周新蘭，王雁冰，陸 偉，李秀芳，黃 丹，張占卿，丁榮蓉

上海市公共衛(wèi)生臨床中心 肝膽內(nèi)科，上海 201508

目前HBV感染是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，全球約有2.4億人呈慢性HBV感染[1]。在我國慢性乙型肝炎(CHB)仍然是肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)的主要原因[2]。未治療的CHB患者肝硬化5年累積發(fā)生率為8%～20%，肝硬化患者5年累積肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)約為20%[3]。早期準(zhǔn)確評估肝纖維化分期并及時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療已被證實(shí)能逆轉(zhuǎn)肝纖維化程度，并顯著降低CHB患者的HCC風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。

雖然肝組織活檢仍是判斷肝纖維化分期的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于其有創(chuàng)、取材誤差、觀察者變異及存在相關(guān)并發(fā)癥等缺陷，限制了臨床上的廣泛應(yīng)用。因此，尋找有效的無創(chuàng)性替代診斷模型已成為肝纖維化診斷研究的熱點(diǎn)。通過瞬時(shí)彈性成像(FibroScan)測定肝臟硬度值(LSM)對肝纖維化程度有良好的診斷價(jià)值[6-8]。但在臨床應(yīng)用中多種因素可影響LSM的測定，包括肋間隙狹窄、腹水、肥胖、肝臟壞死性炎癥、膽汁淤積等[9]。基于血清指標(biāo)建立的診斷模型是評估肝纖維化的另一種無創(chuàng)替代方法。AST/PLT比值指數(shù)(APRI)、基于4因子的纖維化指數(shù)(FIB-4)、哥德堡大學(xué)肝硬化指數(shù)(GUCI)評分、King’s評分因其應(yīng)用方便且價(jià)格便宜，已被廣泛研究[10]。GGT與PLT的比值(GPR)是一種新近研究的替代方法，最初在西非的CHB患者中得到驗(yàn)證，目前已被推薦用于評估肝纖維化[11-12]。然而，這些研究的結(jié)果尚存在爭議。因此，本研究旨在比較分析GPR、APRI、FIB-4、King’s評分和GUCI評分對CHB患者肝纖維化的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月—2018年12月于上海市公共衛(wèi)生臨床中心肝膽內(nèi)科住院期間接受肝組織活檢及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查的CHB患者612例。入選標(biāo)準(zhǔn)：CHB患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[13]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即HBsAg陽性>6個(gè)月，且未曾接受抗病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：HCC、合并HIV和其他肝炎病毒感染、自身免疫性肝病、酒精性或非酒精性脂肪性肝病、遺傳性代謝性肝病、失代償期肝硬化和肝衰竭、既往或正在接受抗病毒治療。

1.2 生化指標(biāo)檢測 所有研究對象肝穿刺檢測1周內(nèi)清晨空腹留取血標(biāo)本，送檢血常規(guī)、生化等臨床指標(biāo)。血清ALT、AST、TBil、GGT、Alb檢測采用日本日立公司7600Series全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀酶法測定。PLT檢測采用日本希森美康XT-2000i全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測。

1.3 病理學(xué)診斷 肝活組織檢查采用1秒經(jīng)皮肝穿刺法，獲取長度為1.5～2.0 cm的肝組織，標(biāo)本采集后立即置塑料標(biāo)本管內(nèi)冰凍送檢。用光學(xué)顯微鏡觀察肝組織學(xué)變化。依據(jù)Scheuer方法[13]進(jìn)行炎癥分級(G)和纖維化分期(S)。

1.4 GPR、APRI、FIB-4、GUCI評分、King’s評分的計(jì)算公式 GPR=GGT/GGT正常值上限/PLT (109/L)×100；APRI=AST/AST正常值上限/PLT(109/L)×100；FIB-4=年齡×AST/PLT (109/L)×ALT1/2；GUCI評分=AST/AST正常值上限×INR×100/PLT(109/L)；King’s評分=年齡×AST×INR/PLT(109/L)。

