng)研究探討了NAFLD的嚴(yán)重程度與CRA/CRC發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系(表3)。

表1 NAFLD與CRA發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系

表2 NAFLD與進(jìn)展期CRA/CRC發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系

表3 NAFLD的嚴(yán)重程度與CRA/CRC發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 NAFLD與CRA發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系 共16篇研究[7-22]評估了二者之間的關(guān)系。各研究結(jié)果之間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=79%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果顯示NAFLD患者發(fā)生CRA的風(fēng)險增加(OR=1.54，95%CI：1.32～1.80，P<0.000 01)。排除Lee等[13]和Lin等[15]文獻(xiàn)后，各研究間具有較好的同質(zhì)性(P=0.10，I2=34%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果顯示NAFLD患者發(fā)生CRA的風(fēng)險增加(OR=1.56，95%CI：1.47～1.67，P<0.000 01)(圖1)。在這16篇研究中，有12篇研究[7,9-10,12-14,16-19,21-22]提供了調(diào)整的OR(aOR)來評估二者之間的關(guān)聯(lián)性。各項(xiàng)研究間具有同質(zhì)性(P=0.09，I2=38%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果仍提示NAFLD患者發(fā)生CRA的風(fēng)險增加(aOR=1.27，95%CI：1.18～1.36，P<0.000 01)(圖2)。分別采用漏斗圖對納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚的評價，漏斗圖中各個點(diǎn)大致對稱分布于漏斗圖兩側(cè)，提示納入的研究具有較小的發(fā)表偏倚風(fēng)險(圖3、4)。

圖1 NAFLD與CRA發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系

圖2 NAFLD與CRA發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系(aOR)

圖3 NAFLD與CRA發(fā)生風(fēng)險之間關(guān)系的漏斗圖

圖4 NAFLD與CRA發(fā)生風(fēng)險之間關(guān)系的漏斗圖(aOR)

2.2.2 NAFLD與進(jìn)展期CRA/CRC發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系 共13篇研究[7-9,12-15,21,23-27]評估了NAFLD與進(jìn)展期CRA/CRC發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系。各研究結(jié)果之間存在異質(zhì)性(P<0.000 1，I2=70%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果顯示NAFLD患者發(fā)生進(jìn)展期CRA/CRC的風(fēng)險增加(OR=1.89，95%CI：1.51～2.37，P<0.000 01)。排除Basyigit等[8]和Lee等[13]文獻(xiàn)后，各研究間具有較好的同質(zhì)性(P=0.07，I2=42%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果顯示NAFLD患者發(fā)生進(jìn)展期CRA/CRC的風(fēng)險增加(OR=1.75，95%CI：1.59～1.93，P<0.000 01)(圖5)。其中有9篇研究[9,12-13,15,21,23,25-27]提供了aOR來評估它們之間的關(guān)聯(lián)性。各項(xiàng)研究間具有同質(zhì)性(P=0.06，I2=47%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果仍提示NAFLD患者發(fā)生進(jìn)展期CRA/CRC的風(fēng)險增加(aOR=1.45，95%CI：1.27～1.65，P<0.000 01)(圖6)。分別采用漏斗圖對納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚的評價，漏斗圖中各個點(diǎn)大致對稱分布于漏斗圖兩側(cè)，提示納入的研究具有較小的發(fā)表偏倚風(fēng)險(圖7、8)。

圖5 NAFLD與進(jìn)展期CRA/CRC發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系

圖6 NAFLD與進(jìn)展期CRA/CRC發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系(aOR)

圖7 NAFLD與進(jìn)展期CRA/CRC發(fā)生風(fēng)險之間關(guān)系的漏斗圖

圖8 NAFLD與進(jìn)展期CRA/CRC發(fā)生風(fēng)險之間關(guān)系的漏斗圖(aOR)

2.2.3 NAFLD的嚴(yán)重程度與CRA/CRC發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系 共7篇研究[7,11-12,20-21,23,27]評估了NAFLD的嚴(yán)重程度與CRA/CRC發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系。各研究結(jié)果之間具有同質(zhì)性(P=0.87，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果提示重度NAFLD患者發(fā)生CRA/CRC的風(fēng)險增加(OR=1.87，95%CI：1.58～2.22，P<0.000 01)(圖9)。其中6篇研究[7,12,20-21,23,27]提供了aOR來評估它們之間的關(guān)聯(lián)性。各項(xiàng)研究間有良好的同質(zhì)性(P=0.48，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果提示重度NAFLD患者發(fā)生CRA/CRC的風(fēng)險明顯增加(aOR=1.93，95%CI：1.61～2.31，P<0.000 01)(圖10)。因納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，故不采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

