郭亞飛 王繼洲 朱澤斌 陳翠 劉國(guó)巖 群森 鄧克學(xué) 黃德好 劉連新

肝移植術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染主要與受者使用免疫抑制劑后的機(jī)會(huì)性感染有關(guān)，包括細(xì)菌感染、病毒感染和真菌感染，最常見的病原體為真菌和病毒，細(xì)菌和原蟲則不常見。病毒感染中，常見的有巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、愛潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus，EBV）、單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）和水痘 -帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）等[1]。肝移植術(shù)后病毒感染所致腦炎的研究多以個(gè)案報(bào)道為主，涉及多種病毒，如蜱傳腦炎病毒、東方馬腦炎病毒、博爾納病病毒、日本腦炎病毒等[2-5]。實(shí)體器官移植術(shù)后人皰疹病毒（human herpes virus，HHV）-6B 型腦炎較為罕見。中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院器官移植中心2019年6月收治1例原位肝移植術(shù)后HHV-6B型腦炎病人，經(jīng)過多學(xué)科綜合診療（multi-disciplinary team，MDT）模式治療效果良好。本文就MDT討論相關(guān)內(nèi)容及診治經(jīng)過進(jìn)行報(bào)道。

1 一般資料

病人，男，56歲，乙型病毒性肝炎（乙肝）病史多年，一直口服恩替卡韋治療。2017年5月發(fā)現(xiàn)肝臟占位，于外院行手術(shù)治療。術(shù)后病理結(jié)果示肝細(xì)胞癌、結(jié)節(jié)性肝硬化。術(shù)后行經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療1次。2019年3月復(fù)查發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌局部復(fù)發(fā)并肝硬化，門靜脈高壓、食管下段及胃底靜脈曲張。再次行TACE治療，同時(shí)完善肝移植前各項(xiàng)評(píng)估檢查，列入肝移植等待名單。2019年6月18日入我中心擬行肝移植術(shù)。

入院體格檢查示生命體征穩(wěn)定，慢性肝病面容，上腹部可見陳舊性手術(shù)切口瘢痕，余無明顯陽(yáng)性體征。輔助檢查示血小板69×109/L，凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）13 s，活化部分凝血活酶時(shí) 間（activated partial thromboplastin time，APTT）33 s，凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（prothrombin time international normalized ratio，PT-INR）1.12，纖維蛋白原2.48 g/L，白蛋白 38.2 g/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）27 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）37 U/L，總膽紅素（total bilirubin，TB）44 μmol/L。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）表面抗原陽(yáng)性，HBV DNA陰性 。甲胎蛋白8 μg/L（參考值范圍0～20 μg/L）。頭顱CT檢查未見明顯異常（圖1A）；胸、腹部CT提示肝硬化、食管胃底靜脈曲張，肝右葉低密度灶；正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像儀（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT） 檢查未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。入院初步診斷為肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)，乙肝后肝硬化，門靜脈高壓，肝細(xì)胞癌介入治療術(shù)后。Child-Pugh評(píng)分9分，終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評(píng)分 20 分。

2019年6月19日行同種異體經(jīng)典原位肝移植術(shù)。供、受者間血型、性別相同，供者捐獻(xiàn)類型為腦死亡器官捐獻(xiàn)。供肝獲取前HBV、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、CMV、風(fēng)疹病毒、HSV、EBV及弓形蟲的檢測(cè)結(jié)果均為陰性。手術(shù)過程順利，手術(shù)時(shí)間為 407 min，無肝期 66 min，術(shù)中出血約 200 mL。手術(shù)后轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）監(jiān)護(hù)治療，術(shù)后2 h脫機(jī)、拔除氣管插管。無肝期給予甲潑尼龍 1.0 g、巴利昔單抗 20 mg，術(shù)后第 4 日再次給予巴利昔單抗 20 mg。術(shù)后第1日免疫抑制方案采用他克莫司（tacrolimus，Tac） +嗎替麥考酚酯+ 糖皮質(zhì)激素（激素），激素用量遞減。監(jiān)測(cè)血藥濃度，根據(jù)結(jié)果調(diào)整免疫抑制劑用量。術(shù)后第14日免疫抑制方案改為西羅莫司聯(lián)合Tac，停用嗎替麥考酚酯和激素。術(shù)后第16日（Tac 2.5 mg，每日2次，西羅莫司1 mg，每日1次），病人出現(xiàn)頭痛癥狀。頭顱CT檢查提示腦缺血性改變（圖1B），神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診后口服尼麥角林治療，癥狀略好轉(zhuǎn)。術(shù)后第18日，病人突然出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、神志不清、昏迷，伴不自主的四肢抽搐。急診血氨檢測(cè)結(jié)果為46 μmol/L（參考值范圍 9～33 μmol/L）。完善頭顱 MRI檢查（圖 2），轉(zhuǎn)入ICU。神經(jīng)系統(tǒng)檢查示腦膜刺激征陽(yáng)性，即明顯頸強(qiáng)直。腦電圖檢查提示癲癇發(fā)作。

