李紅梅,熊憶茗,徐海明,李圓圓,李金波,秦占芬*

雙酚A類似物的雄性生殖毒性研究進展

李紅梅1,2,熊憶茗1,2,徐海明3,李圓圓1,2,李金波1,2,秦占芬1,2*

(1.中國科學院生態(tài)環(huán)境研究中心,環(huán)境化學與生態(tài)毒理學國家重點實驗室,北京 100085；2.中國科學院大學資源與環(huán)境學院,北京 100049；3.寧夏醫(yī)科大學公共衛(wèi)生與管理學院職業(yè)衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學系,寧夏 銀川 750004)

聚焦BPA類似物對雄性動物的生殖毒性研究,分析雙酚S、雙酚F、雙酚AF、雙酚B和雙酚E對哺乳類實驗動物睪丸及組織結構、附睪重量及組織學結構、激素水平、精子參數等常規(guī)指標的影響,考察關于魚類和兩棲類動物的研究.研究發(fā)現,不管暴露劑量高低、暴露方式的差異或是動物種屬的不同,所有BPA類似物的暴露都顯示陽性結果,這與BPA雄性生殖毒性尚有爭議的事實形成對比,暗示這些BPA類似物具有比BPA更明顯的雄性生殖毒性.總體來看,目前的BPA類似物雄性生殖毒性的數據只局限在有限的幾個實驗室,且實驗的質量控制難以評價.因此,BPA類似物的雄性生殖毒性的數據還需要更多實驗室的驗證,并且過程中需要嚴格控制動物實驗的質量,以獲得更加可靠且可重復的結果.

雙酚A；類似物；雄性；生殖毒性；質量控制

雙酚A(BPA)主要用于合成聚碳酸脂、環(huán)氧樹脂等高分子材料.因其巨大的生產和使用規(guī)模,BPA廣泛存在于各種環(huán)境介質和生物體中[2].大量的動物實驗顯示,BPA具有內分泌干擾等多種毒性效應[3-5].一些流行病學也支持BPA可能與一些疾病的發(fā)生相關[6].鑒于此,部分國家/地區(qū)已經開始逐步限制或禁止BPA在一些產品中的使用.為了應對管制措施,一些BPA類似物,如雙酚S (BPS)、雙酚F (BPF)、雙酚AF (BPAF)、雙酚B (BPB)、雙酚E (BPE)等,部分地作為BPA替代品使用.目前這些 BPA類似物在多種環(huán)境介質、食品、消費品、血液、尿液和母乳中被廣泛檢出,并呈現出增加趨勢[8-10].因此,研究人員開始關注BPA替代品的安全性問題.

BPA是一種具有雌激素活性和抗雄激素活性的內分泌干擾物.一些研究顯示BPA對生殖系統(tǒng)尤其是雄性生殖靶器官具有一定毒性作用,但是也有很多陰性結果的報道BPA是否具有明顯的生殖毒性目前還存在爭議[11].BPA類似物能與雌激素受體(ER)結合,發(fā)揮雌激素受體激動劑的作用[12],能競爭性的與雄激素受體AR結合,表現出抗雄激素效應[12]同樣,已有文獻報道BPS、BPF、BPAF、BPB、BPE這5種BPA類似物有BPA類似的激素活性,可產生內分泌干擾效應,表現出一定的雄性生殖毒性效應[13]然而,這些綜述研究的BPA類似物生殖毒性效應的文獻信息有限,缺乏一定的系統(tǒng)性.

為了更全面的認識BPA類似物的雄性生殖毒性,本文以BPA類似物(BPA analogues)、雄性(male)、生殖(reproductive)為主題詞,在PubMed、Elsevier SDOL、Springer、SinoMed、CNKI等數據庫中進行檢索,篩選了關于BPA類似物雄性生殖毒性的體內研究文獻.分析這些物質對哺乳類實驗動物(大鼠和小鼠)睪丸及組織結構、附睪重量及組織學結構、激素水平、精子參數等幾個常規(guī)指標的影響,同時考察關于魚類和兩棲類動物的相關研究,關注這些研究的質量控制情況,以期獲得對BPA類似物雄性生殖毒性較為全面的認識.

