解小龍，孟甜甜，李婷婷，楊芩瑜，李明軒，高 穎,

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700

2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)腦病研究院，北京 100700

腦梗死（cerebral Infarction）是最常見的卒中類型，占我國腦卒中的69.6%～70.8%[1-2]。急性腦梗死（acute cerebral infarction）一般指發(fā)病后2周內(nèi)的腦梗死，因其具有發(fā)病急、進(jìn)展快、預(yù)后差的特點(diǎn)，如未能及時治療會嚴(yán)重?fù)p害神經(jīng)功能，導(dǎo)致患者出現(xiàn)運(yùn)動功能障礙甚至死亡，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量。

目前，國際上針對急性腦梗死的治療仍然以血管再通（溶栓、血管內(nèi)介入治療）為主[3-4]，但由于受時間窗、費(fèi)用及醫(yī)療水平等因素限制，實(shí)際受益人群仍然很少。三七具有散瘀止血、消腫定痛的作用，現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為，三七可以減少缺血性卒中的梗死面積，具有抑制水腫、保護(hù)血腦屏障、減輕神經(jīng)損傷、抑制相關(guān)炎癥的作用[5]。目前常用三七類口服制劑主要包括血栓通膠囊（Xueshuantong Capsule，XC）、血塞通軟膠囊（Xuesaitong Soft Capsule，XSC）、三七通舒膠囊（Sanqi Tongshu Capsule，STC）、復(fù)方血栓通膠囊（Compound Xueshuantong Capsule，CXC）等，近年來被廣泛應(yīng)用于急性腦梗死，并有大量臨床試驗(yàn)證實(shí)其臨床療效及安全性。

目前雖有針對三七類口服制劑治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析[6-9]，但存在以下不足之處：①納入的文獻(xiàn)數(shù)量太少，樣本量不足，臨床異質(zhì)性較大；②多比較三七類注射液與常規(guī)治療之間的臨床療效，未比較口服制劑或?qū)⒖诜苿┗\統(tǒng)地歸為一類進(jìn)行比較；③只比較三七類口服制劑與常規(guī)治療之間的療效，未進(jìn)行各三七類口服制劑之間的優(yōu)勢對比。這均有可能導(dǎo)致臨床醫(yī)師無法對三七類口服制劑的治療效果做出判斷，以致難以選擇出治療急性腦梗死的最佳方案。而網(wǎng)狀Meta優(yōu)勢就在于其能將治療同類疾病的不同干預(yù)措施進(jìn)行定量化的統(tǒng)計分析，并對干預(yù)措施進(jìn)行排序，從而給出最佳干預(yù)措施，因此，本研究采用網(wǎng)狀Meta分析方法，對比各三七類口服制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在急性腦梗死的治療中的有效性和安全性，為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 PROSPERO網(wǎng)上注冊

撰寫網(wǎng)狀Meta計劃書，登陸PROSPERO官網(wǎng)進(jìn)行研究注冊，并獲得注冊編號：CRD42020221673。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 限血栓通膠囊、復(fù)方血栓通膠囊、血塞通軟膠囊、三七通舒膠囊4種三七類口服制劑治療急性腦梗死的中、英文隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）的研究。

1.2.2 研究對象 經(jīng)頭顱CT/MRI確診為急性腦梗死的患者，病程在2周以內(nèi)，未合并嚴(yán)重的心、肝、腎、血液等其他系統(tǒng)疾病。性別、年齡、族別無限制。

1.2.3 干預(yù)措施 對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療（conventional Western medicine，CWM）聯(lián)合安慰劑或單用西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予三七類口服制劑。治療組和對照組西醫(yī)常規(guī)治療必須一致，療程無限制。其中，西醫(yī)常規(guī)治療參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[3]，包括靜脈溶栓、血管內(nèi)治療、抗血小板、抗凝、降纖、擴(kuò)容、改善腦循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、調(diào)脂、降壓、降糖、康復(fù)等。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率；次要結(jié)局指標(biāo)包括：①治療后的神經(jīng)功能缺損評分；②治療后的日常生活能力評分；③不良反應(yīng)。包含其中1項結(jié)局指標(biāo)即可。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)的研究；②數(shù)據(jù)不完整或有嚴(yán)重錯誤的研究；③無法獲取全文的研究；④研究對象合并嚴(yán)重并發(fā)癥或其他疾病的研究；⑤干預(yù)措施中包括非西醫(yī)常規(guī)治療的研究，如其他治療腦卒中的中藥制劑、針灸等。

