梁秀妹 蔣燕霽 周澤文 丘嘉琳 龔文鋒 馬良 向邦德，3 唐衛(wèi)中 余紅平，3 周子寒

原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌）是全球第六大常見癌癥，也是第三大癌癥死亡原因［1］。肝細胞癌（hepatocellu?lar carcinoma，HCC）是肝癌的主要病理類型，占所有肝癌的85%～90%［2］。HCC惡性程度高，病程進展較快，預后差，5年總生存率不足15%［3?5］。HCC發(fā)生發(fā)展是多因素多階段參與的復雜過程，也是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果［6］。乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染、黃曲霉毒素B1暴露、嗜酒、非酒精性肝炎和2型糖尿病等是HCC的主要危險因素［7］，其中HBV感染是我國HCC最重要的病因［8?9］。此外，對具有相同臨床特征和病理組織學類型的患者，盡管采用同樣治療手段，其預后也往往存在很大差異，提示遺傳因素在其中起一定作用。

ABO血型是以血液抗原形式表現(xiàn)出來的一種遺傳性狀。有研究報道ABO血型與乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌等惡性腫瘤發(fā)生及預后密切相關［10?11］。一項ABO血型與HCC發(fā)生風險關系的Meta分析顯示，HCC患者O血型的比例明顯低于健康者，表明O血型與HCC發(fā)生風險低有關［12］。但目前ABO血型與HCC預后的關系仍存在爭議，LI等［13］和WU等［14］均發(fā)現(xiàn)A、B和AB 3種血型與HCC患者預后不良有關，而ORAL等［15］研究顯示ABO血型與HCC的總生存率無關聯(lián)。本研究分析ABO血型與HBV相關HCC患者臨床病理特征的相關性，并探討其對患者術后預后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2014年1月1日—2017年12月31日在廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院入院的HCC首診患者的臨床病理資料。納入標準：⑴經(jīng)肝癌切除術治療，術后組織病理學檢查診斷為HCC；⑵均接受乙肝兩對半檢查，乙肝表面抗原陽性；⑶接受血型檢測，ABO血型明確。排除標準：⑴HCV、HIV感染者；⑵合并嚴重心臟、肺臟、腎臟以及腦血管疾病等患者；⑶術前接受肝動脈栓塞化療（TACE）、射頻消融（RFA）、無水酒精消融（PEI）、靶向免疫治療和化療者。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 臨床資料收集及隨訪

由專門培訓的調(diào)查員通過查閱患者住院病歷，回顧性收集患者的性別、年齡、ABO血型等一般人口學信息，以及是否合并肝硬化、術前甲胎蛋白（AFP）水平、BCLC分期、腫瘤包膜是否完整等臨床資料?；颊唠S訪是由專職隨訪護士通過廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院疾病管理隨訪系統(tǒng)，采用主動隨訪和被動隨訪相結(jié)合的方式對入組患者進行持續(xù)、規(guī)范的跟蹤隨訪，隨訪內(nèi)容主要包括患者后續(xù)治療情況、復發(fā)情況及死亡信息等。隨訪頻率為首診患者出院后2周內(nèi)進行第一次隨訪，出院2年內(nèi)每3個月隨訪1次，2～5年每半年隨訪1次，5年后每年隨訪1次?？偵嫫冢∣S）以患者手術日期為起點，直到最后一次隨訪或因各種原因死亡的時間。隨訪截至2020年6月30日。

1.3 血型檢測儀器及試劑

使用艾德康生物科技有限公司生產(chǎn)的全自動血型檢測儀，產(chǎn)品規(guī)格型號為AISEN200；檢測試劑為中山市生科試劑儀器有限公司的ABO、RhD血型抗原檢測卡。血型檢測以常規(guī)EDTA抗凝新鮮靜脈血樣為標本，所有血型均采用人工試管法正反定型再次確定。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計分析。不同組間分類資料的比較采用χ2檢驗。以Kaplan?Meier法繪制生存曲線并以Log?rank檢驗比較不同ABO血型患者總生存率的差異。采用3個多因素Cox風險比例回歸模型分析ABO血型與預后的關聯(lián)性，模型1校正年齡和性別，模型2校正單因素Cox回歸分析中與患者預后有關的因素，模型3校正本研究納入的所有臨床病理特征。計算風險比（HR）和95%可信區(qū)間（CI）。所有假設檢驗均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同血型HCC患者的臨床特征比較

本研究共納入888例HCC患者，其中O血型患者389例（43.8%），A血型193例（21.7%），B血型267例（30.1%），AB血型39例（4.4%）。不同ABO血型的HCC患者合并肝硬化的比例差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8.432，P=0.038），而性別、年齡、吸煙史、飲酒史、AFP水平、BCLC分期和腫瘤包膜是否完整等在不同血型患者中的分布差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 不同血型HCC患者的臨床特征分析Tab.1 Clinical characteristics of HCC patients with different blood type

