耿家寶，于樂成

東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 感染病科/肝病治療中心，南京 210002

2019年以來，嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的冠狀病毒病-2019(coronavirus disease 2019，COVID-19；國(guó)內(nèi)習(xí)慣稱為新型冠狀病毒肺炎)疫情肆虐全球。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)評(píng)估，截至2021年1月，全球已有近1億人感染SARS-CoV-2。有慢性肝病(chronic liver diseases，CLD)的人群，尤其是肝硬化、肝膽惡性腫瘤、等待肝移植以及肝移植后處于免疫抑制狀態(tài)的患者，發(fā)生各種感染的風(fēng)險(xiǎn)較高，感染后病死率也較高。同理，肝硬化患者感染SARS-CoV-2后出現(xiàn)嚴(yán)重臨床過程的風(fēng)險(xiǎn)很高。因此，CLD患者盡早接種包括SARS-Cov-2疫苗在內(nèi)的相關(guān)病原體疫苗是一種重要的保護(hù)措施。然而，由于CLD患者的免疫功能受損，接種疫苗后的免疫應(yīng)答可能不夠充分。COVID-19疫情極大地刺激了相關(guān)疫苗的研發(fā)，數(shù)種疫苗已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)；在健康人群中進(jìn)行的初步研究顯示，接種這些疫苗在短期內(nèi)是安全的、可誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的和有效的。然而，盡管美國(guó)和歐洲目前已批準(zhǔn)部分COVID-19疫苗上市，但這些疫苗在肝硬化、肝膽腫瘤、肝移植術(shù)后等CLD患者中的有效性、免疫力持續(xù)時(shí)間及長(zhǎng)期安全性尚屬未知。本文總結(jié)了CLD患者接種疫苗的安全性、免疫原性和有效性相關(guān)數(shù)據(jù)，并探討了這些認(rèn)知對(duì)CLD患者接種COVID-19疫苗的影響。

1 疫苗在CLD(包括肝膽惡性腫瘤)患者中的有效性和安全性

CLD患者為感染性疾病的高危人群，個(gè)體感染風(fēng)險(xiǎn)的大小與CLD的病因、合并癥、合并用藥和疾病所處階段等因素相關(guān)。隨著CLD的進(jìn)展和年齡的增大，機(jī)體對(duì)特定疫苗抗原誘發(fā)的免疫應(yīng)答和免疫記憶也下降。有資料顯示，酒精性肝病及其他各種原因所致的CLD(包括肝硬化)患者對(duì)疫苗的免疫應(yīng)答能力受損，例如對(duì)乙型肝炎疫苗無應(yīng)答或低應(yīng)答。接種疫苗時(shí)CLD所處的階段是影響疫苗應(yīng)答最重要的因素之一，例如肝硬化患者一方面易于發(fā)生感染及相關(guān)并發(fā)癥，另一方面肝硬化相關(guān)的免疫功能障礙可導(dǎo)致對(duì)疫苗的免疫應(yīng)答減弱。合并用藥和合并癥也可能是損傷或改變疫苗免疫應(yīng)答的重要原因，例如使用免疫抑制劑的自身免疫性肝病患者，合并有糖尿病、脂肪肝、肥胖癥等代謝性疾病，或合并慢性腎病(血液透析)的患者等，接種乙型肝炎疫苗后抗體產(chǎn)生率及滴度均較低于健康人群。對(duì)這些特殊情況，目前已有新的優(yōu)化的乙型肝炎疫苗接種方案，在乙型肝炎疫苗中增加前S1/前S2表位，或使用具有更強(qiáng)免疫刺激功效的佐劑，從而改善或繞過對(duì)傳統(tǒng)乙型肝炎疫苗的低反應(yīng)性。

目前已有甲型肝炎、乙型肝炎、季節(jié)性流感及肺炎鏈球菌疫苗在CLD患者中的免疫效果及安全性數(shù)據(jù)(附錄1)，但肝膽惡性腫瘤患者對(duì)疫苗應(yīng)答的數(shù)據(jù)尚不充分。肝膽惡性腫瘤患者常合并有肝硬化基礎(chǔ)，對(duì)疫苗的免疫應(yīng)答可能相應(yīng)減弱。其他系統(tǒng)惡性腫瘤患者對(duì)疫苗的應(yīng)答可能與年齡、合并癥、腫瘤種類、化療方案等因素有關(guān)。流感疫苗在化療患者中的安全性較好，獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)的患者，疫苗可能會(huì)增加免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性值得進(jìn)一步關(guān)注；但最近兩項(xiàng)臨床研究提示，接受ICI治療的患者接種季節(jié)性流感疫苗，免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生率與對(duì)照組相似，安全性較好。此外，治療性惡性腫瘤的RNA疫苗已進(jìn)入早期臨床試驗(yàn)階段，在各種惡性腫瘤的使用過程中，迄今尚未發(fā)現(xiàn)安全性問題。

