尹學(xué)信

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種以進(jìn)行性肺通氣限制為特征的慢性疾病,而且具有完全不可逆性。吸煙為COPD 患病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。當(dāng)前COPD 在全世界范圍內(nèi)為第四種死亡原因,而且COPD 的發(fā)病率與死亡率仍然在增加。伴隨著疾病嚴(yán)重程度的進(jìn)展,COPD 患者發(fā)生病情惡化的次數(shù)變得越來越頻繁,這種情況主要是由于呼吸道存在的細(xì)菌和病毒感染所導(dǎo)致的［1］。COPD 的病情惡化是患者住院的主要原因,而且導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降甚至死亡。隨著維生素D 的重要免疫調(diào)節(jié)性特點(diǎn)被發(fā)現(xiàn),維生素D 在COPD 患者治療中所起到的作用引起了越來越多研究者的興趣。大量體內(nèi)或體外動(dòng)物研究表明維生素D 在COPD 多種疾病進(jìn)程中有作用。維生素D 如何作為一種治療藥物通過其對(duì)炎癥的抗感染、氣道重塑機(jī)制、抗氧化應(yīng)激以及對(duì)糖皮質(zhì)激素類藥物抗炎的影響來起作用已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。本研究對(duì) COPD 患者補(bǔ)充維生素D,檢測(cè)維生素D 對(duì)COPD 患者肺功能、血?dú)庵笜?biāo)的影響,為患者的早期預(yù)防和早期干預(yù)治療提供量化依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選擇2018 年10 月～2019 年10 月在濱州市陽信縣中醫(yī)醫(yī)院門診與病房進(jìn)行診療的60 例COPD 患者作為研究對(duì)象,其中男36 例,女24 例；平均年齡(68.24±10.13)歲；從未吸煙10 例,吸煙已戒8 例,吸煙42 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照2011 年頒布的全球策略修訂版(GLOD) COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［2］。排除標(biāo)準(zhǔn):①原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀旁腺、甲狀腺功能異常；②肝腎功能不全；③合并慢性腸道疾病、糖尿病、急性心肌梗死、腫瘤或免疫系統(tǒng)疾病者；④使用糖皮質(zhì)激素、水楊酸、免疫調(diào)節(jié)劑及鈣劑治療者［3,4］。將患者隨機(jī)分為對(duì)照組與研究組,每組30 例。

1.2 治療方法 兩組患者均給予戒煙、支氣管擴(kuò)張劑、祛痰劑、氧療等常規(guī)治療,研究組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上補(bǔ)充維生素D,方法：維生素D 注射液(華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司)30 mg 肌內(nèi)注射,1 次/周。連續(xù)治療6 周。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前后1,25(OH)2D3水平及肺功能指標(biāo)(FEV1、FEV1%、FEV1/FVC)、血?dú)庵笜?biāo)(PaO2、PaCO2、SaO2)。

1.3.1 血?dú)庵笜?biāo) 患者在早晨8:00～10:00 清醒時(shí)進(jìn)行測(cè)定,取撓動(dòng)脈血用美國(guó)GEM Premier 400 全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x進(jìn)行測(cè)定。

1.3.2 1,25-(OH)2D3水平 采用酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定(ELISA)法檢測(cè)1,25-(OH)2D3水平?；颊呔谠绯靠崭箷r(shí)取肘靜脈3 ml,在常溫下靜置1 h,用塑料離心管以3000 r/min 的速度離心15 min,取上層血清并置于冰箱,在-70℃條件下保存待測(cè)。操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后1,25(OH)2D3水平及肺功能指標(biāo)比較 治療前,兩組患者1,25(OH)2D3水平及FEV1、FEV1%、FEV1/FVC 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。治療后,研究組患者1,25(OH)2D3水平及FEV1、FEV1%、FEV1/FVC 均高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者治療前1,25(OH)2D3 水平及肺功能指標(biāo)比較()

表1 兩組患者治療前1,25(OH)2D3 水平及肺功能指標(biāo)比較()

注：兩組比較,P>0.05

表2 兩組患者治療后1,25(OH)2D3 水平及肺功能指標(biāo)比較()

表2 兩組患者治療后1,25(OH)2D3 水平及肺功能指標(biāo)比較()

注：與對(duì)照組比較,aP<0.05

2.2 兩組患者治療后血?dú)庵笜?biāo)比較 治療后,研究組患者PaO2、SaO2均高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者PaCO2比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療后血?dú)庵笜?biāo)比較()

表3 兩組患者治療后血?dú)庵笜?biāo)比較()