1.4 檢索方法及策略

系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、PubMed、Cochrane Library和Web of Science數(shù)據(jù)庫。檢索年限為建庫到2021年03月。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫情況，選擇主題詞與自由詞檢索。中文檢索詞為“腦梗死”“腦?！薄扒幌缎阅X?！薄扒还！薄澳X栓塞”“腦血栓”“卒中”“中風(fēng)”“腦缺血”“腦血管病”“血栓通膠囊”“復(fù)方血栓通膠囊”“血塞通軟膠囊”“三七通舒膠囊”“隨機(jī)對照試驗(yàn)”。英文檢索詞為“brain infarction”“cerebral infarction”“stoke”“brain embolism”“ischemic stroke”“cerebrovascular disorders”“Xueshuantong Capsule”“Compound Xueshuantong Capsule”“Xuesaitong Soft Capsule”“Sanqi Tongshu Capsule”“RCT”。

1.5 文獻(xiàn)篩選與資料提取

將檢索的文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入NoteExpress 3.2文獻(xiàn)管理系統(tǒng)中進(jìn)行查重，首先排除重復(fù)文獻(xiàn)。再由2位研究者根據(jù)已制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取。對最終納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，如有分歧，則通過討論或咨詢第3方確定。提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，如第一作者、發(fā)表年份等；②研究對象的基本特征，如治療組和對照組的人數(shù)、性別組成、平均年齡、干預(yù)措施、療程等；③本研究所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)；④偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵因素。

1.6 方法學(xué)評價

由2位研究者分別采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)研發(fā)的“偏倚風(fēng)險評估工具”[10]評價納入研究的質(zhì)量，內(nèi)容包括：①隨機(jī)分配方法；②分配隱藏；③對患者、實(shí)施人員實(shí)施盲法；④對結(jié)局評估者實(shí)施盲法；⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報告；⑦其他偏倚。每一項可被評為“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”或“風(fēng)險不確定”。研究者獨(dú)立完成并交叉核對，如有分歧，則通過討論或咨詢第3方確定。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

本研究應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行方法學(xué)評價?；诙嘧兞靠蚣芟率褂妙l率學(xué)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，應(yīng)用STATA 16軟件依據(jù)多元回歸思想開發(fā)出的network與mvmeta 2個程序包進(jìn)行統(tǒng)計分析[11-12]。（1）繪制證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖表明各干預(yù)措施之間的比較關(guān)系[13]，并根據(jù)各干預(yù)措施之間是否有閉合環(huán)，決定是否需要進(jìn)行不一致性檢測。（2）進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD），計數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR），各效應(yīng)量均采用95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，其中，OR的95% CI不跨過效應(yīng)線1、SMD的95% CI不跨過效應(yīng)線0，則提示P＜0.05，即差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。計算得到各干預(yù)措施的累積排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA）值，根據(jù)SUCRA值預(yù)測干預(yù)措施之間的療效排序，值越接近100，說明干預(yù)措施越好。第（3）繪制“比較-校正”漏斗圖識別是否存在小樣本效應(yīng)的證據(jù)。本研究嚴(yán)格按照系統(tǒng)評價和網(wǎng)狀Meta分析優(yōu)先報告條目（PRISMA extension for network Meta-analysis）進(jìn)行報告[14]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照預(yù)先制定的檢索策略，共檢索相關(guān)文獻(xiàn)864篇，通過查重、閱讀題目和摘要后排除與本研究不符的文獻(xiàn)640篇，初篩后符合標(biāo)準(zhǔn)的224篇文獻(xiàn)下載全文，再經(jīng)過閱讀全文排除不符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)195篇，最終納入29篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究基本特征

共納入29項研究，涉及5項干預(yù)措施，均為在中國進(jìn)行的開放對照試驗(yàn)，且均為雙臂RCT。共計2787例受試者，其中試驗(yàn)組1438例，對照組1349例。受試者的年齡范圍為40～90歲，男女比例為1.30∶1，所有研究的基線均有可比性，見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic information of included studies

