鄭珊珊 劉盛 唐漢韡 宋云虎 王巍 黃潔 廖中凱 鄭哲

心臟移植是內(nèi)科治療無效或無法通過常規(guī)心臟手術(shù)治療的終末期心力衰竭病人的最佳選擇[1-2]。近年來，等待心臟移植病人的數(shù)量不斷地增加，而供者短缺導(dǎo)致心臟移植數(shù)量并沒有相應(yīng)增加[3-7]。因此，在移植時處于心力衰竭晚期階段的病人數(shù)量逐年增加。病人多因失代償性心力衰竭而入院，需要強化藥物支持，臨床狀態(tài)較差者則需要進(jìn)行心臟循環(huán)和機械呼吸支持，增加了移植的緊迫性。目前國際上大部分國家主要按病人的醫(yī)療緊急度和地理等因素創(chuàng)建供者分層分配系統(tǒng)，最緊急的病人可獲得優(yōu)先分配的權(quán)利[8-12]。危重狀態(tài)病人數(shù)量的增加及其優(yōu)先獲得移植的權(quán)利，可能導(dǎo)致供心最終移植給病情較重的病人。

按照移植緊急程度的分層標(biāo)準(zhǔn)并不能量化手術(shù)風(fēng)險[13]。危重狀態(tài)病人術(shù)前通常需要在重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）治療，身體、心理和營養(yǎng)狀況不佳，且暴露在易感染的醫(yī)院環(huán)境中，需要接受各類臨床設(shè)備的監(jiān)測甚至侵入性機械循環(huán)輔助，常伴有多器官功能的問題。這些病人處于移植的高風(fēng)險狀態(tài)，可能與術(shù)后不良結(jié)局相關(guān)，潛在影響了供心分配的效益[13]。因此，危重狀態(tài)的病人優(yōu)先獲得移植機會能否使心臟移植受者生存獲益最大化還有待探討。

我國于2018年修訂《中國心臟分配與共享核心政策》[14]，將心臟移植等待者醫(yī)療緊急度分為緊急狀態(tài)和一般狀態(tài)，緊急狀態(tài)的病人具有供心優(yōu)先分配的權(quán)利。目前國內(nèi)尚未見相關(guān)的研究闡明危重狀態(tài)病人心臟移植的早期結(jié)果。本研究中按照2018年修訂的《中國心臟分配與共享核心政策》中緊急狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)定義危重狀態(tài)病人，應(yīng)用阜外醫(yī)院心臟移植的數(shù)據(jù)，比較并分析危重狀態(tài)和一般狀態(tài)病人心臟移植早期的結(jié)果，旨在為改善心臟分配決策提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月至2019年12月在阜外醫(yī)院接受單器官心臟移植且臨床數(shù)據(jù)和隨訪信息完整的449例受者的臨床資料。其中男332例，女117例，年齡（46±14）歲。原發(fā)病包括原發(fā)性心肌病343例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。?5例，心臟瓣膜病15例，先天性心臟病9例，既往移植心臟衰竭11例，其他6例。供者均為腦死亡器官捐獻(xiàn)，其中男413例，女36例，年齡（35±11）歲。腦死亡原因為創(chuàng)傷255例（56.8%），腦卒中101例（22.5%），低氧性腦損傷16例（3.6%），腦腫瘤11例（2.4%），其他66例（14.7%）。

1.2 分 組

參照《中國心臟分配與共享核心政策》[14]，危重狀態(tài)病人定義為：（1）因血液動力學(xué)失代償，至少使用一種機械循環(huán)輔助器械維持循環(huán)功能，包括植入左心室輔助裝置（left ventricular assist device，LVAD）、使用主動脈內(nèi)球囊反搏泵（intra-aortic balloon pump，IABP）超過2周、使用體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）等，且入院治療；（2）存在因使用維護(hù)循環(huán)功能器械而產(chǎn)生的嚴(yán)重器械相關(guān)并發(fā)癥，包括血栓、器械感染、機械故障或危及生命的室性心律失常等；（3）機械通氣依賴，且入院治療。一般狀態(tài)病人即不具有上述情況的其他心臟移植病人。

根據(jù)受者移植前的狀態(tài)分為危重狀態(tài)組（64例）和一般狀態(tài)組（385例）。危重狀態(tài)組，男49例，女15例，年齡（44±13）歲，原發(fā)病包括原發(fā)性心肌病45例，冠心病8例，心臟瓣膜病1例，先天性心臟病1例，既往移植心臟衰竭7例，其他2例。一般狀態(tài)組，男283例，女102例，年齡（46±15）歲，原發(fā)病包括原發(fā)性心肌病298例，冠心病57例，心臟瓣膜病14例，先天性心臟病8例，既往移植心臟衰竭4例，其他4例。

