鄭淑妹 綜述，王鎮(zhèn)山 審校

(1.廈門醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 呼吸病院 呼吸腫瘤科，福建 廈門 361021；2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 呼吸科，遼寧 大連 116027)

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是影響全身的一種常見(jiàn)代謝紊亂，在世界范圍內(nèi)具有很高的發(fā)病率和死亡率。2013年我國(guó)慢性病及其危險(xiǎn)因素監(jiān)測(cè)顯示，18歲及以上人群DM患病率為10.9%[1]。以2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)多見(jiàn)。DM的并發(fā)癥主要是代謝、血流動(dòng)力學(xué)和炎癥因子所致的大血管和微血管損傷，導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變、腎病、周圍神經(jīng)病變和截肢，以及危及生命的大血管疾病[2]。龐大的毛細(xì)血管網(wǎng)和豐富的膠原和彈性蛋白纖維使得肺臟成為慢性高血糖的潛在目標(biāo)。近年來(lái)大量研究表明，DM患者存在肺功能的損害，而第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 second, FEV1)占預(yù)計(jì)值百分比(percentage of predicted, 占預(yù)計(jì)值%)下降10%被認(rèn)為是DM患者全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[3]。本文主要對(duì)DM患者肺功能的臨床特征、肺組織的病理變化及肺功能損害的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 DM患者肺功能的臨床特征

1.1 肺功能的改變

1.1.1 肺通氣功能變化

DM患者存在肺通氣功能損傷，主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙。大量研究表明，DM患者的用力肺活量(forced vital capacity, FVC)和FEV1低于健康人群，部分研究發(fā)現(xiàn)DM患者同時(shí)具有更低的肺總量(total lung capacity, TLC)、肺活量(vital capacity, VC)、最高呼氣流量(peak expiratory flow, PEF)、最大吸氣壓力和最大自主通氣量(maximal voluntary ventilation, MVV)。并且證實(shí)了DM對(duì)肺功能的負(fù)面影響與DM類型、年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙史、肺部基礎(chǔ)疾病及心衰病史無(wú)關(guān)。有前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，DM患者發(fā)生限制性肺功能損害的風(fēng)險(xiǎn)是非DM患者的1.6倍，而患阻塞性肺功能損害的風(fēng)險(xiǎn)并未增高[4]。拉美裔社區(qū)健康研究和哥本哈根城市心臟研究均發(fā)現(xiàn)DM組與非DM組相比具有更低的FEV1和FVC[5-6]；在無(wú)慢性肺部疾病并且從未吸煙的患者中，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者存在多個(gè)肺功能參數(shù)下降，包括VC、FVC、FEV1、PEF、TLC、MVV、最大吸氣壓力、最大呼氣峰流速和最大吸氣流量[7-9]；另外，兩項(xiàng)薈萃分析均一致證實(shí)了T2DM患者存在限制性通氣功能障礙[10-11]，其中2010年的薈萃分析觀察到1型糖尿病患者具有相同的肺功能損害[10]。因心力衰竭(heart failure, HF)時(shí)肺充血狀態(tài)會(huì)使得FEV1和FVC下降，而DM患者中出現(xiàn)HF的比例高達(dá)15%，以上部分研究未排除潛在的HF對(duì)肺功能的影響，但有研究表明DM對(duì)肺功能影響與是否合并HF病史無(wú)關(guān)[12]。

1.1.2 肺換氣功能變化

大量研究表明DM患者同樣存在肺彌散功能下降。薈萃分析結(jié)果顯示，DM組患者存在肺彌散量(lung diffusing capacity for carbon monoxide, DLCO)占預(yù)計(jì)值%的下降，并且與DM類型無(wú)關(guān)[10]。在排除了合并心肺疾病及吸煙因素的干擾后，Anandhalakshmi等[8]研究發(fā)現(xiàn)T2DM組的DLCO和單位肺泡一氧化碳彌散量(ratio of DLCOto alveolar ventilation, DLCO/VA)均比對(duì)照組顯著減少，進(jìn)一步證實(shí)了DM患者存在肺彌散功能的下降。有趣的是，DM患者由坐位轉(zhuǎn)為仰臥位時(shí)DLCO并不隨之增加[13-14]；另外，也有研究表明，即使在靜息狀態(tài)下T2DM測(cè)得的DLCO與健康組未見(jiàn)明顯差異，但在運(yùn)動(dòng)高峰期，肥胖和非肥胖T2DM組與對(duì)照組相比DLCO均有所降低[15]。靜息及運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下肺彌散功能間的差異可能是由于肺臟具有巨大的貯備功能所致，當(dāng)DM對(duì)肺彌散功能的負(fù)面影響在機(jī)體代償范圍內(nèi)時(shí)，患者在靜息狀態(tài)下測(cè)得的DLCO可沒(méi)有明顯變化。

