惠逸帆， 王瑞瑞， 李林蔚， 于秋雨， 李玨， 徐心怡， 何曉瑾（指導(dǎo)：金實(shí)）

（南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 210029）

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjogren’s syndrome，PSS）是一種慢性進(jìn)展性自身免疫疾病，臨床主要表現(xiàn)為口干、眼干等癥狀，并可見(jiàn)有腺體外其他器官的受累而出現(xiàn)的多系統(tǒng)損害癥狀。PSS在風(fēng)濕性疾病中患病率高，在國(guó)外老年人中的患病率為2%，在我國(guó)人群中的患病率為0.3%～0.7%，在老年人群中的患病率為3%～4%，且其發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)[1]。目前，該病的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為與免疫應(yīng)答、基因遺傳、病毒感染、性激素等因素有關(guān)[2]，目前暫無(wú)根治方法。馬銀玲等[3]的Meta分析結(jié)果表明，白芍總苷膠囊治療PSS的臨床療效確切，具有較好的抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用，能夠有效緩解患者的干燥癥狀。何曉瑾教授長(zhǎng)期從事中醫(yī)藥治療PSS的研究，臨床上用自擬經(jīng)驗(yàn)方健脾通絡(luò)方治療PSS患者，往往能獲得滿意的療效?；诖?，本研究采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法，觀察健脾通絡(luò)方治療PSS脾虛絡(luò)阻證患者的臨床療效，并與白芍總苷膠囊治療作對(duì)照，以客觀評(píng)估其治療PSS的療效及安全性，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組選取2018年1月至2019年1月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（即江蘇省中醫(yī)院）風(fēng)濕免疫科門(mén)診、普通內(nèi)科門(mén)診及病房收治的PSS脾虛絡(luò)阻證患者，共60例。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各30例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2002年美國(guó)歐洲合作聯(lián)盟（American-European Consensus Group，AECG）提出的PSS診斷分類標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《實(shí)用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》[4]及《中醫(yī)診斷學(xué)》[5]中“脾與胃病辨證”的論述，并根據(jù)何曉瑾教授多年臨床經(jīng)驗(yàn)體會(huì)，擬定中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：口燥咽干、兩目干澀；次癥：納差、腹脹、腹瀉、乏力、關(guān)節(jié)痛；舌脈：舌暗，或有瘀點(diǎn)、瘀斑，脈細(xì)澀。符合主癥中至少1項(xiàng)，次癥中至少2項(xiàng)，并結(jié)合舌脈，即可辨證為脾虛絡(luò)阻證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述PSS的診斷分類標(biāo)準(zhǔn)；②符合上述脾虛絡(luò)阻證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；③年齡為18～65歲；④自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①繼發(fā)性PSS患者；②妊娠期和哺乳期婦女；③過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)多種藥物過(guò)敏的患者；④合并有心腦血管、肝腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病的患者；⑤精神病患者；⑥近1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)皮質(zhì)類固醇激素或免疫調(diào)節(jié)劑的患者；⑦正在參加其他臨床試驗(yàn)的患者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)①未能堅(jiān)持定期門(mén)診隨診的患者；②研究期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者；③自行停藥或加用其他治療PSS藥物的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 治療組 給予健脾通絡(luò)方治療。方藥組成如下：太子參15 g，麥冬15 g，白術(shù)10 g，白芍10 g，烏梅10 g，黃連3 g，黃芩10 g，鬼針草30 g，路路通10 g，赤芍10 g。臨證加減：口干嚴(yán)重者，加南沙參、北沙參、玉竹等；眼干嚴(yán)重者，加石斛、密蒙花等；關(guān)節(jié)疼痛者，加地龍、桑枝等；潮熱、盜汗嚴(yán)重者，加浮小麥、女貞子等。上述中藥均由江蘇省中醫(yī)院中藥房提供，每日1劑，常規(guī)煎取200 mL，分2次溫服。

