彭丹妮

6月22日，復(fù)星凱特的CAR-T療法藥物——阿基侖賽注射液在中國獲批上市，用于接受過兩線或以上系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤。這是國內(nèi)首個獲批上市的CAR-T療法藥物。

而就在4天前的6月18日，專注CAR-T療法的科濟藥業(yè)在港股上市。此前，中國已有傳奇生物、藥明巨諾、亙喜生物等CAR-T企業(yè)上市。因此，在業(yè)內(nèi)，2021年認為是中國CAR-T的商業(yè)化元年。

過去很長一段時間，癌癥治療的“三板斧”是手術(shù)、化學(xué)療法和放射治療。最近20年不斷涌現(xiàn)的靶向藥物逐漸成為許多癌癥的標準治療手段。腫瘤免疫療法，則是過去幾年間進入大眾視野的新癌癥療法，這種方法通過發(fā)揮病人免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤，被稱為癌癥治療的“第五支柱”。

在免疫療法里，一種迅速崛起的方法被稱為過繼細胞轉(zhuǎn)移（ACT）：將抗原特異性T細胞從患者體內(nèi)分離并大量擴增，然后重新輸注到患者體內(nèi)。基于ACT的思路包括TILs、TCRs和CARs等方法，但迄今為止，在臨床研究中進展最快的，當屬CAR-T細胞療法。

在此之前，世界范圍內(nèi)已有五款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，分別是2017年獲批的瑞士諾華與美國凱特藥業(yè)的兩款，和凱特藥業(yè)2020年獲批的Tecartus以及百時美施貴寶2021年的兩款CAR-T。

盡管在血液腫瘤的治療中表現(xiàn)出潛力，但CAR-T療法當前卻面臨著低通用性、價格昂貴、高毒副作用等諸多難題。

全新療法

早期的CAR-T療法主要瞄準B細胞急性淋巴細胞白血病（簡稱“ALL”），這是一種在兒童中最常見的癌癥。世衛(wèi)組織指出，白血病占兒童癌癥病例的近三分之一。過去對于這些兒童患者，高強度化療是主要治療手段。但是對于化療和骨髓移植均宣告無效的病人，擺在他們面前的選擇幾乎為零。實際上，復(fù)發(fā)難治性ALL是兒童癌癥的主要致死原因。

美國6歲的女孩艾米莉罹患ALL，她在生命垂危之際被CAR-T療法治愈，如今已無癌生存7年。艾米莉的故事是CAR-T療法的高光時刻，她因此也成為全球最有名的病例。

2012年，CAR-T的開創(chuàng)者之一、美國賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)教授卡爾·朱恩（Carl H. June）開始與諾華合作，將CAR-T技術(shù)授予該公司，取名為CTL019，也就是后來獲批的Kymriah。他的團隊與費城兒童醫(yī)院合作，率先將這種療法應(yīng)用在兒童白血病病例中，艾米莉作為第一個受試患者入組該臨床試驗。

艾米莉的病例大獲全勝之后，該研究團隊開展了一個30人的CTL019臨床試驗，結(jié)果顯示：27個受試者實現(xiàn)完全緩解，完全緩解比例高達90%。2013年，以CAR-T為代表的腫瘤免疫療法，被美國《科學(xué)》雜志評為十大科技突破之首。

CAR-T全稱嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是一種個性化的腫瘤治療方法，其核心是T細胞——它們是免疫系統(tǒng)的主力軍，在協(xié)調(diào)免疫應(yīng)答和殺死感染病原體細胞中起關(guān)鍵作用。

該療法需要從患者身上抽血并分離出T細胞，運用基因工程技術(shù)在體外給T細胞加入一個嵌合抗原受體基因，使其可以識別和殺傷癌細胞，在體外擴增后再次注入患者體內(nèi)，是一種個性化的腫瘤治療方法。

經(jīng)過體外改造的T細胞能夠識別并附著在腫瘤細胞上的特定蛋白質(zhì)或抗原上，目前最成功的CAR-T療法是靶向B細胞上一種稱為CD19的抗原。CD19是癌變的B淋巴細胞上的抗原，在B細胞白血病和淋巴瘤中頻繁表達，它就像一個路標一樣能讓CAR-T找到癌細胞。

業(yè)界公認的CAR-T療法兩大先驅(qū)卡爾·朱恩與美國斯隆凱特琳癌癥中心教授米歇爾-薩德蘭（Michel Sadelain）于2018年7月在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表文章稱，僅在美國就有超過1000例患者接受了CD19靶向CAR-T細胞療法，在B細胞ALL和一些特定淋巴瘤中，CAR-T的緩解率均在50%以上。

在2021年中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）惡性血液病診療指南和淋巴瘤診療指南中，均更新了CAR-T治療在相關(guān)疾病中的適應(yīng)癥、治療方案推薦、治療后監(jiān)測等內(nèi)容。它的一些循證醫(yī)學(xué)證據(jù)使得其正式在指南中獲得一席之地。

美國白血病患兒艾米莉是CAR-T療法全球最有名的病例之一。圖/艾米麗基金會

過熱背后的難題

2017年，CAR-T的商業(yè)化大門在美國開啟。這一年，擁有清華大學(xué)生物學(xué)背景的陸庭麟加入醫(yī)療健康投資機構(gòu)北極光創(chuàng)投，并開始關(guān)注這一領(lǐng)域。陸庭麟告訴《中國新聞周刊》，國內(nèi)當時很快就有很多公司跟進，尤其是一些初創(chuàng)公司。相比之下，大藥企反而沒有太大熱情。

在2016年“魏則西事件”中，細胞療法進入國內(nèi)大眾視野，但卻是以“過街老鼠”的面貌出現(xiàn)的。截至目前，細胞療法的種類五花八門，絕大部分都還處于研究或臨床試驗階段，CAR-T是該領(lǐng)域唯一正式獲批的療法。但在國內(nèi)，眼下仍有個別機構(gòu)與公司打擦邊球，私自開展違法且療效并不明確的細胞治療。

當CAR-T在美國獲批上市后，國內(nèi)一些在此前從事細胞治療的機構(gòu)或公司，開始調(diào)整方向發(fā)力CAR-T。根據(jù)美國咨詢公司弗若斯特沙利文報告，2021年～2023年，中國細胞免疫治療產(chǎn)品市場規(guī)模將從1.3億元增至10.2億元。隨著更多細胞免疫治療產(chǎn)品獲批，預(yù)計到2030年市場規(guī)模將達到584億元。

與美國相比，中國的CAR-T研發(fā)不算滯后，從2017年到現(xiàn)在，在5年間，中國CAR-T注冊臨床試驗項目數(shù)一直和美國“齊頭并進”，甚至逐漸超過美國，目前大多處于臨床I期，進入II、III期的試驗還較少。據(jù)不完全統(tǒng)計，截至2020年6月30日，中國CAR-T臨床試驗的數(shù)量為357個，已經(jīng)超過美國的255個，成為當之無愧的CAR-T大國。