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

納入的29項研究在隨機(jī)分配方法中，11項研究[15-16,27-28,31,35,37,39,41-43]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項研究[25]采用系統(tǒng)隨機(jī)化法，1項研究[23]采用不平衡指數(shù)最小的分配原則，均評為“低風(fēng)險”；1項研究[34]采用按接診順序隨機(jī)，評為“高風(fēng)險”，其余15項研究[17-22,24,26,29-30,32-33,36,38,40]未提及隨機(jī)方案，均評為“風(fēng)險不確定”；1項研究[37]報道未行分配隱藏，且為單盲，考慮結(jié)局可能因此受到影響，故評為“高風(fēng)險”，其余28項研究[15-36,38-43]均未報告分配隱藏、盲法設(shè)置，均評為“風(fēng)險不確定”；所有研究[15-43]數(shù)據(jù)完整，無報告選擇性報告及其他偏倚，均評為“低風(fēng)險”。見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價Fig.2 Risk of bias graph of included studies

2.4 直接Meta分析

證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖中的圓點(diǎn)代表各種干預(yù)措施，圓點(diǎn)的大小代表各種干預(yù)措施最終納入的總研究組數(shù)，兩點(diǎn)間的線條代表2個干預(yù)措施之間存在直接比較，線條的粗細(xì)代表最終納入研究的數(shù)量，對未相連的圓點(diǎn)須進(jìn)行間接比較分析。

結(jié)果顯示，各干預(yù)措施關(guān)系證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖均為以西醫(yī)常規(guī)治療為中心，呈現(xiàn)5個干預(yù)措施節(jié)點(diǎn)的星狀結(jié)構(gòu)，無閉合環(huán)，因此，無需進(jìn)行不一致性檢測。見圖3。

圖3 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖Fig.3 Evidence network diagram

27項研究[15-22,24-40,42-43]報道了臨床總有效率，總臂數(shù)共計54，患者共2577例，CWM＋STCvsCMC的研究數(shù)目最多（共15個），CWM的樣本量最多（共1269例）。

19 項研究[15-18,20,22-23,25-27,30,32-33,36-37,40,42-43]報道了神經(jīng)功能缺損評分，總臂數(shù)共計38，患者共1976例，CWM＋STCvsCMC的研究數(shù)目最多（共8個），CWM的樣本量最多（共951例）。

10項研究[15-16,23,27,30,32,37,40,42-43]報道了日常生活能力評分，總臂數(shù)共計20，患者共1084例，CWM＋STCvsCMC和CWM＋CXCvsCMC的研究數(shù)目最多（各3個），CWM的樣本量最多（共515例）。

2.5 網(wǎng)狀Meta分析

2.5.1 臨床總有效率 共27項研究[15-22,24-40,42-43]報道了三七類口服制劑治療急性腦梗死的臨床總有效率。其中，23項研究[15-18,21-22,24-26,28,30-40,42-43]參照全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議上通過的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》[44]中的臨床療效評定分級標(biāo)準(zhǔn)作為療效評定的依據(jù)；4項研究[19-20,27,29]參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[45]中的中醫(yī)證候療效判定作為療效評定的依據(jù)。臨床總有效率＝(痊愈例數(shù)＋顯效/顯著進(jìn)步例數(shù)＋有效/進(jìn)步/好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)?？紤]到腦梗死分期特點(diǎn)、目前我國的醫(yī)保政策及醫(yī)生用藥習(xí)慣，分為療程≤15 d和＞15 d 2個亞組。見表2。

當(dāng)療程≤15 d時，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，CWM＋CXC [OR＝3.16，95% CI（1.03，9.69），P＜0.05]、CWM＋XC [OR＝5.28，95% CI（1.89，14.77），P＜0.05] 和CWM＋STC [OR＝2.92，95% CI（1.05，8.15），P＜0.05] 均在提高急性腦梗死患者的臨床總有效率方面差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。4種口服制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療兩兩比較發(fā)現(xiàn)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