注：與對(duì)照組比較,aP<0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

3 討論

有研究發(fā)現(xiàn)維生素D 能夠增強(qiáng)COPD 患者肺部的抗感染防御能力。肺泡巨噬細(xì)胞和中性白細(xì)胞負(fù)責(zé)廣泛的宿主防御功能,如識(shí)別和吞噬病原菌。然而在COPD 中,大量的證據(jù)表明肺泡巨噬細(xì)胞和中性白細(xì)胞的抗感染功能具有缺陷。通常在病情惡化期間,如肺炎鏈球菌和流感嗜血菌感染期間,從COPD 患者分離的肺泡巨噬細(xì)胞可減少對(duì)細(xì)菌的吞噬性攝入［4］。

體外研究表明,吸入的煙霧可損傷中性白細(xì)胞的吞噬功能和呼吸爆發(fā)功能,呼吸爆發(fā)功能對(duì)于有效殺滅吞噬的病菌是必需的。進(jìn)一步顯示,在小鼠的體內(nèi)研究中確定被動(dòng)吸煙損傷肺泡巨噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的吞噬攝入,導(dǎo)致暴露于煙霧中動(dòng)物肺部的微生物負(fù)荷量增加［5］。在COPD 中,肺泡巨噬細(xì)胞和中性白細(xì)胞吞噬能力的下降能夠?qū)е孪潞粑兰?xì)菌慢性定殖,因此導(dǎo)致病情惡化。從COPD 患者分離的巨噬細(xì)胞不僅在微生物吞噬能力方面具有缺陷而且在凋亡細(xì)胞的吞噬方面(胞葬作用)也具有缺陷。對(duì)凋亡的中性白細(xì)胞吞噬能力的損害可降低中性白細(xì)胞消除率,因此增加繼發(fā)性壞死和有害性細(xì)胞內(nèi)容物的釋放以及COPD 的持久性炎癥［6］。

以慢性氣流通氣受阻為特征性的COPD 為實(shí)質(zhì)性結(jié)構(gòu)破壞(肺氣腫)和(或)小氣道疾病(梗阻性毛細(xì)支氣管炎)的結(jié)果。在COPD 中存在蛋白水解酶類和抗蛋白水解酶類平衡破壞的現(xiàn)象,導(dǎo)致COPD 患者肺中的蛋白水解活性增加。這種失衡可導(dǎo)致實(shí)質(zhì)組織的破壞并因此發(fā)展為肺氣腫。在COPD 中,小氣道疾病包括杯形細(xì)胞增生、呼吸道平滑肌細(xì)胞數(shù)量增加、氣管壁纖維化增加。小氣道纖維化可促進(jìn)氣道壁變厚并因此導(dǎo)致氣流受限［7］。體外機(jī)制研究表明維生素D 可以影響肺氣腫的發(fā)展和小氣道的纖維化。1,25-(OH)2D3被證明可以在不同類型的細(xì)胞中抑制幾種基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)［8］。

另外有研究表明維生素D 能夠增強(qiáng)COPD 患者機(jī)體的抗氧化性應(yīng)激能力。當(dāng)活性氧被生成并且超過抗氧化物防御機(jī)制,氧化性應(yīng)激就會(huì)生成。在COPD中氧化性應(yīng)激來源于煙霧中所具有的高濃度氧化物,但是也可以從肺的炎性細(xì)胞激活內(nèi)源性生成,例如巨噬細(xì)胞和中性白細(xì)胞［9］。氧化性應(yīng)激在COPD 的發(fā)病機(jī)制中是一項(xiàng)重要的擴(kuò)大因素,可激活NF-kB 和p38MAPK 通路,抑制抗蛋白水解酶活動(dòng),損壞抗菌防御機(jī)制,并且增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 的釋放。此外,氧化性應(yīng)激在COPD 的各種致病過程是一個(gè)主要的因素,因此以減少氧化應(yīng)激為靶點(diǎn)的治療可能在COPD 患者中具有重要的意義［10］。對(duì)于COPD 中的氧化性應(yīng)激,一個(gè)主要的促進(jìn)因素即為轉(zhuǎn)錄因子核因子紅細(xì)胞2 相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf 2),Nrf 2 可被氧化性應(yīng)激所激活或活化,并且為大多數(shù)抗氧化物基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子。在COPD 中,Nrf 2 的活性與表達(dá)已經(jīng)被證明減少。幾項(xiàng)研究表明維生素D 或維生素D 類似物治療可以抑制幾種疾病模型中的氧化性應(yīng)激,并且與維生素D 對(duì)Nrf 2C 的作用有相關(guān)性［11］。維生素D 類似物已經(jīng)證明可激活鱗狀癌細(xì)胞中和髓樣白血病細(xì)胞中的Nrf 2C。這些維生素D 對(duì)Nrf 2 的作用可能對(duì)肺泡吞噬細(xì)胞吞噬能力的增加具有意義,并增加對(duì)COPD 患者肺泡中所分離的H 流感病毒和銅綠假單胞菌的吞噬作用［12］。

綜上所述,為COPD 患者補(bǔ)充維生素D 能顯著改善患者肺功能指標(biāo)和血?dú)庵笜?biāo),從而達(dá)到改善患者臨床癥狀的目的。