1.2 肺功能的影響因素

1.2.1 通氣功能的影響因素

DM患者的肺通氣功能與血糖控制水平、DM病程及嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。在前瞻性研究中，弗里曼糖尿病研究觀察到血糖控制欠佳的T2DM患者存在多個(gè)肺功能參數(shù)的下降，該研究表明T2DM患者的空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)和血紅蛋白A1c(Hemoglobin A1c, HbA1c)均分別與VC、FVC、FEV1和PEF呈負(fù)相關(guān)[3]；同樣，在對(duì)T2DM患者進(jìn)行的長(zhǎng)約(4.9±0.6)年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，血糖控制較差的T2DM患者(至少2次HbA1c年平均值≥7.5%)具有更低的MVV[16]。并且，DM患者的肺功能水平也與DM病程及有無(wú)DM并發(fā)癥相關(guān)。Yeh等[17]研究發(fā)現(xiàn)DM患者的FVC和FVC占預(yù)計(jì)值%隨著DM病程的延長(zhǎng)而降低。弗里曼糖尿病研究發(fā)現(xiàn)DM并發(fā)癥視網(wǎng)膜病變及慢性心臟病與VC占預(yù)計(jì)值%、FVC占預(yù)計(jì)值%和FEV1占預(yù)計(jì)值%獨(dú)立負(fù)相關(guān)[7]。另外，也有研究表明血糖水平與肺功能的負(fù)向關(guān)聯(lián)同樣存在于DM前期患者和正常人群[5,18-19]。

1.2.2 換氣功能的影響因素

肺彌散功能也與血糖控制水平和DM并發(fā)癥相關(guān)，在合并微血管病變的患者中尤為明顯。有研究表明，HbA1c>7%的DM患者具有更低的DLCO[8]。糖尿病患者存在DLCO下降，這既反映肺泡毛細(xì)血管膜的增厚，也反映存在肺血管網(wǎng)的微血管病變。與其他器官一樣，糖尿病似乎通過(guò)增加血管壁厚度對(duì)肺微循環(huán)造成損傷[20]。因此，糖尿病患者DLCO的降低與其他血管并發(fā)癥的嚴(yán)重程度相關(guān)，如視網(wǎng)膜病變、腎微血管病變和糖尿病神經(jīng)病變[15,21-22]。其中，尿微量白蛋白是發(fā)生腎小球微血管病變的最早期的指標(biāo)之一，有研究表明尿微量白蛋白是DLCO/VA的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[23]。但是由于肺的儲(chǔ)備較大，在同等嚴(yán)重的解剖器官破壞情況下，其他器官出現(xiàn)癥狀和殘疾的時(shí)間早于肺部。

1.3 肺功能損傷早于DM診斷

許多研究表明DM發(fā)病之前即存在肺功能損傷，主要表現(xiàn)為FEV1和FVC的下降。美洲原住民強(qiáng)心研究在代謝綜合征或T2DM發(fā)展之前就檢測(cè)到肺功能受損[17]，ILERVAS研究也發(fā)現(xiàn)DM前期患者存在FEV1占預(yù)計(jì)值%和FVC占預(yù)計(jì)值%的下降[18]。而在隨訪研究中，同樣觀察到DM發(fā)病前期已經(jīng)存在肺功能的下降[24-25]。其中，標(biāo)準(zhǔn)化老齡化研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)展為DM的男性病例組在確診為DM之前就具有更低的FEV1和FVC，但差異僅在有吸煙史人群中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[25]。由于吸煙降低了男性獲得的最大FEV1值并且增加其FEV1下降率[26]，故當(dāng)患者同時(shí)具有吸煙史和DM時(shí)其肺功能損傷更加明顯。由于DM發(fā)病時(shí)間點(diǎn)難以確定，故對(duì)于在DM發(fā)病之前多久開(kāi)始存在肺功能損傷難以評(píng)估，也有研究認(rèn)為肺功能下降大約在T2DM診斷前1～3年[3]。