2 MDT討論

2.1 器官移植中心

王繼洲主任醫(yī)師及郭亞飛主治醫(yī)師認(rèn)為，急診血氨水平輕度升高，不排除肝性腦病。肝移植術(shù)中可見粗大的胃冠狀靜脈、臍靜脈等側(cè)支血管，短期內(nèi)側(cè)支循環(huán)仍然存在，易引發(fā)肝性腦病。移植肝功能不良時(shí)，也可導(dǎo)致肝性腦病，主要與水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂及滲透壓的異常有關(guān)。其中，血清鈉水平的變化因干擾大腦的水平衡易導(dǎo)致癲癇發(fā)作。Tac可誘發(fā)大腦白質(zhì)的反應(yīng)性星形細(xì)胞溶解，引起癲癇發(fā)作，特別是在高血藥濃度時(shí)。術(shù)后第3日Tac血藥濃度高達(dá)21.6 ng/mL，第14日為4.9 ng/mL，開始加服西羅莫司。術(shù)后第16日出現(xiàn)頭痛癥狀時(shí)，Tac血藥濃度為5.7 ng/mL，西羅莫司血藥濃度為3.8 ng/mL。術(shù)后第18日出現(xiàn)明顯癲癇發(fā)作時(shí)，Tac血藥濃度為8.4 ng/mL，西羅莫司血藥濃度為3.9 ng/mL。兩者血藥濃度較前升高，且Tac升高明顯。由于術(shù)后免疫抑制劑的使用，易誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，應(yīng)予以重視，包括真菌性、細(xì)菌性及病毒性感染。下一步應(yīng)完善相關(guān)檢查，尋找感染依據(jù)。

2.2 超聲科

劉國(guó)巖主治醫(yī)師認(rèn)為，術(shù)后多次彩色多普勒超聲（彩超）檢查均提示肝臟形態(tài)規(guī)則，各血管血流良好。最后一次彩超結(jié)果示肝臟大小正常，包膜光整，形態(tài)規(guī)則，血管紋理清晰，肝區(qū)回聲分布均勻。脾臟不大，實(shí)質(zhì)回聲均勻。門靜脈供者段內(nèi)徑13.0 mm，受者段內(nèi)徑9.0 mm，門靜脈吻合口處內(nèi)徑11.0 mm，靜脈內(nèi)血流充盈良好，見紅色入肝血流，峰值血流流速為48 cm/s；脾靜脈內(nèi)徑10.0 mm，走形正常，靜脈內(nèi)血流充盈良好，峰值血流流速為27 cm/s。腹腔內(nèi)未見明顯積液。門脾靜脈內(nèi)徑、走形正常，未見門靜脈高壓。

2.3 影像科

鄧克學(xué)主任醫(yī)師認(rèn)為，術(shù)前頭顱CT平掃未見明顯異常（圖1A）。出現(xiàn)頭痛時(shí)頭顱CT平掃可見兩側(cè)顳葉下極密度略減低（圖1B）。頭顱MRI平掃+彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）+磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）提示：T2加權(quán)成像（T2 weighted imaging，T2WI）顯示顳葉皮層下白質(zhì)長(zhǎng)T2信號(hào)，尤以左側(cè)為甚，DWI顯示兩側(cè)顳下極灰質(zhì)下白質(zhì)信號(hào)受限，表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）呈對(duì)稱性低信號(hào)（圖2）。從CT和MRI的檢查結(jié)果來看，目前僅有腦缺血性改變。

