唐貴菊，田 塬，王繼婷，張世波，李亞玲

1.資陽市第一人民醫(yī)院 藥劑科，四川 資陽 641300

2.西南醫(yī)科大學藥學院，四川 瀘州 646000

3.瀘州市中醫(yī)醫(yī)院 科研科，四川 瀘州 646000

4.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 藥學部，四川 瀘州 646000

深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）是骨科術后，尤其是髖、膝關節(jié)置換術后常見的并發(fā)癥，是指血液在深靜脈內異常凝結，使靜脈腔發(fā)生阻塞，導致靜脈回流障礙形成血栓的障礙性疾病[1]。除少數(shù)血栓能自行消融或局限于形成部位，多數(shù)血栓會脫落而隨血液流動，擴散至深靜脈主干，若未及時診斷和治療，90%患者會因血栓脫落而誘發(fā)肺動脈栓塞[2]。一旦發(fā)生肺栓塞，約有10%患者在1 h內死亡[3]，給患者帶來極大的身體傷害和生命威脅[4]。經流行病學調查顯示，骨科手術患者是DVT的高發(fā)人群，如不采取適當?shù)念A防措施，其發(fā)生率高達45%～51%，故預防骨科術后DVT形成尤為重要[5]。低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）作為新一代肝素類抗凝、抗血栓藥物，是目前臨床上術后預防DVT形成的常用藥物。大量研究表明，中藥注射液聯(lián)用LMWH可有效降低骨科患者術后DVT形成的發(fā)生率，達到增強療效、提高患者生存質量的作用。如何在眾多中藥注射液中選出最優(yōu)方案來預防骨科患者術后DVT形成已成為臨床急需解決的問題。本文采用網狀Meta分析方法，評價常用中藥注射液聯(lián)合LMWH預防骨科患者術后DVT形成的有效性和安全性，以及對患者凝血指標和術后出血量的影響，以期為臨床決策提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發(fā)表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。語種限定為中、英文。

1.1.2 研究對象 骨折及其他原因導致其因治療（行手術、人工置換術、保守治療等）而需久臥，具有較高DVT形成風險的骨科患者，術前檢查均無DVT形成，患者性別、年齡、國籍不限。

1.1.3 干預措施 對照組患者術后給予LMWH單獨治療，可加常規(guī)處理（預防感染、補充血容量、早期康復鍛煉等），試驗組患者在對照組基礎上給予中藥注射液聯(lián)合治療。劑量、用法及療程均不限。

1.1.4 結局指標 ①DVT的發(fā)生率；②D-二聚體（D-dimer，DD）水平；③纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）水平；④凝血酶原時間（prothrombin time，PT）；⑤活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）；⑥術后出血量；⑦不良反應的發(fā)生率。

1.1.5 排除標準 ①治療DVT的文獻；②無法提取可用數(shù)據(jù)的文獻；③重復發(fā)表的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Cochrane Library、Embase、PubMed、Web of Science、中國知網、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“深靜脈血栓”“注射液”“中藥”“低分子肝素”“預防”“隨機”；英文檢索詞為“deep vein thrombosis”“injection”“traditional Chinese medicine”“l(fā)ow molecular weight heparin”“prevention”“randomized controlled trial”。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年12月31日。檢索策略需根據(jù)各數(shù)據(jù)庫的系統(tǒng)特征進行相應調整，使其符合各數(shù)據(jù)庫的檢索規(guī)則。此外，手工檢索納入文獻、相關Meta分析的參考文獻以補充納入研究來保證檢索的查全率。以PubMed為例，英文檢索策略如下：#1venous thrombosis [MeSH Terms] OR deep vein thrombosis [Title/Abstract] OR DVT[Title/Abstract]；#2 injections [MeSH Terms] OR injection [Title/Abstract]；#3 heparin, low molecular weight [MeSH Terms] OR low molecular weight heparin [Title/Abstract] OR low molecular heparin[Title/Abstract] OR low molecular weight heparin[Title/Abstract]；#4 prevention [Title/Abstract] OR prevent [Title/Abstract]；#5 randomized controlled trial [Title/Abstract] OR RCT [Title/Abstract] OR randomized [Title/Abstract] OR randomly [Title/Abstract] OR randomised [Title/Abstract]；#6 Chinese herbal medicine [Text Word] OR traditional Chinese medicine [Text Word]；#1 AND #2 AND #3 AND #4 AND #5 AND #6。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質量評價