1 BPA類似物對哺乳類實驗動物的雄性生殖毒性

文獻報道BPA類似物對成年和發(fā)育過程中鼠的生殖系統(tǒng)可造成一定的損傷,主要表現在睪丸及組織結構、附睪重量及組織學結構、激素水平、精子參數等幾個常規(guī)指標的變化.本文共收集到16篇BPA類似物對鼠雄性生殖毒性的研究文獻,其中10篇涉及BPS,6篇涉及BPF,3篇涉及BPAF,5篇涉及BPB,3篇涉及BPE(表1).從睪丸及組織結構、附睪重量及組織學結構、激素水平、精子參數等常規(guī)指標分析各種BPA類似物對雄性生殖系統(tǒng)的影響.

表1 BPA類似物暴露對實驗鼠的雄鼠生殖系統(tǒng)的影響

續(xù)表1

注: GD: 懷孕天數; PND:出生后天數; F3代: 子三代; PD: 受孕后天數; SG: 精原細胞; Sc: 精母細胞; St: 精子細胞; SM: 精子活力; SD: 精子損傷; SC: 精子數量; SVW: 精囊重量; PW: 前列腺重量; AGD: 肛殖距; NR: 乳頭滯留; T: 睪酮; E2: 雌二醇; FSH: 促卵泡生成素; LH: 黃體生成素; ROS: 活性氧; LPO: 脂質過氧化;SOD:超氧化物歧化酶;顯著上調:“↑”;顯著下調:“↓”;未出現明顯效應:“—”;未檢測指標:“/”;有效應“√”;CD-1小鼠與ICR小鼠屬同一品系,表中記錄以原文表述為準.

1.1 BPS對哺乳類實驗動物的雄性生殖毒性

Ullah等[14-15]研究表明,不同劑量的BPS以不同方式的暴露對不同發(fā)育階段的雄性大鼠、小鼠生殖系統(tǒng)均具有一定的毒性.起初該團隊關注了較低劑量BPS灌胃暴露(50μg/(kg·d))對成年雄性成年SD大鼠生殖發(fā)育的影響.他們認為BPS盡管對睪丸重量和生精細胞沒有影響,但是可引起附睪管管腔面積減少及輸精管上皮直徑下降等組織形態(tài)學變化.同時,還可干擾精子發(fā)生過程,減少精子數量[14-15].另外2項高劑量研究均顯示50mg/(kg·d)的劑量灌胃成年雄性SD大鼠28d后,可引起睪丸組織形態(tài)學、精子參數和激素水平變化,具體表現為生精小管數量明顯減少、生精小管上皮高度降低、生精小管管腔內精子細胞減少;可損傷精子DNA,損傷生殖軸功能,表現為促卵泡生成素(FSH)、促黃體生成素(LH)及睪酮(T)水平顯著降低.作者同時發(fā)現BPS下調抗氧化酶活性(SOD,POD,CAT),上調活性氧(ROS)和脂質過氧化物水平(LPO),認為上述生殖損傷可能是由氧化應激引起的[16-17].事實上,該團隊還報道了較低劑量BPS(50μg/L),按照每只大鼠平均5mL/(100g·d)的飲水量計算,折合為2.5mg/(kg·d) BPS長期暴露可對生精功能和性激素水平產生影響,抑制剛斷乳雄性SD大鼠的睪丸內生精小管的發(fā)育,減少睪丸中精原細胞、精母細胞和精子細胞的數量,影響精子活力、日精子發(fā)生量和附睪中精子數量,并導致血漿中FSH、LH及T濃度降低,雌二醇(E2)水平上升[18].該團隊還發(fā)現,孕期飲水暴露BPS影響SD大鼠睪丸發(fā)育、精子發(fā)生及性激素合成等.但是實驗子鼠是以個數為統(tǒng)計單元,沒有按照“窩/籠”統(tǒng)計[19].在以上的研究中,BPA表現出與BPA類似物一樣的的毒性效應,對不同發(fā)育時期雄鼠的生殖系統(tǒng)產生一定的生殖毒性[16,18-19].