圖1 本例病人肝移植術(shù)前和術(shù)后頭顱CT表現(xiàn)Figure 1 Head CT findings of the patient before and after liver transplantation

圖2 本例病人肝移植術(shù)后第1次頭顱MRI表現(xiàn)Figure 2 The first head MRI findings of the patient after liver transplantation

2.4 神經(jīng)內(nèi)科

群森副主任醫(yī)師認(rèn)為，病人腦電圖檢查提示癲癇發(fā)作。依據(jù)目前影像學(xué)檢查，暫不考慮顱內(nèi)腦實(shí)質(zhì)或蛛網(wǎng)膜下腔出血、急性期腦梗死。定位診斷病變部位主要涉及大腦皮層、邊緣系統(tǒng)。定性及鑒別診斷：（1）腦炎（中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染），病人出現(xiàn)頭痛、意識(shí)障礙、腦膜刺激征陽(yáng)性時(shí)應(yīng)考慮此病，其腦脊液壓力升高，腦脊液檢查通常有陽(yáng)性提示；（2）藥物損害性腦病，病人術(shù)后一直服用免疫抑制劑Tac、西羅莫司，不排除藥物導(dǎo)致意識(shí)改變可能；（3）其它內(nèi)環(huán)境紊亂、內(nèi)分泌紊亂及感染等造成繼發(fā)性腦損害。病人目前存在腦膜刺激征，全腦損害癥狀，且處于肝移植術(shù)后的免疫抑制狀態(tài)。因此，繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的可能性大，目前可給予藥物控制癲癇發(fā)作，完善腰椎穿刺檢查，測(cè)顱內(nèi)壓，行腦脊液相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。

2.5 重癥醫(yī)學(xué)科

陶小根主任醫(yī)師及陳翠主治醫(yī)師認(rèn)為，病人意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作原因不明，主要考慮腦炎、免疫抑制劑所致可能。下一步診治方案為：（1）加強(qiáng)生命體征監(jiān)測(cè)，觀察神志、瞳孔及抽搐情況；（2）氣管插管進(jìn)行機(jī)械通氣，加強(qiáng)氣道管理，保持氣道通暢；（3）藥物控制癲癇發(fā)作；（4）完善腰椎穿刺檢查，取腦脊液進(jìn)行檢查，排除有否自身免疫性腦病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病，并行腦脊液病原學(xué)二代基因測(cè)序，尋找感染依據(jù)；（5）加強(qiáng)抗感染、各器官功能保護(hù)、氧自由基清除等腦保護(hù)性治療；（6）維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡，監(jiān)測(cè)免疫抑制劑血藥濃度及血氨變化；（7）對(duì)癥支持治療，包括補(bǔ)充B族維生素，積極補(bǔ)液，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等；（8）病情評(píng)估，目前病人病因不明，隨時(shí)可能因病情加重危及生命，應(yīng)積極與家屬溝通，密切觀察病情變化。

2.6 討論總結(jié)

器官移植中心黃德好副主任醫(yī)師總結(jié)：（1）病人目前意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作，考慮與免疫抑制劑使用及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染有關(guān)，暫不考慮肝性腦病；（2）控制癲癇發(fā)作，并完善腰椎穿刺檢查，測(cè)顱內(nèi)壓，完善腦脊液常規(guī)、生化及病原微生物檢測(cè)，尋找感染源；（3）調(diào)整免疫抑制方案，停用Tac及西羅莫司，臨時(shí)應(yīng)用激素替代，密切監(jiān)測(cè)移植肝功能的各項(xiàng)生化指標(biāo)；（4）定期行移植肝彩超檢查，監(jiān)測(cè)血流情況；（5）必要時(shí)再次復(fù)查頭顱CT及MRI檢查。