由2名研究者獨立檢索文獻，根據(jù)納入與排除標準篩選文獻并交叉核對，如遇分歧通過討論解決或請第3名研究者協(xié)商裁定。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、性別、年齡、干預措施、療程、結局指標等。根據(jù)Cochrane“偏倚風險評估工具”對納入文獻進行質量評價[6]，包括以下7個方面：（1）隨機序列產生的方法是否恰當；（2）分配方案是否隱藏；（3）對研究受試者、實施者是否采用盲法；（4）對研究結果評估者是否采用盲法；（5）結果數(shù)據(jù)是否完整；（6）是否選擇性報告研究結果；（7）是否存在其他偏倚來源。這些要點被分為低風險、不清楚、高風險3個級別。

1.4 統(tǒng)計學方法

運用R軟件（版本3.6.1）調用gemtc程序包聯(lián)合JAGS軟件，基于貝葉斯框架運用馬爾科夫鏈-蒙特卡羅（Markov Chain Monte Carlo，MCMC）方法進行網狀Meta分析。運用4條馬爾科夫鏈進行模擬分析，初始數(shù)值2.5，細化迭代步長10，預模擬迭代次數(shù)20 000次，迭代次數(shù)100 000次。二分類數(shù)據(jù)以比值比（odds ratio，OR）為效應量，連續(xù)性數(shù)據(jù)以均數(shù)差（mean difference，MD）為效應量，以P＜0.05和95%置信區(qū)間（95% confidence interval，95% CI，二分類數(shù)據(jù)不包括1，連續(xù)性數(shù)據(jù)不包括0）作為統(tǒng)計學差異的標準。比較隨機效應模型與固定效應模型的誤差信息準則（deviance information criterion，DIC）值，若2種模型下DIC的差值≤5，則選用固定效應模型；若＞5，則采用DIC值較小的隨機效應模型。由于本研究只有LMWH單純治療和中藥注射液聯(lián)合LMWH治療的直接比較，而無聯(lián)合治療兩兩的直接比較，不存在閉合環(huán)，故無需進行一致性檢驗，采用一致性模型進行統(tǒng)計分析。繪制各結局指標的網絡證據(jù)關系圖、排序概率條形圖、排序概率折線圖和累積排序概率圖。以累積概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）為累積排序概率的指標，按照易躍雄等[7]的方法來計算SUCRA值，故根據(jù)SUCRA值的大小對干預措施的優(yōu)劣進行排序。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息

初步檢索得到相關文獻369篇，采用Endnote X9軟件去除重復發(fā)表的文獻，經仔細閱讀題目、摘要及全文后，最終納入文獻57篇[8-64]，均為中文文獻，共計5024例患者，其中試驗組2544例，對照組2480例。所有研究均為雙臂，總臂數(shù)為114，共涉及14種干預措施，包括LMWH（A）、丹參川芎嗪注射液（DSCXQ）＋LMWH（B）、丹參多酚酸鹽注射液（DSDFSY）＋LMWH（C）、銀杏達莫注射液（YXDM）＋LMWH（D）、紅花黃色素注射液（HHHSS）＋LMWH（E）、疏血通注射液（SXT）＋LMWH（F）、血栓通注射液（XSHT）＋LMWH（G）、血塞通注射液（XSAT）＋LMWH（H）、丹紅注射液（DH）＋LMWH（I）、丹參注射液（DS）＋LMWH（J）、七葉皂苷鈉注射液（QYZGN）＋LMWH（L）、苦碟子注射液（KDZ）＋LMWH（K）、脈絡寧注射液（MLN）＋LMWH（M）、紅花注射液（HH）＋LMWH（N）。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Literature screening process

表1 納入文獻的基本信息Table 1 Basic information of included literature

續(xù)表1

2.2 納入研究的質量評價

所有研究均描述為隨機分組，25項研究[10,12,14,17-18,21-22,26,29,32,37,39,41-42,46-47,49,50-51,59-64]采用了隨機數(shù)字表法，1項研究[8]采用了抽簽法，3項研究[11,20,25]隨機序列產生的方法不恰當；1項研究[8]描述了分配隱藏的方法，但方法不恰當；4項研究[36,43-44,48]實施了盲法；3項研究[39,43,48]描述了撤出與失訪的情況，但不影響結果完整性；1項研究[30]選擇性報道了結局指標，所有研究均不清楚是否存在其他偏移來源。納入研究的偏倚風險評估見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險評估Fig.2 Risk of bias assessment for included studies