當(dāng)療程＞15 d時，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，CWM＋CXC [OR＝4.10，95% CI（1.65，10.16），P＜0.05]、CWM＋XC [OR＝3.10，95% CI（1.00，9.67），P＜0.05]、CWM＋STC [OR＝3.00，95% CI（2.12，4.24），P＜0.05] 和CWM＋XSC [OR＝1.86，95% CI（1.01，3.43），P＜0.05] 均在提高急性腦梗死患者的臨床總有效率方面差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。4種口服制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療兩兩比較發(fā)現(xiàn)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.5.2 神經(jīng)功能缺損評分 共19項[15-18,20,22-27,30,32-33,36-37,40,42-43]研究報道了三七類口服制劑治療急性腦梗死的神經(jīng)功能缺損評分。其中，12項研究[15-17,20,25-26,30,32,37,40,42-43]以美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）為依據(jù)；7項[18,22-24,27,33,36]研究以全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議上通過的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》為依據(jù)。根據(jù)療程的不同，分為療程≤15 d和＞15 d 2個亞組。見表2。

表2 三七類口服制劑治療急性腦梗死的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果Table 2 Results of network Meta-analysis of Panax notoginseng g oral preparations in treatment of acute cerebral infarction

當(dāng)療程≤15 d時，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，CWM＋CXC [SMD＝-1.87，95% CI（-3.32，-0.41），P＜0.05] 和CWM＋XC [SMD＝-1.42，95% CI（-2.25，-0.58），P＜0.05] 在降低患者神經(jīng)功能缺損評分方面差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。4種口服制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療兩兩比較發(fā)現(xiàn)，與CWM＋XSC相比，CWM＋CXC [SMD＝-1.77，95% CI（-3.53，-0.00），P＜0.05] 和CWM＋XC [SMD＝-1.32，95% CI（-2.62，-0.01），P＜0.05] 在降低患者神經(jīng)功能缺損評分方面差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

當(dāng)療程＞15 d時，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，CWM＋XC [SMD＝-2.68，95% CI（-4.72，-0.64），P＜0.05]和CWM＋STC [SMD＝-1.45，95% CI（-2.28，-0.63），P＜0.05] 在降低患者神經(jīng)功能缺損評分方面差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。4種口服制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療兩兩比較發(fā)現(xiàn)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.5.3 日常生活能力評分 共10項[15-16,23,27,30,32,37,40,42-43]研究報道了三七類口服制劑治療急性腦梗死的日常生活能力評分。其中，9項研究[15-16,23,30,32,37,40,42-43]以Barthel指數(shù)（Barthel index，BI）為依據(jù)；1項研究[27]以腦卒中影響量表（stroke impact scale，SIS）為依據(jù)。與西醫(yī)常規(guī)治療相比，CWM＋STC [SMD＝1.77，95% CI（0.08，3.46），P＜0.05] 在提高急性腦梗死患者日常生活能力評分方面差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。4種三七類口服制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療兩兩比較發(fā)現(xiàn)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

2.6 不良反應(yīng)

納入29項研究，18項研究[20-21,23-24,26,28-37,39-41]報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況。其中，8項[20-21,23-24,29,33,37,40]研究試驗(yàn)組和對照組均無不良反應(yīng)發(fā)生，其余10項研究[26,28,30-32,34-36,39,41]共報道了45例不良反應(yīng)，主要為CWM＋STCvsCWM和CWM＋CXCvsCWM。不良事件包括胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、胃部不適、便秘、腹痛等；自主神經(jīng)功能神經(jīng)紊亂癥狀，如頭暈、心悸；其他如皮疹、關(guān)節(jié)痛等。僅4項研究[31,35,36,39]提及針對不良反應(yīng)的處理措施。見表3。

表3 不良反應(yīng)發(fā)生情況Table 3 Incidences of adverse reactions

2.7 各結(jié)局指標(biāo)治療措施比較結(jié)果

根據(jù)各結(jié)局指標(biāo)的SUCRA值，對各干預(yù)措施療效進(jìn)行排序，見圖4。

圖4 SUCRA圖Fig.4 SUCRA ranking plots

在改善臨床總有效率方面，當(dāng)療程≤15 d時排序?yàn)镃WM＋XC（85.7%）＞CWM＋CXC（61.9%）＞CWM＋STC（57.2%）＞CWM＋XSC（43.3%）＞CWM（2.0%）；當(dāng)療程＞15 d時排序?yàn)镃WM＋CXC（82.7%）＞CWM＋STC（66.1%）＞CWM＋XC（65.8%）＞CWM＋XSC（34.1%）＞CWM（1.3%）。