1.4 肺功能下降速度

肺功能隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸下降，有部分縱向研究試圖確定DM是否加快肺功能的下降速率，研究結(jié)果因隨訪時(shí)間、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究人群的種族背景等差異而有所不同。在隨訪期間從平均11.9年至15年的研究中，結(jié)果表明DM患者FEV1及FVC的下降速度并未增快[6,25]。然而，在較短的隨訪間期中，有研究觀察到DM患者存在較快的肺功能下降速度。其中，哥本哈根城市心臟研究在隨訪5年的研究發(fā)現(xiàn)，新發(fā)的DM患者具有更快的FEV1和FVC年下降率[27]。同樣，弗里曼糖尿病研究在隨訪7年的觀察中發(fā)現(xiàn)，T2DM患者的FVC和FEV1的年下降率接近于普通人口的2倍[3]。綜上，DM是否加重患者的肺功能下降速度尚存在爭(zhēng)議。不排除患者在確診DM之前由于高的FPG和IR水平從而加快肺功能下降速度，但患有DM本身可能并不加快肺功能的下降速度。

2 DM患者肺組織的病理變化

DM患者肺組織病理學(xué)表現(xiàn)為肺泡上皮和肺毛細(xì)血管基板增厚，肺泡間隙縮小，纖維化和微血管病變加重，黏液分泌減少[28]。DM患者尸檢和經(jīng)支氣管活組織檢查顯示與腎臟相似的肺泡-毛細(xì)血管基底膜厚度增加，肺泡壁結(jié)節(jié)性纖維化[29-31]。在動(dòng)物的糖尿病肺模型中，研究發(fā)現(xiàn)，肺組織肺泡間隔甘油三酯含量升高，細(xì)胞內(nèi)外脂質(zhì)沉積，巨噬細(xì)胞聚集，間隔增厚，膠原纖維和間質(zhì)基質(zhì)增加，毛細(xì)血管基底膜增厚，氣-血擴(kuò)散屏障平均厚度增加，并伴有Ⅱ型肺泡細(xì)胞形態(tài)的改變[32-33]。這些肺間質(zhì)的改變導(dǎo)致肺的纖維化和硬化，進(jìn)而導(dǎo)致肺體積及其順應(yīng)性的減少，從而表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙；而肺泡-毛細(xì)血管基底膜的增厚和肺纖維改變導(dǎo)致肺泡內(nèi)部與肺毛細(xì)血管內(nèi)紅細(xì)胞之間的氣體交換距離和時(shí)間延長(zhǎng)，可導(dǎo)致肺彌散能力降低。

3 DM患者肺功能損傷的機(jī)制

肺功能降低與DM之間的聯(lián)系機(jī)制尚不完全明確。目前評(píng)價(jià)解釋DM患者肺功能損傷的可能病理生理機(jī)制包括：胰島素抵抗(insulin resistance, IR)、低度慢性炎癥、肺泡毛細(xì)血管和肺小動(dòng)脈微血管病變、累及呼吸肌的自主神經(jīng)病變和肺實(shí)質(zhì)膠原糖基化所引起的彈性回縮喪失。

3.1 IR

DM患者糖代謝紊亂是由于胰島素缺乏、IR或兩種機(jī)制共存引起的。多項(xiàng)研究一致表明，IR與肺功能差相關(guān)，肺功能損害增加患DM的風(fēng)險(xiǎn)。英國(guó)女性心臟與健康研究顯示IR與高齡非DM女性的肺功能(FEV1和FVC)之間存在線性負(fù)相關(guān)[34]。在一項(xiàng)對(duì)75例非DM肥胖女性的研究中，發(fā)現(xiàn)IR是FEV1占預(yù)計(jì)值%的獨(dú)立決定因素[35]。瑞典兩項(xiàng)在非DM受試者進(jìn)行的大型前瞻性研究同樣觀察到了肺功能與IR及DM之間的負(fù)向關(guān)聯(lián)，其中對(duì)中年高加索男子的研究發(fā)現(xiàn)[36]，低FVC、早期胰島素應(yīng)答受損和晚期高胰島素血癥均是T2DM的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，基線FVC占預(yù)計(jì)值%與隨訪的IR和DM患病率顯著負(fù)相關(guān)[37]。