2.3 網狀Meta分析

2.3.1 DVT 56項研究[8-36,38-64]報道了術后DVT的發(fā)生率，分析結果見圖3。共包含14種干預措施，與LMWH單純治療相比，1種聯(lián)合治療（XSAT＋LMWH）的差異無統(tǒng)計學意義，其余12種聯(lián)合治療的差異均有統(tǒng)計學意義；此外，13種聯(lián)合治療兩兩比較的差異無統(tǒng)計學意義，見表2。由SUCRA值可知，排序前3的干預措施分別是SXT＋LMWH、HHHSS＋LMWH、DSCXQ＋LMWH，見表3。

表2 DVT的網狀Meta分析結果 [OR (95% CI)]Table 2 Results of network Meta-analysis of DVT [OR (95% CI)]

圖3 DVT的網狀Meta分析Fig.3 Network Meta-analysis of DVT

2.3.2 DD 31項[8,10-11,14-19,21-22,24,26,30-32,37-39,42,44,48-51,53,56,61-64]研究報道了術后DD水平，分析結果見圖4。共包含13種干預措施，與LMWH單純治療相比，1種聯(lián)合治療（DSCXQ＋LMWH）的差異有統(tǒng)計學意義，其余11種聯(lián)合治療的差異無統(tǒng)計學意義；此外，12種聯(lián)合治療兩兩比較的差異無統(tǒng)計學意義，見表4。由SUCRA值可知，排序前3的干預措施分別是DH＋LMWH、DSCXQ＋LMWH、KDZ＋LMWH，見表3。

表4 DD的網狀Meta分析結果 [MD (95% CI)]Table 4 Results of network Meta-analysis of DD [MD (95% CI)]

圖4 DD的網狀Meta分析Fig.4 Network Meta-analysis of DD

2.3.3 FIB 19項[11,14,18-19,21-22,24,26-27,32,37,41,43-44,48-49,53,56,58]研究報道了術后FIB水平，分析結果見圖5。共包含10種干預措施，與LMWH單純治療相比，2種聯(lián)合治療（DSCXQ＋LMWH、YXDM＋LMWH）的差異有統(tǒng)計學意義，其余7種聯(lián)合治療的差異無統(tǒng)計學意義；此外，與DSCXQ＋LMWH聯(lián)合治療相比，3種聯(lián)合治療（HHHSS＋LMWH、DH＋LMWH、QYZGN＋LMWH）的差異有統(tǒng)計學意義，與YXDM＋LMWH聯(lián)合治療相比，2種聯(lián)合治療（HHHSS＋LMWH、DH＋LMWH）的差異有統(tǒng)計學意義，其余聯(lián)合治療兩兩比較的差異無統(tǒng)計學意義，見表5。由SUCRA值可知，排序前3的干預措施分別是DSCXQ＋LMWH、YXDM＋LMWH、SXT＋LMWH，見表3。

表5 FIB的網狀Meta分析結果 [MD (95% CI)]Table 5 Results of network Meta-analysis of FIB [MD (95% CI)]

圖5 FIB的網狀Meta分析Fig.5 Network Meta-analysis of FIB

2.3.4 PT 31項[8,11,15-16,18-19,22,24-27,29-33,35,37,39,41-43,48-49,51,53,58,60-62,64]研究報告了術后PT，分析結果見圖6。共包含12種干預措施，與LMWH單純治療相比，1種聯(lián)合治療措施（HHHSS＋LMWH）的差異有統(tǒng)計學意義，其余10種聯(lián)合治療的差異無統(tǒng)計學意義；此外，11種聯(lián)合治療兩兩比較的差異無統(tǒng)計學意義，見表6。由SUCRA值可知，排序前3的干預措施分別是DH＋LMWH、HHHSS＋LMWH、XSHT＋LMWH，見表3。

表6 PT的網狀Meta分析結果 [MD (95% CI)]Table 6 Results of network Meta-analysis of PT [MD (95% CI)]