1.6.2 對(duì)照組 給予白芍總苷膠囊治療。用法：白芍總苷膠囊（寧波立華制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20055058；規(guī)格：0.3 g/粒），口服，每日3次，每次0.6 g。

1.6.3 療程 2組患者均以連續(xù)服用1個(gè)月為1個(gè)療程，療程結(jié)束后評(píng)價(jià)療效。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《實(shí)用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》[4]燥痹脾陰虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，制定了中醫(yī)證候評(píng)分表。中醫(yī)癥狀或體征包括口燥咽干、兩目干澀、腹脹、納差、腹瀉、乏力、關(guān)節(jié)痛等；在計(jì)算中醫(yī)證候總分時(shí)，其中口燥咽干、兩目干澀這2種主要癥狀、體征按輕、中、重3級(jí)分別計(jì)2、4、6分，其余癥狀或體征按輕、中、重3級(jí)分別計(jì)1、2、3分。觀察2組患者治療前后各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分及總分的變化情況。

1.7.2 主觀癥狀評(píng)分 參照歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）制定的PSS患者報(bào)告指標(biāo)（EULAR Sjogren’s syndrome patient reported index，ESSPRI）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行主觀癥狀評(píng)分，采用癥狀程度數(shù)字等級(jí)量表，將口干、口腔燒灼感、眼干、眼異物感的嚴(yán)重程度分為0～10分，0分為無(wú)癥狀，10分為癥狀極為嚴(yán)重。觀察2組患者治療前后各項(xiàng)主觀癥狀評(píng)分及總分的變化情況。

1.7.3 免疫相關(guān)炎性指標(biāo)測(cè)定 主要觀察2組患者治療前后血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、免疫球蛋白G（IgG）、類風(fēng)濕因子（RF）等免疫相關(guān)炎性指標(biāo)的變化情況。

1.7.4 安全性指標(biāo) 治療前后對(duì)2組患者進(jìn)行基礎(chǔ)生命體征、血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查，觀察2組患者有無(wú)過(guò)敏、中毒及其他不良反應(yīng)，并根據(jù)藥物不良反應(yīng)情況給予相應(yīng)的處理。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.8.1 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]，根據(jù)治療前后證候總積分的變化情況判定中醫(yī)證候療效。采用尼莫地平法，計(jì)算公式為：證候總積分減少率=（治療前總積分－治療后總積分）/治療前總積分×100%。顯效：臨床癥狀、體征顯著改善，證候總積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征明顯改善，50%≤證候總積分減少＜70%；改善：臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，20%≤證候總積分減少＜50%；無(wú)效：臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善或加重，證候總積分減少＜20%?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)+改善例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8.2 疾病療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]制定，以EULAR干燥綜合征患者主觀癥狀評(píng)分為主要觀察指標(biāo)，以ESR、CRP、IgG、RF為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。顯效：癥狀、體征顯著改善，癥狀積分減少≥70%，且相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)顯著改善；有效：癥狀、體征明顯改善，50%≤癥狀積分減少＜70%，且相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯改善；改善：癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，20%≤癥狀積分減少＜50%，且相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有所改善；無(wú)效：癥狀、體征無(wú)明顯改善或加重，癥狀積分減少＜20%，且相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無(wú)明顯改善。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)+改善例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，當(dāng)滿足正態(tài)分布和方差齊性時(shí)采用t檢驗(yàn)，當(dāng)不滿足正態(tài)分布和方差齊性時(shí)采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組患者基線資料比較治療組30例患者中，男1例，女29例；年齡最小32歲，最大65歲，平均（52.60±8.90）歲；病程最短0.5年，最長(zhǎng)10年，平均（3.82±3.02）年。對(duì)照組30例患者中，男1例，女29例；年齡最小28歲，最大62歲，平均（51.17±9.72）歲；病程最短1年，最長(zhǎng)25年，平均（5.89±5.38）年。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.22組患者中醫(yī)證候療效比較表1結(jié)果顯示：治療1個(gè)月后，治療組中醫(yī)證候療效的總有效率為93.3%（28/30），對(duì)照組為63.3%（19/30），組間比較，治療組的中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.950，P＜0.01）。