3.2 低度慢性炎癥

低級(jí)別慢性炎癥是T2DM病理生理學(xué)固有的[38]。血清的高炎癥狀態(tài)與肺功能損傷相關(guān)。韓國(guó)針對(duì)不吸煙健康男性受試者的大型研究顯示，最低的FVC占預(yù)計(jì)值%和FEV1占預(yù)計(jì)值%四分位數(shù)與較高的超敏C反應(yīng)蛋白水平獨(dú)立相關(guān)[39]；英國(guó)地區(qū)心臟研究對(duì)4 434例無(wú)心血管疾病或DM病史的受試者研究發(fā)現(xiàn)，基線FVC、FEV1和FEV1/FVC與血糖水平和炎癥標(biāo)志物(C-反應(yīng)蛋白、白介素6和白細(xì)胞計(jì)數(shù))呈顯著負(fù)相關(guān)[40]；Yeh等[17]研究發(fā)現(xiàn)，DM患者的FVC、FVC占預(yù)計(jì)值%、FEV1和FEV1占預(yù)計(jì)值%均隨著C-反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原濃度的增加而降低。在動(dòng)物模型中，觀察到DM肺組織中氧化應(yīng)激增加，抗氧化酶SOD活性降低[33,41]。這些結(jié)果強(qiáng)化了炎癥標(biāo)志物與DM患者肺功能下降之間的潛在聯(lián)系。

3.3 微血管病變

DM微血管病變包括視網(wǎng)膜病變、腎病、糖尿病足和神經(jīng)病變，發(fā)生率約為53.5%[42]。已有研究表明DM患者靜息及運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下測(cè)得的DLCO存在下降[8,13-15]，并且下降程度與微血管病變相關(guān)[21-22]。其中，F(xiàn)uso等[13]研究發(fā)現(xiàn)DM的存在是肺毛細(xì)血管容積姿勢(shì)改變的預(yù)測(cè)因子，可能反映了仰臥位時(shí)上葉肺毛細(xì)血管缺乏募集。在動(dòng)物模型中，Yilmaz等[43]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖的T2DM大鼠的平均肺血流量、DLCO、膜彌散量和肺毛細(xì)血管容積隨年齡增長(zhǎng)而下降，在給定的肺血流量下測(cè)得的DLCO降低了20%～43%，并且T2DM鼠的肺體積和順應(yīng)性降低了13%～35%，表現(xiàn)出明顯的限制性肺損傷。

3.4 自主神經(jīng)病變

神經(jīng)病變是DM最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一。包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、周圍神經(jīng)病變、自主神經(jīng)病變。在DM患者中，膈神經(jīng)與周圍神經(jīng)一樣存在病變。Yesil等[44]研究發(fā)現(xiàn)DM前期組和DM組雙側(cè)膈神經(jīng)的波幅均低于健康對(duì)照組。也有研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者存在呼吸肌力下降，并與肺容量和代謝控制質(zhì)量密切相關(guān)，而呼吸肌耐力下降在合并有微血管并發(fā)癥的患者中尤為明顯[9]。部分病例還報(bào)告了DM膈神經(jīng)病變導(dǎo)致膈肌癱瘓，并出現(xiàn)呼吸困難[45]。其中，Rice等[45]研究發(fā)現(xiàn)酯藥物可能是治療頑固性膈肌麻痹和表皮內(nèi)神經(jīng)纖維再生的有效藥物。

3.5 晚期糖基化終末產(chǎn)物增加

晚期糖基化終產(chǎn)物 (advanced glycation end products, AGEs)是由糖代謝控制中斷產(chǎn)生的穩(wěn)定共價(jià)化合物。已有研究表明AGEs的形成和積聚參與了DM血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制[46]，AGEs也可引起肺膠原蛋白和彈性蛋白的非酶糖基化，導(dǎo)致肺彈性降低[2]。正常肺組織能夠表達(dá)晚期糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products, RAGE)，RAGE在Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞中可能參與了肺上皮細(xì)胞的增殖和分化，異常高水平的RAGE表達(dá)可能表明肺中存在嚴(yán)重的病理生理?xiàng)l件，如急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征[47]。AGE-RAGE結(jié)合激活病理生理學(xué)級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致肺內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、促炎癥效應(yīng)和細(xì)胞凋亡[47]。

4 小 結(jié)

綜上所述，目前的證據(jù)有力地支持了DM患者存在肺功能損傷，以限制性通氣功能障礙及彌散功能損傷為主要表現(xiàn)。臨床上許多DM患者并沒(méi)有表現(xiàn)出呼吸功能障礙等臨床癥狀，這可能是由于肺臟大量的血管和通氣儲(chǔ)備功能彌補(bǔ)了部分的肺功能損傷。然而，在因衰老、高原暴露、吸煙或原發(fā)性肺部疾病而使得肺功能儲(chǔ)備減少的情況下，亞臨床肺功能障礙變得明顯。因此，在對(duì)DM患者臨床管理中，應(yīng)關(guān)注對(duì)肺功能的檢測(cè)，加強(qiáng)對(duì)患者的血糖管理，以更大限度地保護(hù)肺功能。