王慧敏，王高峰，朱曉林，陳美榮，郭涵，郭承偉

糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病的嚴重并發(fā)癥之一，是目前公認的成年人致盲的主要原因之一。糖尿病性黃斑水腫是由于血-視網(wǎng)膜屏障破壞導(dǎo)致滲出液聚積、黃斑區(qū)視網(wǎng)膜增厚，常合并硬性滲出，是導(dǎo)致糖尿病患者中心視覺功能障礙的重要原因。目前糖尿病性黃斑水腫的發(fā)病率已逐漸增高，嚴重影響患者的視功能和生存質(zhì)量，治療上主要采用西藥、激光、中醫(yī)藥等方法。本研究基于Meta 分析評價在糖尿病黃斑水腫的治療上，中藥聯(lián)合西醫(yī)治療是否比其他治療具有更好的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：公開發(fā)表的全文形式的中藥或中藥聯(lián)合西醫(yī)治療糖尿病黃斑水腫相關(guān)的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）原始研究；（2）研究對象：所有患者經(jīng)視力、眼底、熒光素眼底血管造影（fluorescence fundus angiography，F(xiàn)FA）、光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）等?？茩z查，均符合糖尿病黃斑水腫的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）干預(yù)措施：對照組采用常規(guī)西醫(yī)治療，激光、玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物等；治療組以中藥（僅限中藥湯劑、顆粒劑）或中藥聯(lián)合西醫(yī)治療；（4）主要結(jié)局指標(biāo)：總有效率；（5）次要結(jié)局指標(biāo)：最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）、黃斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）無法獲取完整數(shù)據(jù)的文獻；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻；（3）數(shù)據(jù)存在明顯問題，選擇性報告結(jié)局指標(biāo)；（4）動物實驗、綜述類、學(xué)位論文、個案報道及灰色文獻（內(nèi)部報告、會議論文）。

1.3 檢索策略

按Cochrane 協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價方法，檢索維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library、EMbase、PubMed 等中英文數(shù)據(jù)庫，時限為2015 年1 月1 日—2020 年1 月1 日，語種限為中文和英文。主要采用主題詞結(jié)合自由詞方式進行檢索。中文檢索詞主題詞為“糖尿病黃斑水腫”；自由詞以“治療”“中西醫(yī)結(jié)合”“中醫(yī)”等為主。英文檢索詞主題詞為“diabetic macular edema/DME”；自由詞以“treatment”“integrated Traditional Chinese Medicine and Western Medicine”“Traditional Chinese Medicine”等為主。

1.4 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由兩名培訓(xùn)合格的研究者對文獻分別獨立進行篩選、提取所需數(shù)據(jù)，交叉核對。如遇分歧，則通過討論解決或交由第3 名研究者或?qū)＜覅f(xié)助判斷。首先，計算機檢索各數(shù)據(jù)庫，將所檢文獻導(dǎo)入Notepress 建立數(shù)據(jù)庫。依據(jù)文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，運用Notepress 軟件快速閱讀文獻題目、摘要以排除不相關(guān)的文獻，然后進一步仔細閱讀全文，最終確定是否納入。制定表格將納入文獻的第一作者、發(fā)表時間、研究類型、樣本量、結(jié)局指標(biāo)等進行提取。

1.5 偏倚風(fēng)險評價

依據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RCT 原始研究偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)對所納入文獻進行偏倚評估。評價條目包括：（1）隨機分配方法；（2）分配隱藏；（3）盲法；（4）結(jié)局數(shù)據(jù)的不完整性；（5）選擇性報告研究結(jié)果；（6）其他偏倚來源。將每一項評估為低風(fēng)險、高風(fēng)險、風(fēng)險不清。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

選用RevMan5.3 軟件對最終獲取的數(shù)據(jù)進行Meta 分析，對文獻進行異質(zhì)性檢驗。通過卡方檢驗對納入研究間的異質(zhì)性進行評價，根據(jù)數(shù)據(jù)異質(zhì)性大小選取效應(yīng)模型，I2≥50%，采取隨機效應(yīng)模型；I2＜50%，采取固定效應(yīng)模型。對連續(xù)性變量采用均差（mean deviation，MD）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示其效應(yīng)值，對二分類變量采用優(yōu)勢比（odds ratio，OR）及其95%CI 表示其效應(yīng)值。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索及篩選結(jié)果