2.32組患者疾病療效比較表2結(jié)果顯示：治療1個(gè)月后，治療組疾病療效的總有效率為90.0%（27/30），對(duì)照組為70.0%（21/30），組間比較，治療組的疾病療效有優(yōu)于對(duì)照組趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.75，P＞0.05）。

表2 2組原發(fā)性干燥綜合征（PSS）患者疾病療效比較Table 2 Comparison of efficacy for the disease in the two groups of PSS patients [例（%）]

2.42組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的口燥咽干、兩目干澀、納差、腹脹、腹瀉、乏力、關(guān)節(jié)痛等各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分及總分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，除2組的腹脹和對(duì)照組的納差、腹瀉、乏力等證候外，2組患者的各項(xiàng)證候評(píng)分及總分均較治療前明顯下降（P＜0.05或P＜0.01），且治療組在降低兩目干澀、納差、腹脹、腹瀉等證候評(píng)分及總分方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 2組原發(fā)性干燥綜合征（PSS）患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較Table 3 Comparison of the scores of TCM syndrome in the two groups of PSS patients before and after treatment （±s，分）

表3 2組原發(fā)性干燥綜合征（PSS）患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較Table 3 Comparison of the scores of TCM syndrome in the two groups of PSS patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，④P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

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2.52組患者治療前后主觀癥狀評(píng)分比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者的口干、口腔灼燒感、眼干、眼異物感等各項(xiàng)主觀癥狀評(píng)分及總分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的口干、口腔燒灼感、眼干、眼異物感等主觀癥狀評(píng)分及總分均較治療前明顯下降（P＜0.05或P＜0.01），且治療組在降低口腔燒灼感、眼干、眼異物感等主觀癥狀評(píng)分及總分方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表4 2組原發(fā)性干燥綜合征（PSS）患者治療前后主觀癥狀評(píng)分比較Table 4 Comparison of the scores of subjective symptoms in the two groups of PSS patients before and after treatment （±s，分）

表4 2組原發(fā)性干燥綜合征（PSS）患者治療前后主觀癥狀評(píng)分比較Table 4 Comparison of the scores of subjective symptoms in the two groups of PSS patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，④P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

?

2.62組患者治療前后免疫相關(guān)炎性指標(biāo)比較表5 結(jié)果顯示：治療前，2組患者的ESR、CRP、IgG、RF等免疫相關(guān)炎性指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的ESR、CRP、IgG水平均較治療前明顯下降（P＜0.05或P＜0.01），而RF水平均下降不明顯（P＞0.05）；組間比較，治療組在降低ESR水平方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2組原發(fā)性干燥綜合征（PSS）患者治療前后免疫相關(guān)炎性指標(biāo)比較Table 5 Comparison of the levels of immune inflammatory response indicators in the two groups of PSS patients before and after treatment （±s）

表5 2組原發(fā)性干燥綜合征（PSS）患者治療前后免疫相關(guān)炎性指標(biāo)比較Table 5 Comparison of the levels of immune inflammatory response indicators in the two groups of PSS patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

?

