鄭永勝 涂 亮 高利梅 王 強

（中南民族大學 湖北·武漢 430074）

0 引言

目前，全球進入創(chuàng)新的科學時代。而將科研原始創(chuàng)新與創(chuàng)新人才培養(yǎng)密切結合、協(xié)同發(fā)展，是世界各國培養(yǎng)高端創(chuàng)新人才、加快推進創(chuàng)新型國家建設的戰(zhàn)略選擇。更是我國實現(xiàn)社會主義現(xiàn)代化和中華民族偉大復興中國夢的驅動力。因此，加快推進各層次創(chuàng)新人才培養(yǎng)具有重要意義。

以科研課題為導向的科研思維是從事科研活動、解決實際問題的思維過程，具有很強的專業(yè)性、邏輯性、系統(tǒng)性。在高校創(chuàng)新人才培養(yǎng)中，高校教師應將解決實際科研課題中的問題的科研思維引入到課程教學中，一方面夯實學生的專業(yè)知識，一方面引導學生開展解決實際科研課題的科研思維活動，通過以教促研，以科研課題為導向的科研思維促進教學，讓學生獲得良好的創(chuàng)新意識和創(chuàng)新能力，以提高創(chuàng)新人才培養(yǎng)質量。

1 以科研促進藥物化學教學提升學生創(chuàng)新能力的必要性

藥物化學是一門發(fā)明與發(fā)現(xiàn)新藥、合成化學藥物、闡明藥物化學性質、研究藥物分子與機體細胞之間相互作用規(guī)律的綜合性學科，是藥學領域的帶頭學科。

當前，藥物化學理論課主要在于使學生掌握藥物化學的基本原理和新藥發(fā)現(xiàn)方法、現(xiàn)有藥物的發(fā)現(xiàn)過程、結構、性質、代謝、用途等。在該過程的理論課教學及學生學習過程中，絕大部分學生不具有自主學習能力以及解決問題為導向的科研思維。同時，在全球范圍內，新藥的知識產權保護正制約專利品種的仿制，一些疑難雜癥仍然威脅著人類的健康，進行全新的藥物創(chuàng)制勢在必行。所以，將以解決實際問題為主的科研課題為導向的科研思維通過藥物化學課程的課堂教學滲透到學生的藥物化學課程學習中，培養(yǎng)、提高學生的解決問題能力、科研思維能力以及創(chuàng)新能力，形成科教結合協(xié)同育人新模式，推動國家醫(yī)藥高層次創(chuàng)新人才培養(yǎng)水平的提升。

2 以課題為導向的科研思維滲透進藥物化學課堂的教學實踐

根據不同的操作形式，可將教學實踐分為兩類：一是藥物化學相關專業(yè)老師的科研實驗室向本科學生開放，接受本科學生在實驗室從事業(yè)余科研，參與老師們的科研課題，接受科研訓練，讓學生在參與解決實際的科研項目中的問題的過程中學習，增強其藥物化學創(chuàng)新能力。二是通過教師以課堂教學的方式將熟悉的或者自己的科研課題向藥物化學課堂滲透，提高學生的興趣，增強其創(chuàng)新邏輯思維能力。筆者結合實際將以下幾例科研課題引入到藥物化學課題教學中。分別在課堂上講解每個課題的思路、進展、結果，最后對課題進行系統(tǒng)分析。

2.1 烯胺和腈亞胺的[3+2]環(huán)加成/消除合成藥物優(yōu)勢結構吡唑向藥物化學課堂的滲透

吡唑是一類重要的藥物優(yōu)勢結構單元，廣泛存在于各種農藥、藥物、功能材料、天然產物中。因此，對該結構的合成吸引了大量化學家的注意，傳統(tǒng)方法是通過肼衍生物和1,3-二羰基化合物或 ,-不飽和酮的縮合得到。近年來，通過[3+2]或[4+1]環(huán)加成反應合成吡唑也取得了重要進展。其中，通過腈亞胺的與烯烴的[3+2]環(huán)加成/氧化反應是目前合成吡唑最直接高效的方法之一。但是受制于環(huán)境保護、綠色合成以及氧化劑條件下官能團耐受性等，急需發(fā)展新的方法來合成該類化合物。2020年，作者所在的研究小組通過簡單易得的腈亞胺和一類特殊的烯烴“烯胺”[3+2]環(huán)加成反應合成吡咯啉衍生物，再原位通過一鍋法消除能夠高效得到吡唑類化合物（圖1）。該方法避免了使用氧化劑、通過一鍋法合成操作簡便。

將該案例引入藥物化學課堂教學中，在藥物化學的藥物合成設計的章節(jié)講解，能夠形象生動地使學生認識到綠色合成、縮短工藝路線、降低藥物生產成本。從而在今后的學習工作中融會貫通，可以采取類似的策略進行方法創(chuàng)新獨辟蹊徑地合成潛在的藥物分子。