目前，尚無COVID-19疫苗在CLD(包括肝膽惡性腫瘤)患者中耐受性、免疫原性及安全性的相關(guān)數(shù)據(jù)。

2 疫苗在實(shí)體器官移植人群中的安全性和有效性

接受實(shí)體器官移植(solid organ transplant，SOT)的人群常有慢性病基礎(chǔ)，且需服用免疫抑制劑，機(jī)體免疫功能下降，影響機(jī)體對(duì)疫苗的免疫應(yīng)答(附錄2)，發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)較高，感染后病情較重。接種疫苗是預(yù)防感染及其不良后果的重要措施，免疫抑制劑的劑量和質(zhì)量顯然是影響免疫應(yīng)答的重要因素。建議在器官移植前，最好在CLD早期完成疫苗接種。

減毒活疫苗在SOT人群的安全性尚不確定，因此在器官移植后一般應(yīng)避免使用。雖然有薈萃分析顯示在兒童和成人SOT患者使用某些疫苗是相對(duì)安全和有效的，但無論如何，對(duì)于器官移植后的患者，在考慮應(yīng)用減毒活疫苗前應(yīng)充分權(quán)衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)特別注意避免在免疫抑制的高峰階段應(yīng)用。在器官移植前檢測(cè)麻疹、腮腺炎、水痘等相關(guān)抗體的滴度，并給予適當(dāng)?shù)囊呙缃臃N，可部分避免這一尷尬問題。

移植術(shù)后3～6個(gè)月內(nèi)，由于機(jī)體受到很強(qiáng)的免疫抑制，預(yù)計(jì)對(duì)疫苗的免疫應(yīng)答較弱，因此不建議在此時(shí)接種疫苗。由于患者在器官移植早期階段的免疫功能受損和免疫接種可能不完整，因此建議對(duì)器官移植受者和等待器官移植者的家庭成員及移植中心醫(yī)務(wù)人員接種流感、麻疹、腮腺炎、百日咳、水痘、乙型肝炎等疫苗，以降低患者發(fā)生相關(guān)傳染病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同樣的預(yù)防措施也適用于COVID-19疫苗的接種。

隨時(shí)間延長(zhǎng)，機(jī)體對(duì)疫苗的免疫記憶功能減弱，因此需根據(jù)血清學(xué)隨訪結(jié)果及時(shí)補(bǔ)種相關(guān)疫苗。據(jù)以往相關(guān)研究結(jié)果，標(biāo)準(zhǔn)劑量的疫苗接種不會(huì)導(dǎo)致移植排斥風(fēng)險(xiǎn)增加。目前尚無COVID-19疫苗在SOT人群中耐受性、免疫原性、安全性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

3 COVID-19疫苗

據(jù)WHO最新消息，全球已有超200種疫苗進(jìn)入臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類臨床試驗(yàn)階段。分別采用了mRNA、病毒載體、重組DNA、滅活病毒、蛋白質(zhì)亞基和減毒活病毒等多種技術(shù)平臺(tái)。COVID-19疫苗的研發(fā)速度是空前的，疫情發(fā)生1年內(nèi)已有多種疫苗獲批上市。本文主要討論截至2021年2月獲得歐盟藥品管理局(EMA)和美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的3種疫苗(附錄3)。

美國(guó)輝瑞制藥公司/德國(guó)生物新技術(shù)公司(Pfizer/BioNTech)的BNT162b2和美國(guó)莫德納公司(Moderna)的 mRNA-1273兩種疫苗均基于編碼SARS-CoV-2變異體刺突糖蛋白的mRNA設(shè)計(jì)，包裹進(jìn)脂質(zhì)納米顆粒。兩種mRNA疫苗均需接種2次，間隔21～28 d。2種疫苗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)共入組70 000余人，有效保護(hù)率達(dá)95%；其余未能產(chǎn)生充分免疫應(yīng)答的人群，絕大多數(shù)在感染SARS-CoV-2后的臨床表現(xiàn)也較輕。雖然乏力、發(fā)熱等疫苗接種后常見副作用的發(fā)生率高于安慰劑對(duì)照組，且嚴(yán)重程度和發(fā)生率似乎也略高于季節(jié)性禽流感疫苗，但嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率與安慰劑對(duì)照組相似。