除此之外, Shi等[20]以CD-1小鼠為實驗動物研究了BPS暴露對雄性生殖系統(tǒng)的影響.該團隊首先關注了BPS暴露新生雄性小鼠所致的生殖毒性.研究者將新生小鼠每隔3d皮下注射BPS(50μg/kg, 10mg/kg)60d后,能引起成年鼠T和E2水平上升.同時,干擾精子發(fā)生過程,影響精子質量.此外,Shi等[21]研究了孕期(GD11～GD21)BPS灌胃暴露(50μg/ (kg·d))對雄性子代小鼠的生殖毒性.結果顯示,BPS可引起雄性子代小鼠生精小管和生精細胞凋亡增加,干擾DNA甲基化以及組蛋白修飾的甲基轉移酶的表達.同時,對凋亡、自噬和氧化應激相關因子的基因表達水平也有顯著影響.為了進一步明確BPS暴露所致的跨代雄性生殖毒性,Shi等[22]探究了孕期(GD7～GD21)BPS暴露(0.5, 50μg/(kg·d))對F3代雄性子鼠生殖系統(tǒng)的毒性效應,暴露可影響F3代成年雄鼠精子質量,干擾生殖激素的分泌水平,這可能是由于雄鼠睪丸中DNA甲基轉移酶(DNMTs)和組蛋白標記被破壞后表觀遺傳修飾發(fā)生改變所致.而在這2項孕期實驗中,統(tǒng)計單元均為鼠的個數.John等[23]也對剛出生鼠皮下注射BPS(0.05,10mg/(kg·d)),發(fā)現此化合物也可引起了生精小管的組織學結構損傷:生精小管直徑、管腔直徑和上皮高度均下降.同樣,在這些研究中,BPA能夠導致睪丸組織學發(fā)生改變、生精功能降低及生殖激素紊亂[22-23],BPA發(fā)揮著與BPS類似的生殖毒性.

1.2 BPF對哺乳類實驗動物的雄性生殖毒性

早期研究認為,高劑量(500mg/(kg·d))BPF在PND70～PND98灌胃暴露成年大鼠后,導致雄鼠體重降低[24].相似的,Ullah等[25]報道了50mg/(kg·d) BPF經口經暴露成年大鼠后,睪丸內精子細胞和生精小管數量明顯減少,FSH、LH及T水平降低,精子DNA受損.作者將這些效應歸因于POD的降低,ROS和LPO的增加.Ullah等[18]還發(fā)現給剛斷乳大鼠通過飲水暴露5μg/(kg·d) BPF 336d后,生精小管管腔面積、管腔直徑均降低、血漿T、LH和FSH濃度降低、而E2升高;此外,大鼠精原細胞、精母細胞和精子細胞明顯減少.Ullah等[19]認為孕期SD大鼠暴露低劑量BPF (5μg/(kg·d))后,大鼠生精小管高度降低、精子活力、日精子發(fā)生量和附睪精子數均降低,血漿FSH、LH及T濃度降低,E2水平、活性氧和抗氧化物酶活性升高.但是該研究中孕期暴露的子鼠還是以個體數為統(tǒng)計單元.與BPS一樣,部分文獻報道了各種劑量BPA對鼠的生殖系統(tǒng)都有一定的毒性效應[25].

1.3 BPAF對哺乳類實驗動物的雄性生殖毒性

Feng等[26]發(fā)現通過灌胃暴露14d后,50mg/(kg·d) BPAF可使成年雄性大鼠血清睪酮水平降低. 200mg/(kg·d) BPAF可使FSH、LH和T水平下降,下調抑制素B(INHB)、ERα和黃體化激素受體(LHR)的mRNA水平.暴露可導致甾體類基因1450表達水平降低.作者認為,BPAF可以通過影響垂體性腺軸產生生殖毒性.在Umano等[27]的研究中,30,100mg/(kg·d) BPAF灌胃暴露成年SD大鼠28d后,實驗動物動情周期發(fā)生改變.高劑量組睪丸間質細胞萎縮、睪丸、附睪、精囊及前列腺重量均下降.Li等[28]結果顯示,孕期和哺乳期SD母鼠連續(xù)17d灌胃100mg/(kg·d) BPAF后,青春期前雄性子鼠體重顯著降低,血清T水平顯著升高,參與T合成相關的多種基因(-1,,3-,7, 17-)表達顯著上調,而顯著下調,導致這些結果的原因是BPAF對青春期前雄鼠有一定的促雄激素效應.目前還沒有研究報道低劑量BPAF暴露對雄鼠生殖系統(tǒng)的影響.