圖1：“一鍋法”[3+2]環(huán)加成/消除反應合成吡唑衍生物

2.2 新型免疫抑制劑的開發(fā)向藥物化學課堂中的滲透

免疫抑制劑是對機體的免疫反應具有抑制作用的藥物，能抑制與免疫反應相關細胞（如T細胞和B細胞等）的增殖與功能從而能降低機體免疫反應，主要用于抑制器官移植的抗排斥反應以及治療自身免疫性疾病如類風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡等。但是現(xiàn)有的小分子免疫抑制劑選擇性及活性不高，治療指數(shù)低、具有腎毒性、因免疫抑制導致全身感染以及骨髓移植等嚴重的毒副作用。

因此，發(fā)展結構新穎的新型高效、高選擇性免疫抑制劑迫在眉睫。在講述創(chuàng)新藥物研發(fā)的章節(jié)時，作者引入通過 -萘酚的[3+3]環(huán)加成反應合成結構新穎的五環(huán)色滿類化合物，并通過活性研究發(fā)現(xiàn)它們具有選擇性的T細胞免疫抑制活性，活性效果接近陽性藥物地塞米松（圖2）。通過該實例，使學生充分了解原創(chuàng)性新藥研發(fā)的方式方法、以及需求點。

圖2：五環(huán)色滿新型選擇性免疫抑制劑

2.3 有機合成方法學在藥物活性分子合成中的應用向藥物化學課堂中的滲透

藥物化學是一門以有機化學為基礎的學科，其是關于藥物發(fā)現(xiàn)、藥物合成的一門系統(tǒng)性學科。因此，在新藥創(chuàng)制的過程中，對先導化合物的結構改造是重要的一環(huán)，要合成出結構新穎的化合物供活性篩選，往往需要用到獨特的有機合成方法才能實現(xiàn)。因此，在新藥創(chuàng)制的過程中往往也會促進有機合成方法學的發(fā)展。比如，在對蛋白激酶B抑制劑的開發(fā)中，由于缺乏合適的方法制備光學純的1,2-二芳基乙胺，因此無法系統(tǒng)考察手性胺的構型對活性的影響，也無法考察1,2-二芳基乙胺苯環(huán)上取代基的結構和電子效應對活性的影響。因此，通過發(fā)展手性路易斯堿促進的亞胺的氫化硅烷化高效、高對映選擇性合成得到手性胺可完美解決該新藥創(chuàng)制過程中遇到的問題，作者通過該方法合成了一系列的手性胺，并運用于該結構類型的蛋白激酶B抑制劑的合成中，合成了一系列該化合物，系統(tǒng)考察了其構效關系（圖3）。

圖3：有機合成方法學助力的蛋白激酶B抑制劑合成

2.4 類天然產物的結構多樣性導向合成向藥物化學課堂中的滲透

在藥物化學的課程教學中會涉及到對天然產物的結構簡化及結構修飾，因此通過對天然產物類似物進行合成得到具有類藥性的結構與先導化合物類似的類天然產物是新藥研發(fā)的另一思路。比如多環(huán)雜環(huán)吲哚化合物具有多種藥理活性比如抗炎、抗腫瘤等。筆者通過分子內的環(huán)加成反應合成類天然產物，能夠對螺環(huán)多環(huán)吲哚的C2位進行結構修飾，通過合成該類化合物并考察其活性能夠探討多環(huán)螺環(huán)吲哚的 C2位構效關系（圖4）。

圖4：類天然產物合成助力的構效關系研究

3 教學效果評價

通過將不同類型的最新科研成果引入到藥物化學課程教學的適當章節(jié)進行講解，不僅能使學生充分理解掌握本章節(jié)的知識，而且能夠使學生掌握最新的科研動態(tài)以及以科研課題為導向的科研思維，還能進一步激發(fā)學生的學習、科研興趣。通過筆者實踐發(fā)現(xiàn)將科研課題滲透入藥物化學課程教學取得了較好的課堂反饋。通過問卷調查的方式發(fā)現(xiàn)，學生對以科研課題為導向的科研思維融入藥物化學課題的教學效果滿意度達到96%以上。同時，超過92%的同學贊成以虛擬科研課題開展的方式進行創(chuàng)新能力綜合訓練和提高，通過查找資料、撰寫報告的方式進行評價和考核。顯示出學生對將以科研課題為導向的科研思維教學的滿意度高，對藥物化學及新藥創(chuàng)制的興趣進一步增強，通過設置的考察考核發(fā)現(xiàn)學生的藥物化學創(chuàng)新能力得到極大提高。

4 結語

“科教結合，協(xié)同育人”是新形勢下創(chuàng)新人才培養(yǎng)模式，提高人才創(chuàng)新能力，加快推進創(chuàng)新性國家建設的重要方式。將以科研課題為導向的科研思維滲透到藥物化學課程中，不僅能提高藥物化學學生的學習興趣和學習能力，還能提高學生的創(chuàng)新熱情，提高學生的創(chuàng)新能力，最終提高學生的新藥創(chuàng)制能力，為今后的新藥創(chuàng)制奠定良好基礎。