王 婷，王春妍，劉建勇，周永和，陸 偉，李 嘉，周 莉

1 天津醫(yī)科大學 研究生院，天津 300070；2 天津市第二人民醫(yī)院 a.肝病科,b.超聲科，天津 300192；3 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院 肝癌中心，天津 300060

原發(fā)性肝癌是我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因[1]。盡管外科手術是首選治療方法，但因患者大多合并肝硬化，或確診時已達中晚期，僅20%～30%的肝癌患者有手術切除機會。局部消融治療因其創(chuàng)傷小、療效確切，使一些不適合或不愿手術切除的患者亦獲得根治機會[2]。根據(jù)我國最新指南[3]，Ⅰa～Ⅱa期肝癌患者均可行消融治療。對于位置毗鄰大血管、重要臟器或肝包膜等危險區(qū)域的肝癌，被列為消融治療的相對禁忌證。本研究開展了回顧性對照試驗，探討超聲引導下局部消融治療危險區(qū)域肝癌的可行性、安全性和有效性；探討更規(guī)范、安全和個體化的危險區(qū)域肝癌消融術方案，以改善患者預后。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選取2014年1月—2017年9月天津市第二人民醫(yī)院收治的原發(fā)性肝癌患者，肝癌的診斷標準參照2019年版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范[1]。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)符合原發(fā)性肝癌Ⅰa～Ⅱa期診斷標準；(2)不能或不愿行手術切除及肝移植治療；(3)肝儲備功能量化分級(Child-Pugh)A、B 級；(4)初次接受消融治療。排除標準：(1)嚴重肝性腦病患者；(2)合并頑固性腹水；(3)合并其他嚴重臟器疾病，不適合消融治療；(4)曾行包括手術切除、消融、經(jīng)動脈化療栓塞術、肝動脈置管持續(xù)化療灌注或抗腫瘤藥物等任何針對腫瘤的治療。按照腫瘤位置將患者分成2組，即危險區(qū)域組和非危險區(qū)域組。危險區(qū)域定義為：病灶鄰近肝內(nèi)大血管、肝外重要臟器，包括靠近門靜脈一二級分支5 mm以內(nèi)；肝靜脈、下腔靜脈主干旁；重要臟器(心臟、膽囊、肺、膈肌、右腎或胃腸道等)5 mm以內(nèi)，鄰近或突出肝包膜等。非危險區(qū)域定義為：危險區(qū)域以外的其他病灶[4-5]。

1.3 研究方法

1.3.1 消融設備 RF2000型射頻消融治療儀，最大輸出功率 100 W。ECO-100C型智能微波治療儀，微波頻率為(2450±10)MHz，輸出功率為10～100 W。SIEMENS ACUSON OXANA3 型超聲儀，4V1探頭，頻率為4 Hz，一次性醫(yī)用塑料薄膜包裹超聲探頭。

1.3.2 消融方法 完善影像學檢查以了解病灶的位置、形態(tài)、大小和腫瘤內(nèi)部及周邊血供情況，確定最佳進針部位和途徑。根據(jù)病灶位置選擇適當體位，常規(guī)采用靜脈麻醉，必要時予以氣管插管呼吸器輔助通氣，充分顯示近肝頂?shù)牟≡睢Ｔ诙S超聲或超聲造影的引導下將冷循環(huán)射頻或智能微波消融電極針插入目標病灶的預定部位。根據(jù)腫瘤大小、位置和患者一般情況選擇消融方式和作用時間，必要時予以多點消融治療。對于危險區(qū)域肝癌，視其所鄰近的危險部位，酌情采用保護措施。毗鄰膈肌、胃腸道、右腎的病灶采用人工胸腹水，形成保護性隔熱帶。治療以覆蓋腫瘤以外5 mm為完全毀損[6-7]。治療結束后退針過程中實施針道消融，以防術后針道出血或腫瘤細胞種植轉(zhuǎn)移。

1.3.3 術后隨訪 術后24 h監(jiān)測生命體征，同時進行保肝、水化、預防感染、營養(yǎng)支持及鎮(zhèn)痛治療，積極預防并處理術后并發(fā)癥。術后1個月復查肝腎功能、血常規(guī)、AFP及增強CT/MRI。以后每3個月復查1次肝腎功能、血常規(guī)、AFP及腹部超聲，每6個月復查1次增強CT/MRI，必要時行超聲造影協(xié)助診斷。隨訪記錄腫瘤復發(fā)或進展情況，如出現(xiàn)進展或復發(fā)，則按照指南[3]進行評估及后續(xù)治療，包括手術切除、再次消融、經(jīng)動脈化療栓塞術、肝動脈置管持續(xù)化療灌注或抗腫瘤藥物等。本研究隨訪時間截至2019年9月。

