張志堅 傅雷華 周 煬 洪 攀 封蔚瑩 傅佳萍

神經纖維瘤病是一組三種異質性疾病，包括神經纖維瘤病1 型（NF1）、神經纖維瘤病2 型（NF2）和神經鞘瘤病。NF1 是神經纖維瘤病中最常見的一種，臨床表現多樣，其主要特征是良性皮膚病變，包括神經纖維瘤和咖啡斑等[1]。慢性髓性白血病是骨髓造血干細胞克隆性增殖形成的惡性血液腫瘤。檢索PubMed 只發(fā)現3 例關于慢性髓性白血病與NF1 共存的報道[2-4]，國內尚未見報道。在對中國NF1 和惡性腫瘤患者的首次隊列研究中，也未見該兩種疾病共存的報道[5]。通過復習相關文獻，我們注意到合并患有NF1 的慢性髓性白血病患者，在發(fā)病機制及治療上均有部分重疊。本文報道浙江省紹興市人民醫(yī)院收治的1 例面部巨大NF1 并發(fā)慢性髓性白血病的病例。

1 病歷資料

患者，男，29 歲，末次于2020 年6 月18 日因“確診慢性髓性白血病6 年，繼續(xù)治療”入院?；颊? 年前（2014 年8 月）因“咳嗽、咳痰20 天”血液科住院，當時查血常規(guī)：白細胞計數（WBC）412×109/L，血紅蛋白（HB）73g/L，血小板計數（PLT）389×109/L，骨髓常規(guī)：骨髓有核細胞明顯增多伴嗜酸性和嗜堿性粒細胞增多，原始粒細胞3.67%，早幼粒細胞4.59%，考慮慢性髓性白血病。免疫分型：BLASTS 區(qū)域占6.62%，主要表達髓系指標，粒細胞占71.77%，單核細胞占1.5%，淋巴細胞占2.14%，粒細胞異常增多。染色體：46，XY，t（9；22）（q34；q11）[10]。融合基因：BCR-ABL P210 融合基因b3a2 陽性，4.52E+05，BCR-ABL/ABL 201.79%。2014 年9 月開始服用伊馬替尼400mg，每天1 次治療。2015 年1 月復查骨髓染色體：46，XY，t（9；22）（q34；q11）[3]/46，XY [17]。BCR-ABL 融合基因：P210 陽性，1.85E+04。繼續(xù)原方案治療。2015 年3月查骨髓ABL 激酶示T315I 突變。予伊馬替尼500mg，每天1 次及干擾素治療，并定期門診隨訪。2018 年10 月起因患者伊馬替尼、干擾素療效欠佳，予停用，改羥基脲片降白細胞治療。2020 年3 月起單用羥基脲無法控制白細胞，多次予阿糖胞苷25mg 每12h1 次，持續(xù)7～10 天降白細胞，用藥期間貧血、血小板低下，對癥輸注紅細胞、血小板。末次仍為阿糖胞苷降白細胞及對癥輸注紅細胞、血小板收治入院。既往史：患者出生1 周左右面部出現“腫塊”，進行性增大為腫塊并出現全身多發(fā)咖啡斑。根據1987 年美國馬里蘭州貝塞斯達國立衛(wèi)生研究院關于神經纖維瘤的會議共識[6]，確診為NF1。先后于3 歲、18 歲時行面部正畸手術后有好轉，但后續(xù)又進行性增大。2020 年3 月患者右側面部腫塊（見圖1）、腹部咖啡斑（見圖2）。家族史：患者母親8 歲起面部、頸部先后出現“腫塊”，診斷為NF1，未治療。現左側面部纖維瘤腫塊（見圖3），頸部神經纖維瘤結節(jié)（見圖4）。查體：體溫37.9℃，脈搏118 次/分，呼吸20 次/分，血壓127/76mmHg（1mmHg=0.133kPa），神清，精神尚可，右側面部畸形，頭部枕部可見腫塊，咽稍充血，腹隆，肝臍下4 指，脾臍下4 指，余無殊。診斷：慢性髓性白血病（急變期，ABL 激酶T315I 突變），NF1。治療：患者慢性髓性白血病急變期，伴ABL 激酶T315I 突變，積極的下一步治療需改用三代酪氨酸激酶抑制劑、造血干細胞移植或參加臨床試驗。根據患者意愿，本次入院后仍以羥基脲、小劑量阿糖胞苷降白細胞及間斷輸注紅細胞、血小板等治療為主，期間伴發(fā)感染，對癥抗感染。2020 年9 月因顱內出血自動出院。

圖1 患者右側面部腫塊

圖2 患者腹部咖啡斑

圖3 患者母親左側面部腫塊

圖4 患者母親頸部纖維瘤結節(jié)

2 討論

NF1 為常染色體顯性遺傳性疾病，其發(fā)病基因NF1 定位于人類染色體17q11.2 上，是一種抑癌基因，NF1 基因突變導致形成功能喪失的NF1-[7]。神經纖維蛋白是NF1 基因的表達產物，與RAS 蛋白關系密切。Cichowski 和Jacks[8]認為，所有RAS 蛋白都存在兩種細胞狀態(tài)，大多數以其非活性的GDP 結合形式RAS-GDP 存在，只有極少數以其代謝活性的GTP結合形式RAS-GTP 存在。而RAS 蛋白只有以RASGTP 的結合形式才能上調構成RAF-MEK-ERK、PI3K-Akt-mTOR 的信號通路并激活下游效應蛋白。NF1 基因突變使得神經纖維蛋白表達受限，后者的關鍵作用是通過刺激RAS 蛋白自身的低內源性GTP活性來促使RAS-GTP 轉化為非活性的RAS-GDP 狀態(tài)，從而下調RAF-MEK-ERK、PI3K-Akt-mTOR 信號通路及下游效應蛋白的激活。NF1 基因突變將使RAS-GTP 活性上調并致病。