在降低神經(jīng)功能缺損程度評分方面，當(dāng)療程≤15 d時排序?yàn)镃WM＋CXC（88.8%）＞CWM＋XC（77.5%）＞CWM＋STC（51.1%）＞CWM＋XSC（20.3%）＞CWM（12.3%）；當(dāng)療程＞15 d時排序?yàn)镃WM＋XC（93.9%）＞CWM＋STC（70.2%）＞CWM＋CXC（43.9%）＞CWM＋XSC（32.2%）＞CWM（9.8%）。

在提高日常生活能力評分方面，排序?yàn)镃WM＋STC（70.1%）＞CWM＋XSC（68.6%）＞CWM＋XC（52.6%）＞CWM＋CXC（51.7%）＞CWM（7.0%）。

2.8 小樣本效應(yīng)評估

對所納入研究的各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行比較-校正漏斗圖的繪制，見圖5，可以看出漏斗圖較不對稱，考慮研究間可能存在小樣本效應(yīng)或發(fā)表偏倚。

圖5 比較-校正漏斗圖Fig.5 Comparison-correction funnel plots

3 討論

3.1 有效性評價

腦梗死是由于局部腦組織血液供應(yīng)障礙，從而引起以神經(jīng)功能缺損癥狀為主的一種疾病。缺血再灌注損傷是急性腦梗死重要的發(fā)病過程，通過能量供應(yīng)障礙、鈣超載、氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡等，持續(xù)造成神經(jīng)血管單元缺血、缺氧性壞死[46]。

本研究應(yīng)用網(wǎng)狀Meta分析的方法，初步證實(shí)針對急性腦梗死，相較于單純西醫(yī)常規(guī)治療，4種三七類口服制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在改善患者臨床總有效率、降低神經(jīng)功能缺損評分和提高日常生活能力評分方面均具有顯著療效，但4種制劑之間的差異并不顯著。

通過間接比較4種三七類口服制劑的效果，為臨床急性腦梗死的治療提供新的思路和循證依據(jù)。本研究的結(jié)果顯示，在提高臨床總有效率方面，西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合使用復(fù)方血栓通膠囊效果最佳，當(dāng)治療療程較短時，聯(lián)合使用血栓通膠囊效果最佳；在降低神經(jīng)功能缺損評分方面，因當(dāng)療程＞15 d和≤15 d時，分別僅納入1項血栓通膠囊和復(fù)方血栓通膠囊的研究，考慮納入文獻(xiàn)數(shù)較少且文獻(xiàn)質(zhì)量不高，故可認(rèn)為西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合使用三七通舒膠囊效果最佳，當(dāng)治療療程較短時，聯(lián)合使用血栓通膠囊效果最佳。在提高日常生活能力評分方面，西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合使用三七通舒膠囊效果最佳。綜上，在急性腦梗死的治療中，若治療療程較短時，可優(yōu)先考慮選擇血栓通膠囊；當(dāng)治療療程較長時，可優(yōu)先考慮選擇復(fù)方血栓通膠囊或三七通舒膠囊。

血栓通膠囊和三七通舒膠囊均是以三七為原料提取制成的。其中，血栓通膠囊主要活性成分均是三七總皂苷。研究表明[47-48]，三七總皂苷具有清除自由基及抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥因子、阻滯鈣離子通道、改善微循環(huán)及能量代謝等作用，對腦梗死具有較好的治療效果。

三七通舒膠囊的主要活性成分是三七三醇皂苷，是三七活血化瘀功能的物質(zhì)基礎(chǔ)，其主要通過阻斷鈣離子通道、抑制血小板聚集、增強(qiáng)纖溶系統(tǒng)活性等發(fā)揮對腦梗死的治療作用[49]，又因其具有增加腦組織對缺血的耐受性，減少再發(fā)致死性缺血性腦損傷的作用[50]，考慮可能有益于腦梗死的二級預(yù)防，故療程較長時可考慮使用三七通舒膠囊。

