鄭華賓 李欣蒙 李衛(wèi)國(guó) 宮月榮 房炳華

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院眼科 山東 濱州 256603

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是40歲以上人群主要致盲眼病之一[1]。近年來(lái)，隨著我國(guó)人口老齡化的發(fā)展，糖尿病患者不斷增多，DR的患病率也逐年增加，其中10年以上病程者DR的患病率約為26%，15年以上病程者DR患病率可達(dá)63%[2]。糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是糖尿病致盲的重要原因，可發(fā)生在DR的任何一個(gè)階段[3]。隨著藥物治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物已被證實(shí)在治療DME方面具有顯著療效[4]。近年來(lái)的文獻(xiàn)證明，中醫(yī)中藥治療對(duì)DME的遠(yuǎn)期療效也起著重要作用[5-6]。我院應(yīng)用補(bǔ)氣利水方聯(lián)合玻璃體腔注射康柏西普治療DME，取得了較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 研究對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為前瞻性研究，選取2017年1月至2018年12月在我院確診為DME的患者52例(64眼)，其中男性28例(34眼)，女性24例(30眼)，年齡為45～83歲，平均年齡為(60.5±11.1)歲。將患者隨機(jī)分為中藥聯(lián)合康柏西普治療組(聯(lián)合治療組)和單純康柏西普治療組(對(duì)照組)。聯(lián)合治療組27例(32眼)，其中男性15例(18眼)，女性12例(14眼)，平均年齡為(61.6±10.8)歲，對(duì)照組25例(32眼)，其中男性13例(16眼)，女性12例(16眼)，平均年齡為(59.4±9.5)歲。兩組患者的性別、年齡、FPG、HbA1C、治療前BCVA、CMT比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(表1)。所有患者治療前均行空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、肝腎功等全身檢查，行最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、眼壓、裂隙燈、散瞳眼底檢查、眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)及光學(xué)相干斷層成像掃描(optical coherence tomography，OCT)等眼部檢查。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有入選患者均了解本研究的內(nèi)容及目的，并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者臨床基線資料的比較

1.2 DME診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南(2014年)》[7]：黃斑區(qū)有出血點(diǎn)、硬性滲出，F(xiàn)FA早期可見(jiàn)局部強(qiáng)熒光，晚期可見(jiàn)滲漏，且視網(wǎng)膜增厚位于黃斑中心500 μm內(nèi)；視網(wǎng)膜硬性滲出位于黃斑中心500 μm內(nèi)，并伴有鄰近視網(wǎng)膜增厚；視網(wǎng)膜增厚離黃斑中心≥500 μm，并影響位于中心周圍至少1 PD范圍的任意部分。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 確診為II型糖尿病，F(xiàn)PG控制良好，HbAIC≤8%；FFA確診為DR，合并有臨床意義的DME，無(wú)明顯增殖性病變，黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)≥300 μm；無(wú)影響眼底檢查的明顯屈光間質(zhì)混濁；患者依從性好，能堅(jiān)持隨訪6個(gè)月，隨訪期間未行全視網(wǎng)膜光凝治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有黃斑變性等其他黃斑疾病，合并有視網(wǎng)膜靜脈阻塞等其他引起黃斑水腫的疾??；合并糖尿病視神經(jīng)病變；6個(gè)月內(nèi)曾行玻璃體腔抗VEGF治療或視網(wǎng)膜激光光凝治療；曾行玻璃體切除手術(shù)；伴有嚴(yán)重全身疾病，不能完成相關(guān)檢查或治療。

1.4 BCVA檢查 采用ETDRS視力表；FFA檢查采用海德堡SPECTRALIS HRA眼底血管造影儀；OCT檢查采用海德堡SPECTRALIS光學(xué)相干斷層掃描儀。

1.5 治療方法

1.5.1 玻璃體腔注藥 所有患者均采用1+PRN方案進(jìn)行玻璃體腔注射康柏西普眼用注射液(Conbercept)治療，按照文獻(xiàn)[8]的規(guī)范進(jìn)行：術(shù)前點(diǎn)鹽酸丙美卡因滴眼液3次表面麻醉，常規(guī)消毒、鋪無(wú)菌洞巾，開(kāi)瞼器開(kāi)瞼，5%聚維酮碘沖洗結(jié)膜囊30 s，生理鹽水沖洗，選取顳下或鼻下位置，于角膜緣后3.5～4 mm處進(jìn)針穿刺進(jìn)入玻璃體腔，注入Conbercept 0.5 mg/0.05 mL(成都康弘生物科技有限公司，10 mg/mL)，拔針后棉簽按壓穿刺點(diǎn)，結(jié)膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏，包眼。注射前3 d及注射后4 d點(diǎn)抗生素滴眼液，每天4次。