Rosenbaum 和Wimmer[9]認為，NF1-/-Schwann 細胞是神經纖維瘤病的腫瘤細胞，神經纖維瘤病的發(fā)生正是由于NF1-/-Schwann 細胞和環(huán)境中各種其他NF1+/-Schwann 細胞之間的細胞通訊受到干擾所致，這些細胞改變的信號轉導激活NF1-/-Schwann細胞膜結合受體酪氨酸激酶，從而導致RAS 的激活，并進一步激活RAF-MEK-ERK、PI3K-AktmTOR 及其下游途徑，促進了神經纖維瘤細胞的增殖、分化和存活。Sheela 等[10]研究人員比較了NF1 患者的Schwann 細胞和野生型Schwann 細胞的細胞表型，發(fā)現來自人類神經纖維瘤病患者的Schwann 細胞表現出增強的血管生成和侵襲特性。不過，神經纖維蛋白水平和RAS 信號也可能受到NF1 突變以外的機制的影響，包括泛素化[11]。

本例患者及其母親均罹患NF1，但經家系調查，患者母親為8 歲起逐漸發(fā)病，包括患者外祖父母在內的其余家庭成員均無發(fā)病。根據雙命中假說，腫瘤患者抑癌基因的2 個等位基因都失活才能發(fā)生癌變[12]。我們認為患者母親可能自幼攜帶1 個NF1 等位基因突變或缺失，也可能8 歲左右時兩個NF1 等位基因先后或同時突變或缺失。而患者應自幼攜帶兩個NF1 等位基因突變或缺失，但與其母親不一定完全相同，因為NF1 基因的體細胞失活可能由不同的突變機制引起，可能涉及基因內突變、雜合性喪失和啟動子區(qū)的表觀遺傳修飾。Laycock-van Spyk 等[13]對截至2010 年7 月的不同NF1 相關腫瘤研究中，發(fā)現至少有577 種不同的體細胞NF1 基因改變被報道，其中一半以上（323/577；56%）與NF1 基因區(qū)域的雜合性喪失相對應，有些涉及17 號染色體更大的區(qū)域。我們未對患者母親做NF1 基因突變檢測，僅對患者NF1 exon 27-29/31-34 做了點突變檢測，未發(fā)現異常。

慢性髓性白血病起源于染色體的改變，即t（9；22）（q34；q11），導致BCR-ABL 融合基因的產生并生成BCR-ABL 融合蛋白，使酪氨酸激酶活性顯著增強，從而導致細胞的異常黏附、增殖和存活。甲磺酸伊馬替尼作為第一代酪氨酸激酶抑制劑在慢性髓性白血病的治療中發(fā)揮著里程碑的作用，但越來越多的實驗數據支持RAS 和RAS 下游信號在BCR-ABL驅動的腫瘤發(fā)生中發(fā)揮關鍵作用，同時下游RAFMEK-ERK 的異常激活也是慢性髓性白血病對甲磺酸伊馬替尼耐藥的基礎[14-15]。Olayemi 等[3]報道1 例成年NF1 患者發(fā)展為慢性髓性白血病，作者認為在這些患者發(fā)展為慢性髓性白血病的過程中，神經纖維蛋白的缺失與BCR-ABL 基因酪氨酸激酶活性的上調之間存在協(xié)同作用的可能性。同時病例中的37 歲女性患者對甲磺酸伊馬替尼的治療效果也明顯比不合并NF1 患者要差，這與我們的患者情況類似。然而，也有報道在僅患有慢性髓性白血病而無神經纖維瘤疾病的患者中，無法觀察到任何RAS 或NF1 可檢測的突變[16]。

眾所周知甲磺酸伊馬替尼的分子靶點除了ABL，還有c-Kit 和PDGFR。Yang 等[17]報道了甲磺酸伊馬替尼對轉基因小鼠神經纖維瘤的治療作用，并推測腫瘤抑制是通過c-Kit 途徑抑制NF1+/-肥大細胞的浸潤?；谶@些實驗結果，甲磺酸伊馬替尼，一種c-Kit 的有效抑制劑，被用于一個患有進行性叢狀神經纖維損傷并壓迫氣道的3 歲兒童，甲磺酸伊馬替尼治療使該患者腫瘤體積減少70%[18]。在甲磺酸伊馬替尼治療NF1 叢狀神經纖維瘤的Ⅱ期試驗中，甲磺酸伊馬替尼的治療劑量成人為800mg/d，觀察到26%的患者可使腫瘤體積產生可評估縮小的客觀反應[19]。本例患者甲磺酸伊馬替尼的使用主要針對的是慢性髓性白血病，未使用800mg/d 的高劑量，同時因為后期ABL T315I 突變，甲磺酸伊馬替尼終止使用，并未觀察到患者神經纖維瘤病灶體積縮小。

綜上所述，我們認為對于合并患有NF1 的慢性髓性白血病患者，在發(fā)病機制上與NF1 突變導致神經纖維蛋白水平下降，并進一步活化RAS 及下游信號途徑相關，治療上可以應用絡氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼。

最后，除了慢性髓性白血病，NF1 患者有可能并發(fā)其他各種良性和惡性腫瘤[20]，Brokinkel 等[21]認為幾乎所有的NF1 患者在一生中都會合并腫瘤。因此，我們對同樣患有NF1 的患者母親做出定期體檢的建議。