3 治療經(jīng)過及結(jié)果

給予丙泊酚、咪達(dá)唑侖、右美托咪定控制癲癇發(fā)作，氣管插管、呼吸機(jī)輔助通氣。腰椎穿刺測(cè)顱內(nèi)壓為 240 mmH2O（10 mmH2O=0.098 kPa），腦脊液檢查結(jié)果示有核細(xì)胞計(jì)數(shù)20×106/L，紅細(xì)胞0，蛋白0.1 g/L，葡萄糖 4 mmol/L，氯化物 119.9 mmol/L。腰椎穿刺2 d后，腦脊液病原學(xué)二代基因測(cè)序檢出30 691個(gè)HHV-6B序列，腦脊液實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（real-time fluorescent quantitative polymerase chain reaction，RT-qPCR） 檢 測(cè) 到 HHV-6B DNA 為12 000 copies/mL。腦脊液細(xì)菌、真菌及外周血CMV檢測(cè)均為陰性。病人確診HHV-6B型腦炎，靜脈給予更昔洛韋250 mg，每日2次。免疫抑制方案單用甲潑尼龍維持，每日劑量100 mg。更昔洛韋治療4 d后，癲癇發(fā)作癥狀消失。復(fù)查頭顱MRI，DWI提示兩側(cè)顳下極彌漫性受限，呈對(duì)稱性，向上累及雙側(cè)基底節(jié)及顳葉內(nèi)側(cè)面灰質(zhì)下白質(zhì)區(qū)域，ADC呈高信號(hào)，考慮顱內(nèi)感染性病變（圖3）。更昔洛韋治療2周后，病人神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯改善。再次腰椎穿刺測(cè)得顱內(nèi)壓降至140 mmH2O，腦脊液HHV-6B DNA為陰性。逐步脫離呼吸機(jī)、拔除氣管插管。治療4周后，腰椎穿刺測(cè)得顱內(nèi)壓降至80 mmH2O，病毒學(xué)檢測(cè)結(jié)果為陰性，病人神經(jīng)功能恢復(fù)正常。更昔洛韋減至150 mg，每日1次維持，轉(zhuǎn)入普通病房治療。逐步停用激素，恢復(fù)免疫抑制劑治療（Tac聯(lián)合西羅莫司）。

圖3 本例病人診斷HHV-6B型腦炎時(shí)的頭顱MRI表現(xiàn)Figure 3 The head MRI findings of the patient at the diagnosis of HHV-6B encephalitis

4 討 論

HHV-6屬于β皰疹病毒亞科，分為HHV-6A和HHV-6B兩種類型。HHV-6是以遺傳和染色體整合的形式進(jìn)入生殖細(xì)胞和體細(xì)胞，以孟德爾遺傳定律的方式在約1%的人群中垂直傳播，90%的成年人血清中可檢測(cè)出該病毒[6]。HHV-6的原發(fā)性感染通常發(fā)生于嬰幼兒時(shí)期，導(dǎo)致嬰幼兒發(fā)生良性皮疹（幼兒急疹），初次感染后進(jìn)入潛伏期，潛伏期重新激活可導(dǎo)致嚴(yán)重疾病，如肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)和全身播散性感染，尤其在免疫功能低下的情況下[7-8]。臨床中以HHV-6B感染多見，而HHV-6A罕見[8]。HHV-6可感染多種人類細(xì)胞，其對(duì)CD4+T細(xì)胞表現(xiàn)出特殊的趨向性，一旦進(jìn)入宿主細(xì)胞核內(nèi)，HHV-6就能夠通過將其線性雙鏈基因組整合到宿主染色體的端粒區(qū)域，建立一種獨(dú)特的潛伏機(jī)制[9]。HHV-6可在人類體內(nèi)終身潛伏，在使用免疫抑制劑的情況下，病毒可以重新激活、復(fù)制導(dǎo)致宿主發(fā)病。

兒童器官移植病人中HHV-6感染很常見，特別是3歲以下的受者，35%的感染者通常在術(shù)后2周出現(xiàn)臨床癥狀[10]。肝移植術(shù)后HHV-6的感染幾乎均為HHV-6B，多是內(nèi)源性HHV-6B的再激活引起的機(jī)會(huì)性感染[11-12]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在肝移植中，受者年齡小、MELD/兒童終末期肝病（pediatric end-stage liver disease，PELD）評(píng)分高和膽道閉鎖被認(rèn)為是HHV-6感染的危險(xiǎn)因素[13]。有研究提示，服用免疫抑制劑嗎替麥考酚酯可增加嚴(yán)重HHV-6型腦炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，HHV-6的感染不僅可以引起腦炎，還可能與肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥有關(guān)[16]。