1.4 BPB對哺乳類實驗動物的雄性生殖毒性

高劑量BPB每隔7d腹腔注射1次的急性(2次)和亞急性實驗中(4次),12.5,25,37.5mg/kg BPB可導致青春期(5～6周齡)小鼠精子細胞DNA損傷,且精子數量顯著下降、形態(tài)受損及活率下降[29].高劑量BPB灌胃成年大鼠也可使精子數目減少、生精小管高度下降、精子DNA受損、生殖激素分泌水平紊亂以及氧化應激損傷[16-17].Ullah等[18]還認為,即使是50μg/(kg·d) BPB飲水暴露同樣導致老年鼠睪丸、附睪及精囊重量下降,生精小管上皮高度降低,生殖細胞數量減少,各種生殖軸激素水平降低.與之相似,大鼠孕全期通過飲水暴露50μg/L BPB,在PND80時,雄性子鼠的睪丸和附睪在組織形態(tài)學上表現出明顯的改變.同時,暴露可影響E2、T水平及POD活性[19].在這兩項低劑量飲水暴露的實驗中,BPA導致子鼠的睪丸和附睪的組織學發(fā)生的變化比BPB的效應要強.對實驗質量控制的分析發(fā)現子鼠依然沒有以“窩/籠”為統(tǒng)計單元.

1.5 BPE對哺乳類實驗動物的雄性生殖毒性

Shi等[22]以新生CD-1小鼠為實驗動物,皮下注射方式暴露BPE,每隔3d注射1次,劑量為50μg/ (kg·d),在PND60時可檢測到精子數量和活力顯著降低;生殖細胞發(fā)育的進程受到抑制;精子發(fā)生階段分布異常;E2及T水平顯著上調.小鼠在GD11～GD21暴露于BPE (50μg/(kg·d))后,子代小鼠睪丸生精小管和生精細胞凋亡水平升高,與凋亡、自噬和氧化應激相關的基因表達受到顯著影響,DNA甲基化和組蛋白修飾的甲基轉移酶的表達水平也有不同程度的改變[20].Shi等[23]還發(fā)現,雄鼠在GD7～GD21經口灌胃0.5,50μg/(kg·d) BPE,可對F3代雄性子鼠生精功能產生代際影響,改變生殖激素水平,并引起一系列表觀遺傳學改變.在這幾項研究中,BPA也表現出陽性結果,尤其是孕期子鼠統(tǒng)計單元是按照子鼠的個數.

整體看,以上數據來自少數有限的幾個實驗室,顯示不論劑量高低,BPA類似物均對不同品系實驗鼠睪丸及附睪的質量和組織學結構、附屬腺和外生殖器參數、精子參數、性激素水平都有一定的影響.即使孕期短期低劑量暴露也出現了陽性結果.灌胃、飲水和注射的暴露方式都對雄性生殖產生損傷.甚至有些研究顯示BPA類似物表現出比BPA更強的生殖毒性.這與BPA不具有雄性生殖毒性的結果是矛盾的.值得注意的是,孕期發(fā)育毒性研究的統(tǒng)計單位的選取標準是“籠/窩”,但是部分研究均以實驗子鼠個數作為統(tǒng)計單元,未使用“窩/籠”作為統(tǒng)計單元,這些不嚴格的質量控制可能導致出現一些假陽性的結果.

2 BPA類似物對雄性水生動物生殖發(fā)育的影響

2.1 BPS對雄性斑馬魚生殖發(fā)育的影響

一些研究發(fā)現BPS會導致斑馬魚出現一些嚴重的生殖缺陷,BPS可以引起成年雄性斑馬魚生殖系統(tǒng)功能紊亂.例如,Ji等[30]的研究顯示,成年斑馬魚暴露于0.5, 5, 50μg/L BPS 21d,所有暴露組成魚性腺指數(GSI)顯著下降,0.5μg/L BPS導致F0代E2濃度顯著升高,50μg/L組T下降.19轉錄水平上調,17和17HSD轉錄水平下調.連續(xù)暴露BPS導致F1代孵化率下降和畸形率增加.Naderi等[31]將成年斑馬魚暴露于0, 0.1, 1, 10, 100μg/L BPS 75d后,發(fā)現雄性斑馬魚性腺指數下降,T減少,E2及卵黃蛋白原(VTG)增加,精子數量減少.BPS還可改變生殖軸基因轉錄水平.