1.5 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由上海市公共衛(wèi)生臨床中心倫理委員會(huì)審批，批號：2020-S208-01。所有患者接受肝組織活檢前均簽署肝穿刺檢查知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入612例CHB患者。肝纖維化各期例數(shù)分別為S1 226例(36.9%)，S2 179例(29.2%)，S3 86例(14.1%)和S4 121例(19.8%)。炎癥分級分別為G1 295例，G2 208例，G3 101例，G4 8例。平均37(31～46)歲。男402例(65.7%)。333例(54.4%)例患者為HBeAg陽性。APRI、FIB-4、GPR、GUCI評分和King’s評分的中位值分別為0.78、1.39、0.51、0.41和11.78。所有納入患者的相關(guān)臨床資料詳見表1。

表1 納入CHB患者的臨床資料

2.2 血清模型和肝纖維化分期的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析顯示，GPR、APRI、FIB-4、King’s評分和GUCI評分與肝纖維化分期均呈正相關(guān)(r值分別是0.54、0.48、0.44、0.48、0.49，P值均<0.001)，其中GPR相關(guān)性最佳。

2.3 血清無創(chuàng)模型診斷肝纖維分期的效能比較 GPR、APRI、FIB-4、King’s評分和GUCI評分對肝纖維化分期均有較好的診斷性能，且GPR診斷效能最佳。GPR診斷≥S2、≥S3和S4的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.76、0.80和0.82；APRI診斷≥S2、≥S3和S4的AUC分別為0.75、0.75和0.74；FIB-4診斷≥S2、≥S3和S4的AUC分別為0.70、0.75和0.78；King’s評分診斷≥S2、≥S3和S4的AUC分別為0.74、0.76和0.77；GUCI評分診斷≥S2、≥S3和S4的AUC分別為0.75、0.76和0.76(表2)。

GPR、APRI、FIB-4、King’s評分和GUCI評分診斷肝纖維化分期≥S2的準(zhǔn)確度分別為70.03%、68.50%、63.09%、65.71%、70.11%，診斷≥S3的準(zhǔn)確度分別為72.10%、69.04%、70.14%、69.58%、68.40%，診斷≥S4的準(zhǔn)確度分別為79.21%、66.33%、74.20%、67.54%、65.20% (表3)。

表3 5種無創(chuàng)模型診斷肝纖維化分期的臨床價(jià)值

3 討論

CHB已被證實(shí)可導(dǎo)致肝纖維化，而肝纖維化是肝硬化的重要病理基礎(chǔ)，并與HCC的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。準(zhǔn)確評估CHB肝纖維化分期對于臨床治療決策的制訂尤為重要，以有效預(yù)防HBV相關(guān)疾病的進(jìn)展[15]?，F(xiàn)行國內(nèi)外HBV管理指南(APASL、EASL和AASLD)均建議出現(xiàn)顯著肝纖維化(F≥2)時(shí)及時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療[3,16-17]。許多研究致力于建立有效、應(yīng)用簡便、價(jià)格便宜的無創(chuàng)診斷模型評估肝纖維化。研究者已提出了一些非侵入性的診斷方法，如APRI、FIB-4、King’s評分等。這些模型的應(yīng)用可以減少CHB患者肝活檢的需要。

本研究以612例CHB患者為研究對象，比較GPR、APRI、FIB-4、King’s評分和GUCI評分5種無創(chuàng)模型評估肝纖維化的診斷效能。結(jié)果顯示，GPR診斷進(jìn)展性纖維化(≥S3)和肝硬化(S=4)的性能優(yōu)于其他4種血清標(biāo)志物，AUC分別為0.80和0.82。這些結(jié)果與以往的研究[11,18]一致。這兩項(xiàng)納入312例和135例CHB患者的研究結(jié)果表明，GRP的診斷性能優(yōu)于APRI和FIB-4，診斷肝纖維化分期F≥2的AUC為0.728～0.73，F(xiàn)4為0.842～0.87。然而，另有國內(nèi)研究[19]顯示GPR診斷效能低于APRI，但與FIB-4相當(dāng)，診斷≥S2、≥S3和S4的AUC分別為0.72、0.75和0.78。此外，既往研究中GPR診斷肝纖維化分期的截?cái)嘀狄膊槐M相同。GPR診斷顯著肝纖維化、晚期肝纖維化及肝硬化的截?cái)嘀捣謩e為0.32～0.61、0.32～0.65、0.32～0.72。本研究結(jié)果顯示GPR診斷≥S2、≥S3和S4的最佳截?cái)嘀捣謩e為0.49、0.54和0.72。這些研究結(jié)果的差別可能與某些潛在影響因素有關(guān)。首先，不同研究的結(jié)果受到異質(zhì)效應(yīng)的影響。GGT是GPR的組成參數(shù)之一，也是肝纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20-21]。而GGT水平受到年齡、BMI、飲酒量、吸煙、血糖和血脂水平等其他因素的影響[22]。其次，樣本量的大小是保證研究結(jié)論可靠的重要因素。與以往的研究相比，本研究以相對較大的樣本量進(jìn)行分析，有助于增加結(jié)論的可靠性。