第三種獲批的疫苗(AZD1222)又稱Oxford-AstraZeneca疫苗(牛津-阿斯利康疫苗)，是一種含有全長(zhǎng)SARS-CoV-2刺突蛋白編碼基因的、密碼子優(yōu)化的、復(fù)制缺陷性黑猩猩腺病毒載體疫苗。該疫苗Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)的有效保護(hù)率大于70%，未見明顯不良反應(yīng)。值得關(guān)注的是，英國(guó)一個(gè)試驗(yàn)亞組在接受低劑量首劑疫苗后，再給予標(biāo)準(zhǔn)劑量強(qiáng)化接種，免疫應(yīng)答率可達(dá)90%，而按照標(biāo)準(zhǔn)方案接種者的有效率僅為62%。

臨床試驗(yàn)階段的眾多入組者中，僅少數(shù)為輕至中度肝病，且排除了免疫抑制人群。但在真實(shí)世界中，全球已有包括CLD患者在內(nèi)的大量疫苗接種者，不久將會(huì)有COVID-19疫苗安全性和有效性的相關(guān)數(shù)據(jù)。

常見但尚無確切答案的問題之一是，從自然感染SARS-CoV-2恢復(fù)的患者是否需要接種疫苗。感染SARS-CoV-2后的保護(hù)性免疫應(yīng)答(所謂“自然免疫”)水平隨基礎(chǔ)疾病和個(gè)體間的差異而不同。迄今尚無關(guān)于感染后“自然免疫”持久性的數(shù)據(jù)；而更為重要的是，盡管已有新的血清學(xué)檢測(cè)方法可供使用，但尚未建立感染與保護(hù)性免疫之間的關(guān)聯(lián)。這提示，對(duì)于SARS-CoV-2的特異性免疫和血清學(xué)保護(hù)性的界定，目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)而可靠的數(shù)據(jù)。因此，即使是在感染后6個(gè)月或更久之后檢測(cè)到血清學(xué)陽性結(jié)果，也不能判定恢復(fù)期患者是否已獲得持久的保護(hù)性免疫應(yīng)答。故而，目前不推薦在接種COVID-19疫苗前進(jìn)行SARS-CoV-2抗體檢測(cè)，盡管這仍然是一種可選項(xiàng)；同時(shí)，也不建議對(duì)有明確SARS-CoV-2感染史的人群優(yōu)先接種疫苗。未來研究中需要進(jìn)一步回答的其他問題包括：接種疫苗后的保護(hù)期、接種加強(qiáng)疫苗的時(shí)機(jī)、疫苗對(duì)SARS-CoV-2變異毒株的預(yù)防作用，以及血清學(xué)診斷試劑如何區(qū)分既往感染后免疫、疫苗接種后免疫、急性感染等。

4 COVID-19疫苗在CLD(包括肝膽惡性腫瘤)患者中的應(yīng)用建議

越來越多的經(jīng)驗(yàn)表明，預(yù)防炎癥和感染對(duì)改善CLD患者的預(yù)后非常必要。確實(shí)，這類CLD患者發(fā)生肝功能失代償、病死率增加、出現(xiàn)嚴(yán)重COVID-19肝外合并癥的風(fēng)險(xiǎn)均較高。據(jù)國(guó)外相關(guān)網(wǎng)站(SECURE-cirrhosis and COVID-Hep.net)信息，感染COVID-19的住院患者中，肝硬化患者的總病死率為38%，其中Child-Pugh C級(jí)患者的病死率高達(dá)70%，而無肝硬化患者的病死率僅為8%，但病死率在各年齡組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對(duì)肝膽惡性腫瘤患者尤需重點(diǎn)關(guān)注，因其一方面常合并CLD或肝硬化基礎(chǔ)，另一方面在COVID-19感染后可能會(huì)耽誤腫瘤治療。因此，應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的年齡、惡性腫瘤的階段和合并癥，對(duì)肝膽惡性腫瘤患者優(yōu)先接種COVID-19疫苗。還需指出的是，盡管晚期肝病患者對(duì)疫苗產(chǎn)生免疫應(yīng)答的能力有所減退，仍推薦對(duì)其接種流感疫苗和肺炎鏈球菌疫苗(附錄1)。肝病患者接種流感疫苗是安全的，可預(yù)防肝功能失代償?shù)陌l(fā)生，減少需要住院的風(fēng)險(xiǎn)。