1.5.2 中藥方案 聯(lián)合組服用補(bǔ)氣利水方，組成為炙黃芪 20 g、紅參 6 g、桂枝6 g、茯苓 15 g、丹參 15 g、三七粉 6 g、地龍 6 g。對(duì)不同患者進(jìn)行辨證加減，每天1劑，濃煎為 200 mL，早晚分服，每次100 mL，口服3個(gè)月。所有患者均未出現(xiàn)明顯的全身不良反應(yīng)。

1.6 隨訪方法 玻璃體腔注藥后每個(gè)月復(fù)查，行裂隙燈顯微鏡、非接觸眼壓測(cè)量、BCVA檢查、散瞳眼底檢查、OCT檢查、CMT測(cè)量。隨訪期間出現(xiàn)黃斑水腫復(fù)發(fā)或加重者(CMT增加超過(guò)100 μm)，再次玻璃體腔注射康柏西普眼用注射液治療。記錄起始治療前、治療后1、3、6個(gè)月的BCVA、CMT數(shù)值以及隨訪期間平均注射次數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后BCVA的比較 治療后1、3、6個(gè)月，兩組患者BCVA均較治療前明顯提高，治療后不同時(shí)間點(diǎn)兩組患者間BCVA比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間與時(shí)間無(wú)交互效應(yīng)。治療后1個(gè)月，兩組患者BCVA均明顯好轉(zhuǎn)，3個(gè)月起，與治療前比較，兩組患者BCVA繼續(xù)好轉(zhuǎn)，并逐漸穩(wěn)定，P<0.05；治療后各時(shí)間點(diǎn)，兩組患者BCVA比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 兩組患者治療前后BCVA的比較個(gè))

2.2 兩組患者治療前后CMT的比較 治療后1、3、6個(gè)月，兩組患者CMT均較治療前明顯變薄，治療后不同時(shí)間點(diǎn)兩組患者間CMT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間與時(shí)間無(wú)交互效應(yīng)。治療后1個(gè)月，兩組患者CMT均明顯好轉(zhuǎn)，P<0.05；3個(gè)月起，與治療前比較，兩組患者CMT繼續(xù)好轉(zhuǎn)并逐漸穩(wěn)定，P<0.01，治療后各時(shí)間點(diǎn)，兩組患者CMT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 兩組患者治療前后CMT的比較

2.3 兩組患者玻璃體腔注藥次數(shù)的比較 治療期間聯(lián)合治療組的玻璃體腔注射康柏西普平均次數(shù)為(2.3±1.0)，少于對(duì)照組(3.3±1.2)次，P<0.01。

3 討論

DME作為DR的主要表現(xiàn)之一，嚴(yán)重影響患者視力。DME發(fā)生機(jī)制尚不明確，目前主要認(rèn)為視網(wǎng)膜脈毛細(xì)血管周細(xì)胞的壞死及血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接破壞，致使血管滲透性增加，血-視網(wǎng)膜屏障功能破壞，血漿內(nèi)蛋白成分及非蛋白成分從血管內(nèi)滲出，導(dǎo)致黃斑區(qū)視網(wǎng)膜細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞間液體積聚，出現(xiàn)黃斑水腫[9]。在DME的病理進(jìn)展過(guò)程中，很多細(xì)胞因子參與了血-視網(wǎng)膜屏障的破壞過(guò)程，其中最重要的是VEGF。VEGF可以增加血管的通透性，破壞血-視網(wǎng)膜屏障，在DME的發(fā)生過(guò)程中起著重要作用[10]。近年來(lái)許多臨床研究結(jié)果表明，抗VEGF治療DME取得了良好的效果[11-12]?？蛋匚髌昭塾米⑸湟菏俏覈?guó)自主研發(fā)并獲得國(guó)際通用名和全部自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的生物類藥物[13]?？蛋匚髌兆鳛樾乱淮筕EGF融合蛋白類藥物，可以與人免疫蛋白FC片段重組，競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF與受體結(jié)合，從而抑制視網(wǎng)膜新生血管的形成，減少血-視網(wǎng)膜屏障功能破壞[14]，目前已被廣泛應(yīng)用于DME的治療，且取得了較好的療效。但是目前仍有部分DME患者對(duì)康柏西普等抗VEGF藥物治療不敏感或易復(fù)發(fā)，故我們考慮在抗VEGF治療的基礎(chǔ)上使用中醫(yī)中藥治療，以期增加抗VEGF藥物敏感性，減少其使用次數(shù)。