在本項(xiàng)研究中，還發(fā)現(xiàn)APRI、FIB-4、King’s評分和GUCI評分在預(yù)測肝纖維化方也表現(xiàn)良好。APRI、FIB-4、King’s評分和GUCI評分診斷顯著肝纖維化的AUC分別為0.75、0.70、0.74和0.75，截?cái)嘀捣謩e為0.76、1.48、12.09和0.68；診斷晚期肝纖維化的AUC為0.75、0.75、0.76和0.76，截?cái)嘀禐?.80、1.67、14.04和0.83；診斷肝硬化的AUC分別為0.74、0.78、0.77和0.76，截?cái)嘀捣謩e為0.85、2.44、15.25和0.88。APRI和FIB-4已被廣泛用于預(yù)測各種原因引起的肝纖維化。一項(xiàng)納入30項(xiàng)研究的薈萃分析[23]顯示，APRI和FIB-4診斷顯著肝纖維化的AUC分別為0.77和0.75，診斷肝硬化分別為0.75和0.87。另一項(xiàng)薈萃分析[24]中，APRI診斷顯著纖維化、晚期纖維化和肝硬化的截?cái)嘀捣謩e為0.5、1.0和1.5，敏感度和特異度分別為70.0%和60.0%、50.0%和83.0%、36.9%和92.5%；當(dāng)FIB-4截?cái)嘀捣謩e取1.45和3.25時(shí)，F(xiàn)IB-4診斷顯著纖維化的敏感度和特異度分別為65.4%、73.6%和16.2%、95.2%；由此，研究者認(rèn)為APRI和FIB-4可以以中等程度的敏感度和準(zhǔn)確度識別CHB相關(guān)肝纖維化。另有一些研究顯示了GUCI評分、King’s評分預(yù)測肝纖維化分期的應(yīng)用價(jià)值。Chou等[25]報(bào)道了GUCI評分診斷肝硬化的AUC為0.82(0.78～0.86)，最佳截?cái)嘀禐?.0～1.56。Eminler等[26]研究結(jié)果提示ARPI和King’s評分診斷CHB嚴(yán)重肝纖維化的AUC分別為0.71和0.77。Thandassery等[10]的一項(xiàng)研究納入1602例慢性丙型肝炎患者，比較19個(gè)簡單無創(chuàng)評分模型的診斷性能，結(jié)果表明，King’s評分對顯著和晚期纖維化的預(yù)測準(zhǔn)確率最高，King’s評分、APRI和FIB-4對肝硬化的預(yù)測準(zhǔn)確率最高。

綜上所述，相較于APRI、FIB-4、GUCI評分和King’s評分，GPR對CHB肝纖維化分期的診斷效能最佳，可作為肝組織活檢的有效替代指標(biāo)，臨床實(shí)踐中動(dòng)態(tài)監(jiān)測GPR有助于指導(dǎo)抗病毒治療及判斷疾病預(yù)后。但本研究仍存在一些局限。本研究屬于單中心回顧性研究，可能降低結(jié)果的可靠性，由此需要大樣本、多中心、前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證GPR在臨床實(shí)踐中的有效性。此外，本研究顯示GPR診斷肝硬化的AUC仍<0.89，因此需要進(jìn)一步分析GPR與其他無創(chuàng)模型的結(jié)合，以提高GPR的診斷性能。

利益沖突證明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：周新蘭、王雁冰負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析；周新蘭負(fù)責(zé)撰寫論文；李秀芬、黃丹、陸偉參與數(shù)據(jù)收集；張占卿、丁榮蓉負(fù)責(zé)擬定寫作思路及修改論文；丁榮蓉指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。