通過數(shù)據(jù)庫檢索獲得相關(guān)文獻2191 篇，其中CNKI 有451 篇，萬方數(shù)據(jù)庫有1179 篇，VIP 有559 篇，PubMed 有2 篇。運用Notepress 建立數(shù)據(jù)庫，剔除重復(fù)文獻后獲得1249 篇文獻，通過閱讀文題和摘要后初篩剔除文獻1191 篇，最后58 篇文獻無法確定是否納入，通過閱讀全文進行篩選，最終共有27 篇文獻符合納入標(biāo)準(zhǔn)（圖1）。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

所納入的27 項研究中，總共納入患眼2042 只，其中治療組1032 只眼，對照組1010 只眼，全部為RCT 研究（表1）。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻質(zhì)量評價

按照Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險評價工具評估各研究的質(zhì)量情況。具體評價結(jié)果如下：（1）隨機分配方法，有10 項研究明確提及“隨機數(shù)字表法”，有1 項研究提及“隨機排列表法”，有2 項提及“按就診順序隨機”，其余僅提及“隨機”；（2）所有納入研究均未明確提及具體盲法與分配隱藏；（3）所有研究結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，不存在選擇性報告結(jié)局指標(biāo)（表2）。

表2 納入文獻質(zhì)量評分

2.4 研究結(jié)果

2.4.1 BCVA 共有15 項研究[2,4-6,9,11,13-15,20-24,26]中的BCVA 可行Meta 分析，其中BCVA 統(tǒng)計方法為五分記錄法的研究有4 項[6,9,13,20]，小數(shù)記錄法的研究有8項[5,11,14-15,21-22,24,26]，對數(shù)記錄法的研究為3 項[2,4,23]。分別對3 種記錄方法統(tǒng)計的視力數(shù)據(jù)行Meta 分析。

（1）五分記錄法的4 項研究，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.22，I2=31%），采用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果為（MD=0.20，95%CI [0.13，0.27]，Z=5.52，P=0.000）（圖2）。（2）小數(shù)記錄法的8 項研究，各研究間具有異質(zhì)性（P=0.04，I2=52%）。行敏感性分析，采用逐個剔除文獻的方法，當(dāng)剔除寇馨云[5]的研究時，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.17，I2=34%），采用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果為（MD=0.10，95%CI[0.09，0.11]，Z=23.69，P=0.000）（圖3）。（3）對數(shù)記錄法的3 項研究，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.48，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果為（MD=-0.14，95%CI[-0.22，-0.07]，Z=3.79，P=0.000）（圖4）。3 種BCVA 記錄方法Meta 分析結(jié)果均表明，較單純的西醫(yī)治療，中西醫(yī)結(jié)合治療能提高糖尿病黃斑水腫患者的BCVA 值。

圖2 BCVA（五分記錄法）的Meta 分析森林圖

圖3 BCVA（小數(shù)記錄法）的Meta 分析森林圖

圖4 BCVA（對數(shù)記錄法）的Meta 分析森林圖

2.4.2 CMT 共有11 項研究[1,2-3,5,7,11,17,19,22-23,27]中提及的CMT 可行Meta 分析，各研究間具有異質(zhì)性（P=0.00，I2=91%）。行敏感性分析，采取亞組分析方法表明異質(zhì)性與治療方法及療程的不同有關(guān)。

將11 項研究按照治療方法的不同（中藥+激光、中藥+西藥、中藥+西藥+激光）進行亞組分析，每個亞組的各研究間均具有同質(zhì)性，異質(zhì)性檢驗分別為中藥+激光（P=0.52，I2=0%）、中藥+西藥（P=0.10，I2=47%）、中藥+西藥+激光（P=0.39，I2=0%），均采用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果分別為，中藥+激光（MD=-31.67，95%CI[-53.67，-9.67]，Z=2.82，P=0.005）；中藥+西藥（MD=-109.95，95%CI [-118.95，-100.95]，Z=23.95，P=0.000）；中藥+西藥+激光（MD=-60.37，95%CI[-65.30，-55.44]，Z=24.00，P=0.000）（圖5）。該亞組分析表明，相較于單純的西醫(yī)治療，中藥聯(lián)合西藥、中藥聯(lián)合激光和中藥聯(lián)合西藥及激光3 種治療方法均能更好的降低CMT 值，改善黃斑水腫。