圖6 PT的網狀Meta分析Fig.6 Network Meta-analysis of PT

2.3.5 APTT 30項[8,11,15-16,18-19,22,25,27,29-33,35,37,39,41-43,48-51,53,58,60-62,64]研究報道了術后APTT，分析結果見圖7。共包含12種干預措施，與LMWH單純治療相比，3種聯(lián)合治療（HHHSS＋LMWH、DH＋LMWH、QYZGN＋LMWH）的差異有統(tǒng)計學意義，其余8種聯(lián)合治療的差異均有統(tǒng)計學意義；此外，與8種聯(lián)合治療（DSCXQ＋LMWH、DSDFSY＋LMWH、YXDM＋LMWH、HHHSS＋LMWH、SXT＋LMWH、XSHT＋LMWH、XSAT＋LMWH、DH＋LMWH）相比，QYZGN＋LMWH聯(lián)合治療的差異有統(tǒng)計學意義，與XSAT＋LMW聯(lián)合治療相比，1種聯(lián)合治療（DH＋LMWH）的差異有統(tǒng)計學意義，其余聯(lián)合治療兩兩比較的差異無統(tǒng)計學意義，見表7。由SUCRA值可知，排序前3的干預措施分別是QYZGN＋LMWH、DH＋LMWH、HH＋LMWH，見表3。

表7 APTT的網狀Meta分析結果 [MD (95% CI)]Table 7 Results of Network Meta-analysis of APTT [MD (95% CI)]

圖7 APTT的網狀Meta分析Fig.7 Network Meta-analysis of APTT

2.3.6 術后出血量 17項[8-10,15,23,27,29,33,38-41,43,47-48,51,55]研究報告了術后出血量，分析結果見圖8。共包含9種干預措施，與LMWH單純治療相比，8種聯(lián)合治療的差異均無統(tǒng)計學意義；此外，與YXDM＋LMWH聯(lián)合治療相比，1種聯(lián)合治療（SXT＋LMWH）的差異有統(tǒng)計學意義，其余聯(lián)合治療兩兩比較的差異無統(tǒng)計學意義，見表8。由SUCRA值可知，排序前3的干預措施分別是SXT＋LMWH、DSCXQ＋LMWH、XSHT＋LMWH，見表3。

表8 術后出血量的網狀Meta分析結果 [MD (95% CI)]Table 8 Results of network Meta-analysis of postoperative blood loss [MD (95% CI)]

圖8 術后出血量的網狀Meta分析Fig.8 Network Meta-analysis of postoperative blood loss

表3 各結局指標的SUCRA值及排序Table 3 SUCRA value and ranking of each outcome index

續(xù)表3

2.3.7 不良反應 18項[12,14,16,21-22,26-27,31,36,39,43,54-55,59-62,64]研究報告了術后不良反應的發(fā)生率，分析結果見圖9。共包含9種干預措施，與LMWH單純治療相比，2種聯(lián)合治療（HHHSS＋LMWH、SXT＋LMWH）的差異有統(tǒng)計學意義，其余6種聯(lián)合治療的差異均有統(tǒng)計學意義；此外，與SXT＋LMWH聯(lián)合治療相比，2種聯(lián)合治療（KDZ＋LMWH、HH＋LMWH）的差異有統(tǒng)計學意義，與HHHSS＋LMWH聯(lián)合治療相比，1種聯(lián)合治療（KDZ＋LMWH）的差異有統(tǒng)計學意義，其余聯(lián)合治療兩兩比較的差異無統(tǒng)計學意義，見表9。由SUCRA值可知，排序前3的干預措施分別是SXT＋LMWH、HHHSS＋LMWH、DSCXQ＋LMWH，見表3。

表9 不良反應的網狀Meta分析結果 [OR (95% CI)]Table 9 Results of network Meta-analysis of adverse reaction [OR (95% CI)]

圖9 不良反應的網狀Meta分析Fig.9 Network Meta-analysis of adverse reaction

3 討論

靜脈血流緩慢、靜脈管壁損傷和血液高凝狀態(tài)是DVT形成的3大危險因素[65]。骨科手術患者因存在自身創(chuàng)傷、手術創(chuàng)傷、長期臥床以及制動患肢等因素，使其成為DVT形成的高風險人群[66]。為指導臨床實踐，規(guī)范DVT預防策略，近年來國內外相繼發(fā)布DVT預防的臨床實踐指南[67-69]，均推薦藥物預防作為骨科患者術后預防DVT形成的主要方式。LMWH是由普通肝素分離而得的片段，相對分子質量低，具有生物利用度高、半衰期長等優(yōu)點。Saxena等[70]研究顯示具有高危因素的患者術后預防性使用LMWH可減少DVT形成。因LMWH具有較強的抗凝、抗血栓作用，且術中出血風險小，血小板減少發(fā)生率低，成為目前臨床上術后預防DVT形成的常用藥物。大量研究表明[19,25,28,33-44]，中藥注射液聯(lián)用LMWH可有效降低骨科患者術后DVT形成的發(fā)生率，達到增強療效、提高患者生存質量的作用。為探討各中藥注射液聯(lián)合治療的療效及優(yōu)劣，本研究采用網狀Meta分析方法，間接比較了13種中藥注射液聯(lián)合LMWH預防骨科患者術后DVT形成的有效性和安全性，以及對患者凝血指標和術后出血量的影響。