DME屬中醫(yī)消渴兼證范疇，《靈樞·邪氣臟腑病形篇》曰：“十二經(jīng)脈，三百六十五絡(luò)，其血?dú)饨陨嫌诿娑呖崭[，其清陽(yáng)氣上走于目而為之睛”。中醫(yī)認(rèn)為DME的病因有飲食不節(jié)、消渴日久、病久傷陰，其病機(jī)為氣陰兩虛、陰損及陽(yáng)、陰陽(yáng)兩虛，陰虛不能濟(jì)火，氣虛不能健運(yùn)，陽(yáng)虛不能溫運(yùn)，因虛致淤，目絡(luò)瘀阻，水液內(nèi)停，淤于黃斑，導(dǎo)致黃斑水腫。本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜是其證候特點(diǎn)。治療多采用益氣溫陽(yáng)、活血利水的方法[15]。我們根據(jù)金明教授的驗(yàn)方加減進(jìn)行治療[16]，方中黃芪、紅參補(bǔ)氣固表，所謂“氣行則水行,氣虛則水?！?，大劑量補(bǔ)氣藥起到行氣利水消腫的目的；丹參、三七、地龍活血通絡(luò)，DME多因消渴日久，久病入絡(luò)，丹參活血祛瘀、三七化瘀止血、地龍通經(jīng)活絡(luò)，三藥合用可活血而不傷正，養(yǎng)血而不留淤；《本經(jīng)疏證》謂桂枝“其用之道有六：曰和營(yíng)、曰通陽(yáng)、曰利水、曰下氣、曰行水、曰補(bǔ)中”，桂枝溫經(jīng)通脈、助陽(yáng)化氣，氣化則水行，水行則腫消。黃斑屬脾，脾虛濕盛，水液內(nèi)停，茯苓健脾滲濕、利水消腫。諸藥相配，益氣溫陽(yáng)，活血利水，達(dá)到標(biāo)本兼治的目的，可有效改善視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性，減輕黃斑水腫，改善患者視功能。

目前中醫(yī)中藥對(duì)DME的研究越來(lái)越多，但其仍有明顯的局限性。對(duì)DME的辨證分型沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，難以提供系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案；缺少對(duì)藥理、藥效的研究，目前中藥的相關(guān)作用機(jī)制及毒副作用仍未能詳細(xì)闡明，許多中藥具有嚴(yán)重的肝腎毒性及全身毒性，藥物的治療劑量和有害劑量尚不明確，限制了我們的臨床使用。這些應(yīng)當(dāng)是我們今后研究的重點(diǎn)。

本研究中，補(bǔ)氣利水方聯(lián)合康柏西普與康柏西普單藥治療DME的效果相當(dāng)，治療后BCVA、CMT在兩組患者比較無(wú)明顯差異，但聯(lián)合治療可以明顯減少玻璃體腔注射康柏西普次數(shù)，可以減少頻繁玻璃體腔注藥帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，保證醫(yī)療安全，提高患者依從性，為DME提供了中西醫(yī)結(jié)合治療的新思路。但本研究納入病例相對(duì)較少，隨訪時(shí)間較短，中西醫(yī)結(jié)合治療的遠(yuǎn)期療效及安全性尚需進(jìn)一步大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。