在新疫苗的研發(fā)過程中，相關(guān)副作用(如可能激活機(jī)體隱匿性自身免疫反應(yīng))常備受關(guān)注，爭(zhēng)論的焦點(diǎn)主要是亞基和滅活疫苗制備過程中不同佐劑(氫氧化鋁、Toll樣受體激動(dòng)劑或脂質(zhì)乳劑)的使用；但即使是在含ASO3、氫氧化鋁或磷酸鋁的佐劑疫苗，佐劑的使用和疫苗副作用之間是否存在因果關(guān)系并未明確。雖然COVID-19疫苗的長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)暫缺，但應(yīng)當(dāng)充分權(quán)衡疫苗接種的預(yù)計(jì)獲益和潛在風(fēng)險(xiǎn)，尤其是已知SARS-CoV-2感染在高危人群中的嚴(yán)重后果時(shí)。毫無疑問，隨著新疫苗的出現(xiàn)，監(jiān)測(cè)肝病患者疫苗接種的安全性和免疫應(yīng)答狀況至關(guān)重要。應(yīng)當(dāng)在國(guó)內(nèi)國(guó)際盡快開展沒有監(jiān)管障礙的前瞻性注冊(cè)研究。同時(shí)，考慮到新獲批疫苗的短期安全性較好，應(yīng)當(dāng)對(duì)合適的高危人群給予優(yōu)先接種。

總之，對(duì)于CLD患者，目前并無具體證據(jù)顯示COVID-19疫苗的安全性和保護(hù)性免疫之間存在沖突。鑒于肝硬化和肝膽惡性腫瘤患者感染COVID-19后有導(dǎo)致嚴(yán)重后果的高風(fēng)險(xiǎn)，無論對(duì)于患者還是醫(yī)療機(jī)構(gòu)，對(duì)這部分患者接種COVID-19疫苗的獲益很可能大于接種本身的風(fēng)險(xiǎn)。因此，筆者認(rèn)為CLD患者應(yīng)當(dāng)接種COVID-19疫苗，且晚期肝病、肝功能失代償和肝膽惡性腫瘤患者應(yīng)當(dāng)優(yōu)先接種。最后，鑒于CLD患者對(duì)COVID-19疫苗的免疫應(yīng)答相對(duì)較弱，建議對(duì)其家庭成員和相關(guān)醫(yī)護(hù)人員也接種COVID-19疫苗，從而減少暴露風(fēng)險(xiǎn)。

5 COVID-19疫苗在肝移植患者中的應(yīng)用建議

基于一般性原則和以往其他疫苗的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，建議盡可能在肝移植術(shù)前對(duì)患者完成COVID-19疫苗接種。由于當(dāng)前疫苗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)排除了器官移植受者和服用免疫抑制劑的人群，因此未來進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)應(yīng)包括這類患者。目前對(duì)該部分具有特殊風(fēng)險(xiǎn)群體的推薦意見只能基于理論分析，要考慮到COVID-19疫苗在肝移植患者的免疫原性和保護(hù)效果可能較低，且與免疫抑制的強(qiáng)度相關(guān)。

根據(jù)目前數(shù)據(jù)，尚難判斷肝移植患者接種哪種疫苗比較合適。這些COVID-19疫苗對(duì)肝移植患者的潛在副反應(yīng)、安全性和長(zhǎng)期的免疫原性值得關(guān)注。黑猩猩腺病毒載體疫苗(ChAdOx1-nCoV-19或稱AZD1222)是一種復(fù)制缺陷性疫苗，可安全用于免疫功能低下的器官移植患者，而減毒活疫苗一般不建議用于此類患者。

另一值得關(guān)注的問題是，接種高免疫原性疫苗是否會(huì)導(dǎo)致免疫排斥反應(yīng)。對(duì)8項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究的薈萃分析提示，與不接種疫苗的對(duì)照組相比，接種標(biāo)準(zhǔn)劑量疫苗并不增加移植器官排斥風(fēng)險(xiǎn)；這一發(fā)現(xiàn)也得到注冊(cè)研究數(shù)據(jù)的支持。有報(bào)告指出，反而是全身或移植物感染可增加同種異體移植排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，這種風(fēng)險(xiǎn)有可能通過相關(guān)疫苗接種等方法加以預(yù)防。