圖5 CMT 的治療方法亞組Meta 分析森林圖

將11 項研究按照治療療程的不同（1、2、3、4 個月）進行亞組分析，因療程為4 個月的研究僅有一項，故不對其進行分析，每個亞組的各研究間均具有同質(zhì)性，檢驗結(jié)果分別為1 個月（P=0.27，I2=20%）、2 個月（P=0.91，I2=0%）、3 個月（P=0.10，I2=40%），采用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果分別為1 個月（MD=-7.42，95%CI [-12.17，-2.66]，Z=3.06，P=0.002）、2 個 月（MD=-41.88，95%CI[-66.58，-17.19]，Z=3.32，P=0.000）、3 個月（MD=-60.88，95%CI[-65.44，-56.32]，Z=26.18，P=0.000）（圖6）。該亞組分析結(jié)果表明，中西醫(yī)結(jié)合治療的降低CMT 值，改善黃斑水腫效果均優(yōu)于單純西醫(yī)治療。

圖6 CMT 的療程亞組Meta 分析森林圖

2.4.3 治療總有效率 共有13 項研究[8-10,12,14-16,18,21,23-26]中提及總有效率可行Meta 分析，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.98，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果為（OR=4.60，95%CI[3.22，6.57]，Z=8.41，P=0.000）（圖7），表明中西醫(yī)結(jié)合治療的臨床效果優(yōu)于單純西醫(yī)治療。

圖7 總有效率的Meta 分析森林圖

2.4.4 安全性 共有6 項研究[7,9,12,17,19,21]報告有不良反應(yīng)，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.98，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果為（OR=0.87，95%CI[0.47，1.60]，Z=0.45，P=0.650），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（圖8）。

圖8 不良影響的Meta 分析森林圖

2.4.5 發(fā)表偏倚分析 發(fā)表偏倚分析采用Egger 檢驗進行，治療總有效率的Egger 檢驗結(jié)果顯示P=0.025＜0.05，存在發(fā)表偏倚（圖9）。

圖9 總有效率Egger 檢驗圖

3 討論

目前針對糖尿病黃斑水腫的西醫(yī)治療主要有保守的藥物治療、激光光凝治療及玻璃體腔注射抗VEGF 藥物等，然而早期患眼不宜行激光治療，抗VEGF 藥物需多次注射，且復(fù)發(fā)率高，因此，中西醫(yī)結(jié)合治療成為目前的較好選擇。為客觀評價中西醫(yī)結(jié)合治療本病的有效性和安全性，本研究選擇以中藥聯(lián)合西醫(yī)治療為觀察組，對國內(nèi)外各數(shù)據(jù)庫進行檢索。對所納入文獻進行分析，結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合組在BCVA、CMT 及治療總有效率方面均優(yōu)于西醫(yī)組，而不良反應(yīng)的Meta 分析2 組不具有統(tǒng)計學(xué)意義。但仍需更多大樣本、高質(zhì)量的RCT 實驗來佐證。

本研究仍然存在一定的局限性：（1）納入研究的數(shù)量有限，樣本量有一定的限制，且結(jié)局指標(biāo)（如BCVA 值）統(tǒng)計方法不同，致證據(jù)強度不足；（2）納入研究存在發(fā)表性偏倚，入選文獻均為中文文獻且樣本量小，這些都可能引起結(jié)果偏倚；（3）納入研究中僅有10 項明確提及“隨機數(shù)字表法”，有1 項提及“隨機排列表法”，有2 項提及“按就診順序隨機”，其余僅提及“隨機”；所有納入研究均未明確提及具體盲法與分配隱藏；（4）所有研究中7 項報告無不良反應(yīng)，6 項報告有不良反應(yīng)，其余研究未提及不良反應(yīng)。中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病黃斑水腫的安全性尚需大樣本、多中心及高質(zhì)量的RCT 研究進行驗證。

綜上所述，相較于單純西醫(yī)治療，中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病黃斑水腫的效果更優(yōu)，尤其在提高BCVA、降低CMT 方面，對臨床治療策略的選擇有借鑒意義。但仍需要更多的高質(zhì)量的大樣本、多中心、隨機雙盲對照試驗進一步佐證此結(jié)論。通過本次研究，對今后中醫(yī)藥治療糖尿病黃斑水腫RCT 的開展，建議如下：（1）需要開展更多方法科學(xué)和設(shè)計規(guī)范、嚴謹?shù)母哔|(zhì)量RCT，如試驗開始前應(yīng)進行樣本量估算，明確隨機方法，應(yīng)用盲法，試驗中出現(xiàn)的不良反應(yīng)及病例脫落數(shù)目應(yīng)如實記錄等；（2）鼓勵陰性結(jié)果發(fā)表，以提供更全面、客觀的臨床治療依據(jù)。