復(fù)方血栓通膠囊為中藥復(fù)方制劑，現(xiàn)代研究表明[42-43]，其可通過抑制血小板聚集，提高纖維蛋白酶活性，從而減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)對腦血管的損傷；通過降低血液黏稠度、調(diào)整血脂水平以及阻斷鈣離子通道促進(jìn)腦神經(jīng)的恢復(fù)。復(fù)方血栓通膠囊由三七、丹參、黃芪、玄參組成，其中三七、丹參活血化瘀，黃芪補(bǔ)氣，玄參清熱滋陰，全方共奏活血化瘀、益氣養(yǎng)陰之效。中醫(yī)學(xué)對于“中風(fēng)”病的認(rèn)識，多以“氣虛為本，血瘀為標(biāo)”為主，血瘀貫穿中風(fēng)病的始終，氣虛作為中風(fēng)發(fā)病之本，積極的扶助正氣治療對疾病遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要影響[51]，因此復(fù)方血栓通膠囊在療程較長時使用可能會使患者獲益。

三七類口服制劑可通過多靶點(diǎn)、多途徑治療急性腦梗死，起到改善腦部供血，修復(fù)神經(jīng)功能，縮小梗死面積，改善臨床預(yù)后等治療效果，顯示出了中醫(yī)藥的臨床優(yōu)勢。

3.2 安全性評價

本研究所報告的不良反應(yīng)均較輕，未對治療造成影響，且尚無顱內(nèi)出血等嚴(yán)重不良事件的報道，因此，可以認(rèn)為三七類口服制劑治療急性腦梗死的安全性較好。但因一部分試驗(yàn)未報道不良反應(yīng)的發(fā)生情況，可能會對結(jié)果造成一定的影響，建議在今后的試驗(yàn)中規(guī)范對臨床不良反應(yīng)的報道以及加強(qiáng)對于試驗(yàn)藥物安全性的監(jiān)測，以便于對三七類中藥制劑治療急性腦梗死的安全性得出更為肯定的結(jié)果。

3.3 局限性及未來發(fā)展方向

本研究首次采用網(wǎng)狀Meta分析方法比較4種三七類口服制劑治療急性腦梗死的療效差異，為三七類口服制劑治療急性腦梗死的臨床運(yùn)用和療效判斷提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。然而本研究仍存在一定的局限性：①納入的所有研究均為陽性結(jié)果，未見陰性結(jié)果，存在一定的發(fā)表偏倚。②所納入研究的實(shí)施、發(fā)表均在中國，存在一定的地域及語言偏倚。③納入的研究質(zhì)量不高，多數(shù)研究未寫明隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，大部分研究均未報道隨機(jī)隱藏、盲法設(shè)置，可能會影響結(jié)果的可靠性；④各研究間存在的異質(zhì)性的潛在來源可能與各結(jié)局指標(biāo)評定標(biāo)準(zhǔn)的不同、病情輕重、療程長短及西醫(yī)常規(guī)治療中所使用的化學(xué)藥種類不同有關(guān)。⑤缺乏不同中成藥之間的直接對比研究，同時效應(yīng)量的95% CI較寬，可能影響統(tǒng)計效能；⑥本研究的結(jié)局指標(biāo)為替代指標(biāo)，缺少與患者關(guān)系大、實(shí)用價值高的終點(diǎn)判定指標(biāo)，如病死率或遠(yuǎn)期致殘率。⑦納入的研究中對不良事件的報道較少，安全性需進(jìn)一步證實(shí)。

對今后的研究提示：①嚴(yán)格按照RCT的方法設(shè)計、實(shí)施和報告RCT的開展情況[52]；②關(guān)注三七類口服制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在急性腦梗死患者的生存率、遠(yuǎn)期致殘率及相關(guān)不良反應(yīng)等結(jié)局指標(biāo)；③關(guān)注不同三七類口服制劑在急性腦梗死治療中的應(yīng)用及療效差異，嘗試開展多個三七類中成藥進(jìn)行直接比較的RCT；④嘗試開展基于真實(shí)世界的三七類口服制劑療效特點(diǎn)和優(yōu)勢人群的研究，以期為臨床精準(zhǔn)辨治及后續(xù)研究方向提供指導(dǎo)；⑤充分考慮中醫(yī)藥特點(diǎn)，將中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，特別是病證分型納入到研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，以期獲得更符合中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的高質(zhì)量研究[53]；⑥參照國際公認(rèn)的SPIRIT聲明，在試驗(yàn)開始實(shí)施之前進(jìn)行方案的注冊，通過注冊后方可實(shí)施，同時應(yīng)該嚴(yán)格按照CONSORT 聲明對結(jié)局進(jìn)行規(guī)范的報告[54-55]。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突