1.3.4 安全性評價 根據(jù)2011年《肝癌局部消融治療規(guī)范的專家共識》[8]將術后并發(fā)癥分為輕度、重度并發(fā)癥：輕度并發(fā)癥主要有非感染性發(fā)熱、疼痛、皮膚淺Ⅱ度燒傷、少量胸腔積液、少量氣胸等；重度并發(fā)癥主要有感染、消化道出血、腹腔內(nèi)出血、腫瘤種植、肝衰竭、腸穿孔等。分析2組患者術后輕度、重度并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.3.5 有效性評價 評價患者近、遠期療效，包括AFP水平變化及影像學腫瘤活性區(qū)域的變化，采用改良實體瘤療效評價標準進行評價[9]。近期療效根據(jù)消融術后腫瘤壞死情況進行分析，完全緩解定義為腫瘤完全壞死，增強CT/MRI動脈期未見病灶強化。遠期療效根據(jù)消融術后腫瘤是否進展進行分析，腫瘤進展定義為增強CT/MRI顯示腫瘤直徑增大≥20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶。統(tǒng)計2組患者術后1個月AFP水平下降率及復常率(術后AFP下降：指術前AFP水平升高或正常的患者術后1個月AFP水平較術前下降；術后AFP復常：指術前AFP水平升高，術后1個月恢復至正常水平)，術后完全緩解率及術后1、2年腫瘤無進展生存率、中位腫瘤無進展生存時間及累積生存率。接受消融治療至患者死亡或隨訪終止為生存時間。

1.4 倫理學審查 本研究經(jīng)由天津市第二人民醫(yī)院倫理委員會審核批準，批號：[2014]11號。

2 結果

2.1 一般資料 共納入危險區(qū)域組患者134例，其中男95例，女39例，平均(58.3±10.0)歲，腫瘤最大直徑(2.3±0.9)cm；非危險區(qū)域組患者45例，其中男37例，女8例，平均(58.3±8.7)歲，腫瘤最大直徑(2.5±1.0)cm。2組共計187個病灶，危險區(qū)域140個，非危險區(qū)域47個。危險區(qū)域組病灶中有46個鄰近重要血管，8個鄰近第一肝門，24個鄰近膽囊，14個鄰近心臟，16個鄰近膈肌，10個鄰近右腎，82個鄰近肝包膜，5個鄰近肝下極，6個鄰近肝頂，其中119例患者病灶同時鄰近2個及以上危險區(qū)域。2組患者在性別、年齡、腫瘤直徑、肝癌分期及肝功能等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表1)。

表1 2組患者一般資料

2.2 安全性評估 危險區(qū)域組和非危險區(qū)域組分別有17例(12.7%)和12例(26.7%)發(fā)生肝區(qū)疼痛；19例(14.2%)和5例(11.1%)發(fā)生術后非感染性發(fā)熱；21例(15.7%)和6例(13.3%)發(fā)生惡心、嘔吐。上述并發(fā)癥經(jīng)對癥治療后均恢復正常。2組患者術后輕度并發(fā)癥總發(fā)生率分別為 42.5%(57/134)和 51.1%(23/45)，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.317)；術后重度總并發(fā)癥發(fā)生率分別為6.0%(9/134)和2.2%(1/45)差異無統(tǒng)計學意義(P=0.290)。危險區(qū)域組有3例(2.2%)發(fā)生上消化道出血，非危險區(qū)域組有1例(2.22%)發(fā)生上消化道出血，經(jīng)抑酸、止血等治療好轉(zhuǎn)后再未出血；危險區(qū)域組有5例(3.7%)發(fā)生術后感染，經(jīng)積極抗感染治療后好轉(zhuǎn)，非危險區(qū)域組無患者發(fā)生術后感染。2組患者均未出現(xiàn)胃腸道穿孔、腹腔內(nèi)出血、腫瘤種植、肝衰竭等嚴重并發(fā)癥，無手術相關死亡病例(表2)。

表2 2組患者術后并發(fā)癥情況比較

2.3 有效性評估 術后隨訪3～68個月，中位隨訪時間為31個月。危險區(qū)域組與非危險區(qū)域組術后1個月腫瘤完全緩解率分別為91.8%(123/134)和93.3%(42/45)，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.990)；術后 1個月AFP下降率分別為75.0%(99/132)和80.0%(36/45)，AFP復常率分別為33.9%(21/62)和26.3%(5/19)，差異均無統(tǒng)計學意義(χ2值分別為0.464、0.381,P值均>0.05)(表3)。2組術后1年腫瘤無進展生存率分別為60.7%和63.5%，術后2年腫瘤無進展生存率分別37.1%和55.0%，中位無進展生存時間分別為18個月和27個月，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.573，P=0.449)(圖1)。術后1年累積生存率分別為96.8%和93.3%，2年累積生存率90.3%和87.8%，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.110，P=0.731)(圖2)。