圖9 NAFLD的嚴(yán)重程度與CRA/CRC發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系

圖10 NAFLD的嚴(yán)重程度與CRA/CRC發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系(aOR)

3 討論

隨著經(jīng)濟(jì)水平的不斷發(fā)展，我國人民的飲食習(xí)慣和生活方式也隨之發(fā)生改變，導(dǎo)致結(jié)直腸腫瘤患病率呈上升趨勢。目前結(jié)直腸癌作為全球范圍最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)生率和死亡率居高不下，因此對結(jié)直腸腫瘤高?；颊叩脑缙谧R別十分重要。本研究運(yùn)用Meta分析評估了NAFLD的存在和嚴(yán)重程度是否與CRA或CRC的發(fā)生風(fēng)險之間具有相關(guān)性。

本研究結(jié)果顯示，NAFLD患者CRA(aOR=1.27，95%CI：1.18～1.36)和進(jìn)展期CRA/CRC(aOR=1.45，95%CI：1.27～1.65)的發(fā)生率均高于對照組，提示NAFLD可能是發(fā)生CRA/CRC的危險因素。這可能是因?yàn)镹AFLD患者體內(nèi)存在胰島素抵抗，高水平的胰島素促進(jìn)了結(jié)腸黏膜細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的增殖[28]；同時患者還存在脂肪組織功能障礙，導(dǎo)致了氧化應(yīng)激的激活和促炎細(xì)胞因子的釋放，伴有脂聯(lián)素水平的降低——一種具有抗炎作用的脂肪因子，最終形成持續(xù)的全身慢性炎癥[29-30]；患者還可能會有腸道微生態(tài)的改變，破壞腸屏障[31]，NAFLD患者在多種機(jī)制的共同作用下，導(dǎo)致結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生風(fēng)險增加。Lee等[13]和Kim等[21]的研究也表明NAFLD的患者發(fā)生CRA和CRC的風(fēng)險均增加，與本研究結(jié)果相同。

本研究結(jié)果還顯示，NASH和/或進(jìn)展期肝纖維化的患者與病變程度更輕的NAFLD患者相比，CRA/CRC的發(fā)生率更高(aOR=1.93，95%CI：1.61～2.31)，提示NAFLD的嚴(yán)重程度與CRA/CRC的發(fā)生密切相關(guān)?？赡苁且?yàn)镹ASH和/或進(jìn)展期肝纖維化的患者具有更嚴(yán)重的代謝異常和有助于腫瘤形成的促炎環(huán)境[32-33]，如晚期糖基化終末產(chǎn)物和IL-6，顯著增加結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生風(fēng)險。

本研究的異質(zhì)性可能是因?yàn)榧{入的研究包括了回顧性隊(duì)列研究和橫斷面研究，各項(xiàng)研究質(zhì)量具有差異。對各項(xiàng)研究未調(diào)整過的OR進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，由于異質(zhì)性較大，首先采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，然后對納入研究進(jìn)行敏感性分析，剔除了其中異質(zhì)性較大的研究后采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，得到一致的結(jié)論：NAFLD可增加CRA和進(jìn)展期CRA/CRC的發(fā)生風(fēng)險。各研究通過調(diào)整混雜因素(包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、BMI、血糖、血脂、血壓等)得到aOR，NAFLD與CRA(P=0.09，I2=38%)和進(jìn)展期CRA/CRC(P=0.06，I2=47%)發(fā)生風(fēng)險關(guān)系的異質(zhì)性顯著降低，NAFLD仍可增加CRA和進(jìn)展期CRA/CRC的發(fā)生風(fēng)險。

本研究結(jié)果表明NAFLD可能是CRA/CRC發(fā)生的獨(dú)立危險因素，而且NAFLD病變越嚴(yán)重，CRA/CRC的發(fā)生風(fēng)險越高。大部分早期CRC可獲得良好預(yù)后，因此NAFLD患者，尤其是病變程度更重的患者應(yīng)定期行結(jié)腸鏡篩查，以早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腫瘤，從而降低病死率。

本研究局限性在于所納入的均為回顧性隊(duì)列研究和橫斷面研究，質(zhì)量與隨機(jī)對照試驗(yàn)相比較差，未來基于人群的前瞻性干預(yù)研究，將會更好的揭示NAFLD與CRA、CRC的關(guān)系。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張華強(qiáng)負(fù)責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文，收集數(shù)據(jù)；郭曉紅負(fù)責(zé)修改論文；劉立新負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。