在獲得更多確鑿的安全性數(shù)據(jù)之前，應(yīng)當(dāng)對(duì)免疫抑制人群接種COVID-19疫苗的獲益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估。當(dāng)前認(rèn)為對(duì)于肝移植術(shù)后患者，免疫抑制本身并非COVID-19不良進(jìn)程的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而是年齡和合并癥決定了個(gè)體這種風(fēng)險(xiǎn)的大小，這些因素在肝移植患者中很常見。移植術(shù)后早期，機(jī)體處于最強(qiáng)免疫抑制狀態(tài)，對(duì)疫苗的免疫應(yīng)答可能減弱，因此應(yīng)當(dāng)考慮在移植術(shù)3～6個(gè)月后、免疫抑制減輕時(shí)再接種疫苗?？紤]到患者對(duì)疫苗應(yīng)答減弱，也有必要對(duì)家庭成員和醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行疫苗接種，以便將患者感染SARS-CoV-2的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。迄今尚無充分?jǐn)?shù)據(jù)證明COVID-19疫苗接種可誘導(dǎo)能充分清除病毒的保護(hù)性免疫，也不清楚疫苗接種者是否還能夠傳播SARS-CoV-2。Moderna疫苗試驗(yàn)數(shù)據(jù)提示，疫苗接種后具有一定的保護(hù)作用，COVID-19無癥狀感染者排毒量減少，傳染性有降低趨勢(shì)。

6 結(jié)論

綜上所述，近一年來多種COVID-19疫苗的研發(fā)是一項(xiàng)卓越的成就。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，已獲批的疫苗在≥16歲健康人群中的免疫原性和短期安全性良好，其在CLD、肝膽惡性腫瘤和肝移植后免疫功能低下人群中的安全性和有效性也暫未見負(fù)面報(bào)道?？紤]到CLD、肝膽惡性腫瘤及免疫抑制患者感染COVID-19后有發(fā)生嚴(yán)重后果的高風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)這些患者和醫(yī)務(wù)人員接種疫苗的潛在獲益可能大于疫苗接種本身的風(fēng)險(xiǎn)，因此推薦對(duì)CLD、肝膽惡性腫瘤及等待肝移植的患者接種COVID-19疫苗，對(duì)有發(fā)生嚴(yán)重COVID-19危險(xiǎn)因素的患者優(yōu)先接種。器官移植術(shù)后疫苗接種的最佳時(shí)機(jī)未定，建議移植術(shù)后3～6個(gè)月接種。

最后需要強(qiáng)調(diào)兩點(diǎn)。其一，COVID-19疫苗一旦應(yīng)用于上述患者，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)不同疫苗和不同劑次接種后的體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答以及感染率。其二，上述患者及其密切接觸者，即使接種COVID-19疫苗，在日常生活中仍應(yīng)保持佩戴口罩、正確洗手和適當(dāng)社交距離，因?yàn)樯胁豢隙ㄒ呙缃臃N否能夠提供足夠的保護(hù)性免疫和阻斷來自無癥狀感染者的傳染風(fēng)險(xiǎn)。

7 暫時(shí)性主要建議總結(jié)

(1)建議CLD、肝膽惡性腫瘤及接受肝移植的受者接種COVID-19疫苗。

(2)建議下列患者優(yōu)先接種COVID-19疫苗：①肝硬化或肝功能失代償?shù)幕颊撸虎诟文憪盒阅[瘤患者；③有發(fā)生嚴(yán)重COVID-19高危因素的CLD患者；④有發(fā)生嚴(yán)重COVID-19高危因素的肝移植接受者。

(3)建議肝硬化、肝膽惡性腫瘤、肝移植接受者的家庭成員，以及照顧患者的醫(yī)療保健人員優(yōu)先接種COVID-19疫苗。

(4)應(yīng)盡快建立前瞻性注冊(cè)系統(tǒng)，以便監(jiān)測(cè)不同的COVID-19疫苗在CLD和器官移植接受者中的安全性、免疫原性和有效性。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：耿家寶通讀全文整理初稿；于樂成通讀全文優(yōu)化修改。

附錄1～3見二維碼