2.2 BPF對雄性斑馬魚生殖發(fā)育的影響

Yang等[32]研究了BPF對雄性斑馬魚生殖系統(tǒng)的損傷效應,將4月齡斑馬魚暴露于0.001, 0.01, 0.1, 1mg/L BPF 21d后,1mg/L BPF會損害雄性斑馬魚睪丸組織學結構;0.1, 1mg/L BPF組雄性斑馬魚的T水平呈濃度依賴性下降,E2水平顯著升高;HPG軸上基因表達顯著改變. Yang等[33]研究BPF對斑馬魚性別分化關鍵階段的影響,將受精后的斑馬魚胚胎暴露于同樣劑量的BPF,暴露持續(xù)60d,結果顯示,暴露可導致雌魚比例顯著上升;100,1000μg/L BPF可誘導睪丸發(fā)育不完全;T水平降低,E2水平升高,且呈濃度依賴性;表征雄性的性二態(tài)基因119的表達受到抑制;而表征雌性的性二態(tài)基因2及191表達水平增加.VTG 是水生動物體內雌激素活性檢測經常使用的生物指標.0.1, 1μmol/L BPF暴露7d能夠強烈誘導成年雄性斑馬魚VTG的合成.BPA同樣引起與BPF一樣的效應.實驗統(tǒng)計單元沒有按“缸”,而是以單個實驗動物為標準[34].

2.3 BPAF、BPB對雄性斑馬魚生殖發(fā)育的影響

與之相似,Shi等[35]發(fā)現斑馬魚從胚胎到成年暴露于5, 25,125μg/L BPAF 140d后,成年雄魚T水平下降,E2水平上升.在子代中,親代暴露于125μg/L BPAF時,才可觀察到子代畸形增加和存活率下降.成年接觸相似濃度的BPAF 28d后導致雄性斑馬魚血漿T水平升高,睪丸出現脫細胞區(qū).在一項2月齡雄性斑馬魚暴露0.5, 1.0, 1.5mg/L雙酚類化合物21d的研究中,BPAF及BPA劑量依賴地誘導VTG的合成, 并且BPAF的效應比BPA更強[36].同樣,BPB對雄性斑馬魚的生殖功能具有劑量依賴性的損害. Yang等[37]研究了4月齡雄性斑馬魚暴露于濃度為0, 0.001, 0.01, 0.1, 1mg/L的BPB 21d,0.1, 1mg/L BPB導致雄魚睪丸LH及T水平顯著降低,且呈現明顯的劑量依賴性.在高劑量暴露組中,雄魚的T水平與對照組相比較低,而E2水平在3個劑量下都較高.在1mg/L暴露組中,暴露BPB的雄性斑馬魚的性腺指數降低;睪丸在組織學上出現了損傷,并伴有非細胞區(qū)的出現以及成熟精子細胞的減少;同時113和191基因表達水平顯著升高,、17和17表達水平均降低.

2.4 BPAF對雄性兩棲動物生殖發(fā)育的影響

非洲爪蛙()是一種研究雌性化效應的典型物種. Cai等[38]研究了BPA類似物對性腺分化的影響,在半靜態(tài)暴露系統(tǒng)中,將蝌蚪從45/46期暴露于BPAF (1, 10, 100nmol/ L)分別至50期、53期和66期.不同濃度的BPAF在不同發(fā)育期均引起精巢形態(tài)與組織學的改變.在53期BPAF導致精巢中性節(jié)變小和數量減少,表現出不連續(xù)和分裂的形態(tài),出現卵巢空腔和生精小管發(fā)育不良,即出現了卵巢形態(tài)特征;在分子水平上,53期BPAF抑制了精巢中雄性高表達基因的表達.與53期出現的性節(jié)異常對應,在66期,BPAF引起長橢圓形狀的精巢形態(tài)出現異常;導致精巢組織學結構發(fā)生改變,精巢多處出現空腔以及精原細胞數量減少.總之,低濃度BPAF抑制了睪丸的分化和后續(xù)發(fā)育,并有一定程度的雌性化作用.

上述研究均顯示BPA類似物及BPA能損傷雄性水生動物的生殖系統(tǒng),但個別研究的質量控制不夠嚴格,水生動物實驗沒有完全按照以“缸”為統(tǒng)計單元.這一點在生殖發(fā)育實驗中是無法接受的.綜合來看,BPA類似物及BPA確實對雄性水生動物生殖產生一定的損傷.