2.7 安全性評(píng)價(jià)治療期間，2組患者均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，且患者的血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖等也均無(wú)異常改變。

3 討論

原發(fā)性干燥綜合征（PSS）是風(fēng)濕免疫科常見(jiàn)病，目前治療以緩解癥狀、阻止疾病發(fā)展為主。局部治療包括外用唾液替代物和不含防腐劑的人工淚液[8]，但僅限于緩解刺激癥狀，作用持續(xù)時(shí)間短。羥氯喹、白芍總苷膠囊等免疫抑制劑常用于控制臨床病情，但羥氯喹療效有限且有眼底損害、皮疹、心律失常等副作用[9]，白芍總苷膠囊常產(chǎn)生胃痛、腹瀉等不良反應(yīng)。當(dāng)臨床癥狀難以控制時(shí)，亦使用糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥等緩解不適，但治療過(guò)程中常產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)及肝腎功能損傷等副作用。目前生物制劑為國(guó)際研究熱點(diǎn)，但仍缺乏有力證據(jù)證實(shí)其有效性。

中醫(yī)學(xué)方面，PSS屬于“燥痹”范疇?！霸铩碑?dāng)“潤(rùn)”之，故臨床上以滋陰潤(rùn)燥為主治療本病，?？扇〉幂^好的療效，但對(duì)于素體脾虛患者，投以大量滋膩之品，將更加阻礙脾的運(yùn)化功能，導(dǎo)致濕濁內(nèi)生而產(chǎn)生納差、腹瀉等不良反應(yīng)。何曉瑾教授認(rèn)為，PSS患者多為更年期女性，先天陰液漸衰，加之后天飲食不節(jié)、憂思傷脾，脾虛失運(yùn)，津液不布，燥而血澀，血行不利，絡(luò)脈閉阻而發(fā)為本病。脾胃為津液化生之源，脾為胃行其津液，脾虛津液難以敷布，不能上潤(rùn)諸竅，則見(jiàn)口干咽燥、眼目干澀；脾主運(yùn)化，脾氣受損，水谷不化，則見(jiàn)納差；脾虛水濕不運(yùn)，阻滯中焦，氣機(jī)不暢，則見(jiàn)腹脹；若水濕積久不散，痹阻經(jīng)絡(luò)，則見(jiàn)關(guān)節(jié)疼痛；脾主升清泌濁，脾虛清陽(yáng)不升，水濕下迫大腸，則見(jiàn)腹瀉；脾主肌肉，脾虛四肢肌肉失去營(yíng)血滋養(yǎng)，則見(jiàn)乏力。因此，何曉瑾教授認(rèn)為，PSS的病機(jī)重點(diǎn)是“脾虛絡(luò)阻”，并創(chuàng)制健脾通絡(luò)方進(jìn)行治療。方中以太子參為君藥，性味甘淡，健脾益氣養(yǎng)陰；以麥冬、白芍、白術(shù)、烏梅為臣藥，麥冬滋陰潤(rùn)燥，白芍養(yǎng)血斂陰、緩急止痛，白術(shù)健脾助運(yùn)，烏梅收斂津液，輔助君藥治療口咽干燥之癥；以黃連、黃芩為佐藥，取其苦燥之性味，清熱解毒燥濕，防止方中滋陰之品滋膩礙脾；同時(shí)配以鬼針草、路路通清熱解毒、利水祛瘀通絡(luò)，并輔助津液敷布。全方合用，共奏健脾養(yǎng)陰、化瘀通絡(luò)之功效。

本研究結(jié)果顯示，治療組的中醫(yī)證候療效、疾病療效均優(yōu)于對(duì)照組；同時(shí)，治療組在降低兩目干澀、納差、腹脹、腹瀉等證候評(píng)分及口腔燒灼感、眼干、眼異物感等主觀癥狀評(píng)分方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組，在改善ESR等免疫炎性指標(biāo)方面也明顯優(yōu)于對(duì)照組，并且在研究過(guò)程中患者均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，具有較高的安全性。研究表明健脾通絡(luò)方治療PSS脾虛絡(luò)阻證患者療效確切，能有效降低患者的中醫(yī)證候評(píng)分和EULAR主觀癥狀評(píng)分，改善患者的免疫相關(guān)炎性指標(biāo)，值得廣泛地應(yīng)用于臨床治療，但其有效成分、作用靶點(diǎn)和作用途徑等仍有待深入研究。