1.3 研究內(nèi)容

隨訪截止至2020年12月31日?？偨Y(jié)危重狀態(tài)的發(fā)生情況；比較兩組受者的臨床資料，包括術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后資料，分析兩組受者圍手術(shù)期情況和各類結(jié)局的發(fā)生情況，主要結(jié)局指標(biāo)是心臟移植術(shù)后院內(nèi)病死率和1年全因病死率，次要結(jié)局指標(biāo)為術(shù)后使用機械循環(huán)輔助、術(shù)后并發(fā)癥（包括二次氣管插管、氣管切開、二次開胸、感染、心臟驟停等）的發(fā)生率、術(shù)后機械通氣時間、術(shù)后ICU入住時間、術(shù)后住院時間、出院時左心室射血分?jǐn)?shù)等；分析兩組受者術(shù)后生存情況及死亡原因。比較危重狀態(tài)受者術(shù)前不同機械循環(huán)輔助橋接移植的圍手術(shù)期結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用Student's t檢驗進(jìn)行比較；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，采用Mann-Whitney U檢驗進(jìn)行比較。計數(shù)資料以率表示，比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，比較采用log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 心臟移植年病人量及危重狀態(tài)病人比例

2015年1月至2019年12月共有449例病人進(jìn)行心臟移植，其中危重狀態(tài)病人64例，占總移植人數(shù)14.3%。心臟移植年病人量及危重狀態(tài)病人比例見圖1，近5年危重狀態(tài)病人比例逐年增長。

圖1 2015年至2019年阜外醫(yī)院心臟移植年病人量及危重狀態(tài)病人所占比例Figure 1 Number of heart transplant patients and proportion of critical patients in Fuwai Hospital from 2015 to 2019

2.2 兩組受者臨床資料的比較

兩組受者的臨床資料比較見表1。與一般狀態(tài)組受者比較，危重狀態(tài)組受者術(shù)前吸煙史比例較低（P=0.01），既往心臟手術(shù)史比例較高（P=0.01），血清肌酐水平較高（P＜0.01），原發(fā)病為既往移植心臟衰竭比例較高（P＜0.01）；術(shù)后使用機械循環(huán)輔助比例均較高（P＜0.01），并發(fā)癥發(fā)生率較高（P＜0.01），ICU入住時間較長（P＜0.01），院內(nèi)病死率較高（P＜0.01），1年病死率較高（P＜0.01）。兩組受者其余術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均為P≥0.05）。

表1 兩組受者的臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data of recipients between two groups

2.3 兩組受者術(shù)后生存分析與死亡原因分析

危重狀態(tài)組受者術(shù)后1年生存率低于一般狀態(tài)組受者（83%比95%，P＜0.01，圖2）。危重狀態(tài)組術(shù)后1年11例受者死亡（均為院內(nèi)死亡），死因分別為感染（4例）、多器官衰竭（3例）和移植心臟衰竭（4例）；一般狀態(tài)組術(shù)后1年18例受者死亡（15例院內(nèi)死亡，3例出院后1年內(nèi)死亡），死因分別為移植心臟衰竭（7例）、感染（4例）、多器官衰竭（2例）、急性排斥反應(yīng)（2例）、腦卒中（1例）和其他（2例）。危重狀態(tài)組受者因感染、多器官衰竭死亡的比例高于一般狀態(tài)組受者（分別為36%比22%、27%比11%）。

2.4 危重狀態(tài)受者術(shù)前不同機械循環(huán)輔助橋接移植的圍手術(shù)期結(jié)果

64例危重狀態(tài)受者中，術(shù)前1例單獨使用呼吸機，63例除呼吸機外還應(yīng)用機械循環(huán)輔助。在機械循環(huán)輔助應(yīng)用上，49例（77%）單用IABP，8例（13%）聯(lián)合應(yīng)用ECMO和IABP，4例（6%）單用ECMO，2例（3%）單用LVAD。