3 結論及展望

BPA類似物能夠對雄鼠生殖系統(tǒng),特別是低劑量BPS、BPF、BPB、BPE均對孕期暴露子鼠生殖系統(tǒng)發(fā)育關鍵期產生一定的影響.具體表現為, BPA類似物會導致生殖器官重量下降、肛殖距降低、睪丸臟器系數降低及動情周期延長.在組織病理學方面,可使生精小管數量變少、直徑變短、高度變低及管腔面積減小.在生殖功能方面,可引起精子活率降低、精子數量減少,還可影響生殖激素的合成和分泌.同樣,BPA類似物體內暴露也對雄性斑馬魚的生殖系統(tǒng)具有劑量依賴性的損害,可損傷睪丸功能;升高雌雄性別比例;導致GSI下降;干擾激素功能;減少精子數量.除此之外,BPA類似物還可改變生殖軸基因轉錄水平.最后,BPAF可導致發(fā)育中的雄性非洲爪蛙一定程度的雌性化.

在一些研究中,BPA的暴露都給出了陽性的結果,這與目前BPA具有雄性生殖毒性尚有爭議的事實形成了對比.關于BPA類似物對哺乳類雄性生殖毒性的研究比較少,且僅僅來自于有限的幾個研究團隊.通過對發(fā)育期特別是孕期暴露實驗質量控制的評價發(fā)現,這些研究的動物統(tǒng)計單元存在一定的缺陷,同時,其它大部分的實驗質量控制難以評價.水生動物的雄性生殖毒性的實驗質量控制評價也存在同樣的問題, BPA類似物能夠對雄性生殖指標產生的毒性效應一定程度取決于在相同實驗條件下的質量控制差異.因為難以評估大部分實驗質量控制,所以對很多實驗結果持謹慎態(tài)度,傾向于BPA類似物確實對雄性生殖系統(tǒng)有一定毒性,但是否低劑量的暴露同樣能引起明顯的毒性效應還需要進一步驗證.為了更好的闡明BPA類似物對發(fā)育期雄性生殖系統(tǒng)的影響,體內實驗應當嚴格執(zhí)行質量控制規(guī)范.此外,盡管目前發(fā)現暴露時期與毒性效應沒有必然的聯系,但在生殖與發(fā)育過程中孕期及哺乳期是發(fā)育的關鍵期,因此,在以后的研究中應當著力開發(fā)更為敏感的檢測指標,同時也要模擬真實環(huán)境的聯合暴露.

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Research progress in male reproductive toxicity of bisphenol A analogues.

LI Hong-mei1,2, XIONG Yi-ming1,2, XU Hai-ming3, LI Yuan-yuan1,2, LI Jin-bo1,2, QIN Zhan-fen1,2*

(1.State Key Laboratory of Environmental Chemistry and Ecotoxicology, Research Center for Eco-Environmental Sciences, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100085, China；2.College of Resources and Environmeal University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049；3.Department of Occupational and Environmental Hygiene, School of Public Health and Management, Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, China)., 2021,41(6)：2939～2945

This paper examined studies on bisphenol analogues and male reproductive toxicity with the focus on analyzing the data involving toxic effects of bisphenol analogues on the testis and organization structure, weight and histological structure of epididymis, hormone levels and sperm parameters in mammals, and investigating several essays about fish and amphibian animal research. All BPA analogues had reproductive hazards in these animals regardless of dose, mode of exposure, or species of animals, which suggested that these BPA analogues had more significant male reproductive toxicity than that of BPA on which researches were still debating. However, the majority of data points on the male reproductive toxicity of BPA analogues was limited from a few laboratories and quality control was also hard to discern. Therefore, to obtain more reliable and repeatable results, the findings on male reproductive toxicity of BPA analogues need to be verified by more laboratories, and the quality of animal experiments should be strictly controlled.

bisphenol A；analogues；male；reproductive toxicity；quality control

X171.5,R114

A

1000-6923(2021)06-2939-07

2020-10-09

國家重點研發(fā)計劃(2018YFA0901103);國家自然科學基金資助項目(21876196)

* 責任作者, 研究員, qinzhanfen@rcees.ac.cn

李紅梅(1984-),女,寧夏銀川人,中國科學院大學博士研究生,主要從事內分泌干擾生殖毒性研究.發(fā)表論文1篇.