2.2 ABO血型與HCC患者術后OS的關聯(lián)分析

本次共隨訪888例HCC患者，截至隨訪結(jié)束生存424例，死亡356例，隨訪成功率為87.8%。Kaplan?Meier生存分析結(jié)果顯示，O型、A型、B型和AB型患者的3年累計總生存率分別為68%、59%、64%、64%，不同血型患者生存率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見圖1。單因素Cox回歸分析顯示，相比于O血型，A、B、和AB血型HCC患者的死亡風險增高，但此關聯(lián)差異無統(tǒng)計學意義，其余臨床資料與OS的關系見表2。進一步多因素分析顯示，在模型1中，納入性別和年齡作為校正因素，ABO血型對HCC患者術后總生存率無顯著影響（P＞0.05）；在模型2中，納入血清AFP水平、BCLC分期和腫瘤包膜作為校正因素，發(fā)現(xiàn)與O血型相比，A血型的HCC患者術后死亡風險增加（HR=1.37，95%CI：1.05～1.80，P=0.020）；在模型3中，納入年齡、性別、吸煙史、飲酒史、肝硬化、血清AFP水平、BCLC分期和腫瘤包膜作為校正因素，亦發(fā)現(xiàn)相比于O血型，A血型HCC患者的死亡風險增加（HR=1.40，95%CI：1.07～1.83，P=0.015），見表3。

圖1 不同ABO血型HCC患者的生存曲線Fig.1 Survival curves of HCC patients with different ABO blood type

表2 影響HCC患者OS的單因素Cox回歸分析Tab.2 Univariable Cox regression analysis for OS in patients with HCC

表3 多因素Cox回歸分析ABO血型與HCC患者OS的關聯(lián)性Tab.3 Analysis of the association between ABO blood type and OS in patients with HCC by multivariable Cox regression

2.3 ABO血型與HCC患者OS關系的分層分析

進一步根據(jù)性別、年齡、吸煙史、飲酒史、合并肝硬化、AFP、BCLC分期和腫瘤包膜進行分層分析，結(jié)果顯示在男性（HR=1.50，95%CI：1.14～2.00）、年齡≤55歲（HR=1.48，95%CI：1.04～2.12）、有吸煙史（HR=1.68，95%CI：1.09～2.59）、有飲酒史（HR=2.09，95%CI：1.26～3.48）、AFP＜400 ng/mL（HR=1.49，95%CI：1.02～2.17）、腫瘤包膜完整（HR=1.41，95%CI：1.02～1.97）的 HCC患者中，A血型患者的死亡風險均高于O血型患者，見表4。

表4 ABO血型與HCC患者OS關系的分層分析Tab.4 Strati fied analysis of the association between ABO blood type and OS of HCC patients

3 討論

ABO血型抗原在腫瘤細胞表面異常表達，可在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。雖然已有一些研究報道了ABO血型與HCC預后的關系，但這些研究結(jié)果卻不盡相同。本研究發(fā)現(xiàn)相比于O血型，A血型HCC患者總生存率更低。此外B血型和AB血型有增加患者預后不良風險的趨勢，但此關聯(lián)無統(tǒng)計學意義。既往研究中，LI等［13］研究發(fā)現(xiàn)在接受TACE治療的HCC患者中，非O血型患者的總生存率低于O血型患者，特別是AB血型患者。WU等［14］發(fā)現(xiàn)肝切除術后HCC患者中，O血型患者較A、B或AB血型患者的總生存時間長。此外，已有研究表明A血型的惡性腫瘤患者預后較差，如在鼻咽癌中，A血型患者的總生存率明顯低于非A血型患者［16］。上述結(jié)果表明ABO血型與HCC預后密切相關，其中A血型可能是影響HCC患者預后不良的重要危險因素。

ABO血型對不同臨床特征患者的預后作用可能存在異質(zhì)性。SUN等［17］在食管鱗狀上皮癌中發(fā)現(xiàn)，ABO血型與整體患者總生存率無相關性，但在有吸煙史的食管鱗狀上皮癌患者中，B或O血型可降低患者的生存率。本研究根據(jù)不同臨床病理特征進行分層分析，發(fā)現(xiàn)在男性、年齡≤55歲、有吸煙史、有飲酒史、AFP＜400 ng/mL、腫瘤包膜完整的HCC患者中，A血型患者的總生存率低于O血型患者。既往也已有研究報道性別、年齡、吸煙/飲酒史與HCC預后密切相關［18?20］。A血型可能與風險的臨床特征協(xié)同作用，增加HCC患者預后不良的風險，但具體機制仍需進一步研究驗證。因此，結(jié)合患者的ABO血型及臨床特征，開展個性化隨訪和護理干預，做到早期發(fā)現(xiàn)疾病變化從而指導患者及時就診，可能延長患者的總生存期，提高患者生活質(zhì)量。

目前ABO血型對HCC預后影響的具體機制尚不明確，不同血型可能通過以下途徑影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展：⑴ABO血型由紅細胞膜的抗原A與抗原B決定，A或B抗原可能引起全身炎癥反應，從而促進腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移［21?22］。⑵ABO血型的基因多態(tài)性與腫瘤壞死因子?α［23］、可溶性細胞間黏附分子（ICAM）?1［24］等炎癥因子的表達水平密切相關。如A血型患者ICAM?1表達明顯減少，導致淋巴細胞與內(nèi)皮細胞的黏附增加，從而促進腫瘤細胞增殖［25］。⑶糖基轉(zhuǎn)移酶參與細胞間黏附、細胞膜信號傳遞以及機體的免疫反應等過程，A和B抗原表達的改變可影響糖基轉(zhuǎn)移酶活性，從而參與癌變的過程［10］。

綜上所述，本研究結(jié)果表明血型可能影響HCC患者肝切除術后的總生存率，A血型患者的總生存率較低。本研究由專門培訓的調(diào)查員和專職隨訪護士進行一般人口學信息、臨床病理特征等資料的收集和隨訪以盡可能提高患者信息的準確性和完整性，但本研究回顧性收集患者信息，納入的研究對象僅為入院就診的患者，可能存在一定的選擇偏倚和信息偏倚，因此本研究結(jié)果仍需在多中心大樣本量人群中進一步驗證。