危重狀態(tài)組受者術(shù)前各類機械循環(huán)輔助圍手術(shù)期情況對比見表2。63例應(yīng)用機械循環(huán)輔助橋接移植的受者中，4例術(shù)前應(yīng)用ECMO，其中2例術(shù)后仍需要機械循環(huán)輔助并于院內(nèi)死亡（分別死于移植心臟衰竭和多器官衰竭），另外2例術(shù)后順利脫機并存活出院；49例術(shù)前應(yīng)用IABP，27例術(shù)后仍需要機械循環(huán)輔助，其中2例院內(nèi)死亡（均死于移植心臟衰竭），22例術(shù)后順利脫機，其中2例于院內(nèi)死亡（分別死于感染和移植心臟衰竭）；8例術(shù)前聯(lián)合應(yīng)用ECMO和IABP，術(shù)后均需要機械循環(huán)輔助，5例于院內(nèi)死亡（3例死于感染，2例死于多器官衰竭）；2例應(yīng)用LVAD，術(shù)后均無需機械循環(huán)輔助，且均存活至出院。

表2 危重狀態(tài)受者各類機械循環(huán)輔助橋接移植的圍手術(shù)期情況Table 2 Perioperative situation of critical recipients bridged transplantation with different mechanical circulation support devices

術(shù)前應(yīng)用ECMO與聯(lián)合應(yīng)用ECMO和IABP橋接移植的病人術(shù)后并發(fā)癥（包括二次氣管插管、氣管切開、二次開胸、感染、心臟驟停）比例較高（均為3/4），其中術(shù)后感染發(fā)生比例分別為1/2和5/8，術(shù)后ICU入住時間較長，機械通氣時間較長。不同組住院時間接近。

3 討 論

近年來因終末期心力衰竭而進(jìn)入心臟移植等待名單的病人持續(xù)增多，在心臟移植時處于危重狀態(tài)的病人也呈逐年上升趨勢。本回顧性研究結(jié)果表明，與一般狀態(tài)組受者比較，危重狀態(tài)受者心臟移植術(shù)后早期總體預(yù)后不佳，需要機械循環(huán)輔助的比例明顯較高，ICU入住時間更長，并發(fā)癥發(fā)生率更高，但危重狀態(tài)受者出院后1年內(nèi)無1例死亡。此外，術(shù)前應(yīng)用ECMO、聯(lián)合應(yīng)用ECMO和IABP橋接移植的受者術(shù)后早期預(yù)后不佳，并發(fā)癥發(fā)生比例較高（尤其是感染），ICU入住時間和機械通氣時間也顯著延長，院內(nèi)病死的比例較高；而單純應(yīng)用IABP或LVAD橋接移植的受者術(shù)后脫機率較高，預(yù)后較好。

根據(jù)國際心肺移植學(xué)會的報告[7]，每年心臟移植手術(shù)已超過5 500例。然而，由于缺乏供者，這一數(shù)字已經(jīng)達(dá)到平臺期，導(dǎo)致病人等待時間顯著延長。長時間的等待使病人病情惡化，因而移植時危重狀態(tài)的病人比例逐年增加[9,15]。美國器官資源共享網(wǎng)絡(luò)（United Network for Organ Sharing，UNOS） 注 冊 數(shù) 據(jù) 顯示，2006年至2015年間UNOS 1A狀態(tài)（相當(dāng)于本文的危重狀態(tài)）候選者的數(shù)量增加了5倍，2014年有67%的成人心臟移植受者移植時處于UNOS 1A狀態(tài)[16]；英國2016年的數(shù)據(jù)也顯示57%的受者在移植時處于危重狀態(tài)[9]；在中國也存在類似的情況，本中心近5年移植時處于危重狀態(tài)的病人從4%增加至26%。危重狀態(tài)病人術(shù)前多伴有與術(shù)后早期移植物功能障礙相關(guān)的危險因素，是高風(fēng)險受者，多個中心的研究表明其早期預(yù)后較差[17]。在美國，一項對456例接受短期機械循環(huán)輔助（包括IABP、ECMO和LVAD）橋接心臟移植的受者進(jìn)行研究，顯示術(shù)后住院時間和并發(fā)癥發(fā)生率有所增加[18]。最近，一項利用國際心肺移植學(xué)會注冊數(shù)據(jù)的研究，表明術(shù)前應(yīng)用ECMO和臨時心室輔助裝置橋接心臟移植增加了術(shù)后受者病死率[19]。本研究也表明危重狀態(tài)受者術(shù)后早期死亡風(fēng)險增加，術(shù)后1年的生存率顯著低于一般狀態(tài)受者。