HHV-6主要影響包括海馬體在內(nèi)的大腦邊緣系統(tǒng)，導(dǎo)致邊緣性腦炎，臨床癥狀可表現(xiàn)為頭痛、精神錯(cuò)亂、失憶、意識(shí)混亂、共濟(jì)失調(diào)、驚厥、癲癇發(fā)作等，典型的表現(xiàn)為伴有或不伴有癲癇發(fā)作的意識(shí)混亂和順行性遺忘，逐漸進(jìn)展為意識(shí)模糊、昏迷[7,14,17]。另外，抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征被認(rèn)為是HHV-6B型腦炎的癥狀[18-19]。鈉失衡被認(rèn)為是高危人群中HHV-6型腦炎的早期臨床特征。

HHV-6型腦炎需要結(jié)合頭顱CT、MRI等檢查，與神經(jīng)系統(tǒng)的惡性腫瘤、缺血、真菌感染和脫髓鞘病變等進(jìn)行鑒別[20]。HHV-6型腦炎的頭顱MRI檢查中，可通過T2、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列和DWI序列上出現(xiàn)的大腦邊緣系統(tǒng)高信號(hào)來識(shí)別[21]。早期腦脊液的檢查可能無明顯異常，出現(xiàn)臨床癥狀1周后，腦脊液分析可顯示輕度蛋白升高和白細(xì)胞增多[22]。通過RT-qPCR檢測(cè)腦脊液中的HHV-6B DNA是診斷HHV-6B型腦炎的首選方法[12,23]。

抗病毒藥物治療仍然是HHV-6型腦炎的主要治療手段[24-25]。西多福韋（cidofovir）和西多福韋的脂質(zhì)結(jié)合前體藥物brincidofovir（CMX001）具有廣譜抗病毒活性，其中brincidofovir的半數(shù)有效濃度最低，抗病毒效果最佳[26]。更昔洛韋和膦甲酸鈉仍是治療HHV-6B型腦炎的一線藥物，更昔洛韋的推薦劑量為5 mg /kg，每日 2 次，膦甲酸鈉的推薦劑量為 90 mg /kg，每日2次[19]。在免疫抑制狀態(tài)下HHV-6A型腦炎臨床極其少見，亦有使用更昔洛韋成功治療HHV-6A型腦炎的報(bào)道[18]。膦甲酸鈉和更昔洛韋聯(lián)合治療有助于減少HHV-6型腦炎的繼發(fā)后遺癥[19,27]。纈更昔洛韋與更昔洛韋相比毒性更低，并且可作為口服藥物用于門診治療。Righi等[28]報(bào)道了使用纈更昔洛韋成功治療HHV-6型腦炎的病例，雖然沒有區(qū)分是HHV-6A還是HHV-6B感染。另外，病毒特異性T細(xì)胞過繼免疫治療是治療實(shí)體器官移植術(shù)后病毒感染的一種新方法[29]。已有成功采用此方法治療HHV-6型腦炎的病例報(bào)道[30]。

研究顯示，抗病毒治療雖然可以明顯抑制HHV-6的再激活，但不能降低HHV-6型腦炎的發(fā)生率[31-32]。因此，不推薦在肝移植術(shù)后對(duì)HHV-6感染進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療。當(dāng)肝移植術(shù)后受者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，特別是癲癇發(fā)作時(shí)，應(yīng)該警惕HHV-6B感染引起腦炎的發(fā)生。應(yīng)完善神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)檢查以及血液或腦脊液HHV-6B DNA的RT-qPCR檢測(cè)。一旦確診HHV-6B型腦炎，首選更昔洛韋抗病毒治療。

綜上所述，成人肝移植術(shù)后HHV-6B型腦炎多與免疫抑制劑使用后的病毒再激活有關(guān)，在肝移植并發(fā)癥中不多見。通過MDT討論可以更全面、精細(xì)而深入了解病人的病情，制定更有效的、個(gè)體化的治療方案，從而提高治療的有效性及安全性，值得臨床推廣。