網狀Meta分析結果顯示，與LMWH單純治療相比，除血塞通以外，其余12種中藥注射液聯(lián)合LMWH均可有效預防DVT形成，排序前3的中藥注射液是疏血通（72.2%）＞紅花黃色素（70.9%）＞丹參川芎嗪（66.1%）；丹參川芎嗪聯(lián)合LMWH可有效降低DD水平，排序前3的中藥注射液是丹紅（82.7%）＞丹參川芎嗪（76.0%）＞苦碟子（74.4%）；丹參川芎嗪、銀杏達莫聯(lián)合LMWH可有效降低FIB水平，排序前3的中藥注射液是丹參川芎嗪（92.0%）＞銀杏達莫（87.0%）＞疏血通（57.8%）；紅花黃色素聯(lián)合LMWH可有效延長PT，排序前3的中藥注射液是丹紅（85.7%）＞紅花黃色素（68.3%）＞血栓通（68.0%）；紅花黃色素、丹紅、七葉皂苷鈉聯(lián)合LMWH可有效延長APTT，排序前3的中藥注射液是七葉皂苷鈉（100.0%）＞丹紅（84.5%）＞紅花（66.0%）；在減少術后出血量方面；疏血通聯(lián)合LMWH明顯優(yōu)于銀杏達莫聯(lián)合LMWH，排序前3的中藥注射液是疏血通（94.5%）＞丹參川芎嗪（58.5%）＞血栓通（57.9%）；紅花黃色素、疏血通聯(lián)合LMWH可有效減少不良反應發(fā)生率，排序前3的中藥注射液是疏血通（86.3%）＞紅花黃色素（79.5%）＞丹參川芎嗪（66.5%）。

不難發(fā)現(xiàn)，在減低DD和延長PT方面，與LMWH單純治療相比，丹紅聯(lián)合LMWH的差異無統(tǒng)計學意義，但療效排序卻為第一，分析其原因可能為其減低DD和延長PT的效果較好，但報道該結果的文獻只有1篇，使得效應量的置信區(qū)間較寬，從而顯示為無統(tǒng)計學意義，即文獻數(shù)量對差異有無統(tǒng)計學意義有較大影響，而SUCRA值越大代表干預措施療效或安全性更佳的可能性越大，故本研究主要考慮干預措施的差異有無統(tǒng)計學意義，在均有統(tǒng)計學意義的情況下，再根據(jù)SUCRA值推測干預措施可能的排序，從而得出結論：與LMWH單純治療相比，疏血通、紅花黃色素、丹參川芎嗪聯(lián)合LMWH預防DVT形成的療效較佳，丹參川芎嗪聯(lián)合LMWH降低DD的療效較佳，丹參川芎嗪、銀杏達莫聯(lián)合LMWH降低FIB的療效較佳，紅花黃色素聯(lián)合LMWH延長PT的療效較佳，七葉皂苷鈉、丹紅聯(lián)合LMWH延長APTT的療效較佳，疏血通、紅花黃色素聯(lián)合LMWH減少不良反應率的效果較佳，納入的13種中藥注射液與LMWH聯(lián)合均不會增加術后出血量，比較安全。綜上，可能以紅花黃色素、丹參川芎嗪聯(lián)合LMWH的療效為最佳，值得臨床推薦使用。

本研究的局限性：（1）納入的研究雖均提及隨機分組，但較多研究未報道隨機序列產生方法、分配隱藏、盲法實施以及撤出與失訪情況；（2）納入研究的質量欠佳，樣本量不足，所得證據(jù)對臨床的參考價值有限；（3）未限制研究對象的年齡，也未限制納入研究干預措施的劑量、用法及療程，可能對結果產生影響。故此結論尚需更多高質量、多中心、大樣本的RCT進一步證實。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突