優(yōu)化供者分配對提高器官移植受者生存率至關(guān)重要[20-24]。早期研究認(rèn)為心臟移植的生存獲益似乎僅限于高死亡風(fēng)險的病人，該研究證據(jù)表明UNOS 2狀態(tài)的病人（相當(dāng)于我國的一般狀態(tài)病人）接受醫(yī)學(xué)治療的1年生存率與接受移植相當(dāng)，處于UNOS 2狀態(tài)的病人可能不會從移植中獲益[25]。然而，早期癥狀的控制并不意味著長期預(yù)后的改善。近期研究表明，32.0%～48.3%的UNOS 2狀態(tài)的病人在等待移植期間病情惡化，并在不確定的臨床條件下（間歇性不穩(wěn)定和頻繁的失代償或慢性持續(xù)癥狀）進(jìn)行移植，其長期預(yù)后不如早期進(jìn)行移植的受者[26-27]。然而，目前現(xiàn)有的心臟分配系統(tǒng)大部分基于醫(yī)療緊急程度和地理位置，而很少考慮移植術(shù)后受者病死率[28]。危重狀態(tài)病人相較于一般狀態(tài)病人對移植的需求更緊迫，但伴有的高風(fēng)險可能導(dǎo)致預(yù)后不良，獲益不如一般狀態(tài)病人大，可能一定程度上造成供者浪費。因此，在供者分配過程中，除了需要移植的緊迫性之外，受者術(shù)前的風(fēng)險評估也很重要。

并非所有的危重狀態(tài)病人都是移植的高風(fēng)險受者，科學(xué)的圍手術(shù)期管理也可能逆轉(zhuǎn)高風(fēng)險狀態(tài)。本研究中應(yīng)用IABP或LVAD橋接移植的危重狀態(tài)病人早期預(yù)后良好，近一半可順利脫機，受者生存情況較好，而應(yīng)用ECMO或聯(lián)合應(yīng)用ECMO和IABP的病人預(yù)后較差，移植失敗的比例更高。此外，危重狀態(tài)病人術(shù)前可能伴有多器官衰竭和免疫功能低下，術(shù)后感染率升高。對危重狀態(tài)的病人，術(shù)前應(yīng)注重改善臨床狀態(tài)、肝腎功能，術(shù)后需要采取有效的感染預(yù)防措施，包括調(diào)整免疫抑制方案等。對于不能立即進(jìn)行心臟移植的病人，使用LVAD作為移植橋梁的策略越來越普遍。多個研究表明LVAD可改善病人臨床狀態(tài)，逆轉(zhuǎn)多器官惡化[29-32]。使用LVAD可以讓更多的病人維持穩(wěn)定狀態(tài)，增加移植的機會，提高術(shù)后生存率[10,29]。因此，我們認(rèn)為符合LVAD植入條件的等待者應(yīng)接受LVAD治療，在等待過程中保持穩(wěn)定狀態(tài)；對于不符合LVAD植入條件的病人，應(yīng)優(yōu)先選擇合適的供器官。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究是一項單中心回顧性非隨機觀察研究，無法排除所有的混雜因素；其次，相對于其他多中心綜合研究，本研究樣本量較小，有必要進(jìn)一步擴大研究樣本量；第三，對于危重狀態(tài)接受心臟移植病人的風(fēng)險必須與留在等待名單上病人的風(fēng)險進(jìn)行權(quán)衡，而本中心缺乏等待名單相關(guān)信息，有待進(jìn)一步收集數(shù)據(jù)并進(jìn)行分析。

綜上所述，危重狀態(tài)病人心臟移植術(shù)后總體預(yù)后不佳。術(shù)前使用ECMO橋接移植的受者預(yù)后不佳，而單純使用IABP或LVAD橋接移植的受者預(yù)后相對較好。危重狀態(tài)病人術(shù)后高風(fēng)險期集中在圍手術(shù)期，有效的圍術(shù)期管理有助于預(yù)后的改善。此外，科學(xué)的術(shù)前準(zhǔn)備可以一定程度逆轉(zhuǎn)危重狀態(tài)病人術(shù)前高風(fēng)險的狀態(tài)。移植決策上不僅需要關(guān)注醫(yī)療的緊急程度，還需關(guān)注病人臨床特征，以便更好地評估手術(shù)風(fēng)險，合理地進(jìn)行供心分配，把供心分配給最緊急且能從移植中受益最多的病人。目前國際上應(yīng)用LVAD橋接移植已較為成熟和廣泛，對于晚期心力衰竭病人，左心室輔助治療是未來的有效方法。