圖1 2組患者無進展生存率比較

圖2 2組患者累積生存率比較

3 討論

局部消融治療是肝癌的根治性治療手段之一，具有對肝功能影響少、微創(chuàng)、療效確切的特點。局部消融最常用超聲引導，多數(shù)的小肝癌可經(jīng)皮穿刺消融。但危險區(qū)域的肝癌因消融難度大、易損傷鄰近重要臟器或組織被列為消融治療的相對禁忌證[8]。對危險區(qū)域的肝癌病灶，在采用人工胸水或人工腹水等熱隔離保護措施后仍可進行熱消融治療，以實現(xiàn)足夠的消融“安全邊緣”，同時減少鄰近臟器的損傷。美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡肝膽腫瘤臨床實踐指南[10-11]指出“所有腫瘤都可進行消融”，但病灶直徑>3 cm 或鄰近危險區(qū)域時操作應格外謹慎。延長患者生存期，提高患者生活質(zhì)量是肝癌治療的主要目的，而非單純地消滅腫瘤。

本研究結果顯示，經(jīng)皮超聲引導下的 RFA 或 WMA 治療危險區(qū)域組和非危險區(qū)域組肝癌的重度、輕度并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，與其他學者[12-14]的研究結果一致。本研究中，輕度并發(fā)癥發(fā)生率非危險區(qū)域組較高，可能與樣本量相對較小有關。危險區(qū)域組的重度并發(fā)癥發(fā)生率較高，考慮與腫瘤位置或消融范圍更大有關，但組間差異無統(tǒng)計學意義。在9例發(fā)生重度并發(fā)癥的患者中，4例為上消化道出血，癥狀均為少量咖啡樣嘔吐物及柏油樣便，經(jīng)積極止血對癥治療后均好轉(zhuǎn)，未發(fā)生上消化道大出血。此4例患者胃鏡檢查均存在重度食管胃底靜脈曲張及中、重度的門靜脈高壓性胃病，故其上消化道出血考慮與肝硬化門靜脈高壓，胃腸黏膜病損，侵襲性治療后短期內(nèi)出現(xiàn)應激有關。5例患者出現(xiàn)術后感染，均合并糖尿病，其中1例為膽系感染，其病灶靠近門靜脈支及膽囊，可能與消融過程中刺激膽囊，造成膽血返流有關，余4例血培養(yǎng)陽性，考慮存在膿毒血癥，均經(jīng)積極抗感染治療后恢復。

肝癌局部消融雖然是微創(chuàng)治療，但患者仍可能出現(xiàn)應激反應，尤其是術前評估存在顯著門靜脈高壓的患者，術后積極的保護胃腸黏膜及降低門靜脈壓力等內(nèi)科治療有利于預防上消化道出血的發(fā)生。對毗鄰膈肌、胃腸、右腎的危險區(qū)域肝癌，消融術中采取相應的保護措施，如以人工胸水、人工腹水等輔助治療，有利于減少鄰近臟器的損傷[15-17]。如預判術中或術后有膽囊損傷或胃腸道穿孔風險的患者，術后可予以禁食并逐漸過渡到流質(zhì)、半流質(zhì)飲食，并積極抑酸、預防感染等治療，密切監(jiān)測患者腹部癥狀及體征變化，必要時及時予以影像學檢查及外科干預治療。

本研究中，危險區(qū)域組及非危險區(qū)域組術后1 年、2年腫瘤無進展生存率、中位無進展生存時間的差異均無統(tǒng)計學意義，與既往研究[18]結果相似。本研究團隊前期研究[19]指出，腫瘤病灶鄰近危險區(qū)域是大功率微波消融術后復發(fā)的獨立危險因素。因此，對于危險區(qū)域的肝癌，進行消融操作應格外謹慎，個體化的治療策略有助于改善肝癌消融治療的預后，擴大消融治療的應用范圍，在保證手術安全性的同時，應盡可能實現(xiàn)完全消融，以降低術后復發(fā)率，延長無進展生存時間。

綜上所述，超聲引導下經(jīng)皮局部消融術治療危險區(qū)域肝癌可行、安全、有效?？赏@得與非危險區(qū)域組相當?shù)慕谂c遠期治療效果。本研究尚存在以下不足：因回顧性研究的局限性，可能存在選擇偏倚和失訪偏倚；樣本量較小，未能進行更長時間的隨訪，且為單中心研究，并發(fā)癥情況及遠期療效評價有待更大樣本量的多中心研究進一步驗證。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：王婷負責資料收集，數(shù)據(jù)分析及文章撰寫；陸偉、李嘉、周莉負責課題設計，研究指導，審校并最終定稿；王春妍、劉建勇、周永和負責分析數(shù)據(jù)，指導文章撰寫。