徐鑫星 孫周云 鄧 凡 沈蕓妍 徐勤英 林 強 李曉忠

蘇州大學附屬兒童醫(yī)院腎臟免疫科（江蘇蘇州 215003）

腎單位腎癆（nephronophthisis，NPHP）是一種腎纖毛病，常染色體隱性遺傳的囊性腎病，是導致兒童和青年人腎纖維化和終末期腎功能衰竭的原因之一[1]。目前分子遺傳學研究已經(jīng)確定了超過20 個基因與NPHP 相關(guān)，這些基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物都與纖毛、中心體或有絲分裂紡錘體功能有關(guān)。在大約15%的病例中，還有纖毛病綜合征的附加特征，包括視網(wǎng)膜缺陷、肝纖維化、骨骼異常和大腦發(fā)育障礙等情況?，F(xiàn)對3 例不同NPHP變異腎單位腎癆患兒作一報告。

1 臨床資料

例1，女，1歲5個月起病，表現(xiàn)為進行性肌酐升高、肝功能異常，貧血、少尿。患兒父母無異常，非近親結(jié)婚?；純航憬悖心I功能不全病史，并因疾病持續(xù)惡化，于3歲8個月死亡。入院體格檢查：體溫38.4 ℃，心率120次/min，呼吸30次/min，體質(zhì)量7.5 kg，收縮壓/舒張壓（SBP/DBP）：144/95 mmHg。神志清，精神良好，面色蒼，雙肺可及濕啰音，心尖搏動于右側(cè)，心律齊，腹部柔軟，肝臟肋下2 cm，脾臟未觸及，四肢溫暖，無花紋。實驗室檢查：血紅蛋白73 g/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶110.5 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶69.9 U/L、肌酐251.6 μmol/L、尿素氮49.23 mmol/L。彩色多普勒超聲心動圖示鏡像右位心，大量心包積液，左室肌稍增厚，心室肌回聲細密增強。腹部B超示內(nèi)臟反位，右側(cè)胸腔積液，雙腎實質(zhì)回聲增強，腹腔包裹性積液。腹部磁共振成像（MRI）示胃囊位于右側(cè)腹腔，肝臟位于左側(cè)腹腔并腫大、T 2 WI 信號稍低；脾臟以及胰腺位于右側(cè)腹腔，脾臟T 2 WI 信號明顯減低，但T 2 WI髓質(zhì)內(nèi)見多發(fā)細條狀等低信號。入院后予患兒降壓、糾正貧血等對癥處理，并因家屬拒絕腹膜透析，2018年6月開始行持續(xù)性血液透析治療，維持治療共11個月，并予糾正貧血、降血壓等處理，目前已完成腎臟移植。

例2，女，11 歲10 個月起病，表現(xiàn)為面色蒼白半年余，查血紅蛋白56 g/L、尿素氮31.6 mmol/L，肌酐650 μmol/L，尿酸495 μmol/L?；純焊改阁w健，近親結(jié)婚（系表兄妹），第1 胎為男孩，16 歲時因慢性腎臟病5 期去世。入院體格檢查：SBP/DBP 125/80 mmHg，余無殊。實驗室檢查：肌酐668.8 μmol/L、尿素氮33.37 mmol/L、尿酸514.3 μmol/L。腎臟病理：免疫熒光，可見C3于部分腎小球毛細血管袢呈彌漫顆粒狀熒光沉積，IgA 于部分腎小管上皮細胞有熒光沉積；光鏡下腎穿刺組織，共14 個腎小球，腎小球細胞數(shù)70～150個/小球，其中有5個腎小球呈纖維化、硬化改變，8個腎小球之球囊壁纖維性增生、增厚；特殊染色示腎小球基底膜增厚不明顯。部分腎小管腔擴張改變，伴蛋白管型，間質(zhì)纖維組織增生伴多量慢性炎癥細胞浸潤。小血管增生，部分血管壁增厚改變；電鏡，基底膜無明顯增厚，節(jié)段性皺縮，足突節(jié)段性融合，腎小管上皮細胞空泡變性，少數(shù)腎小管萎縮，腎間質(zhì)少量炎癥細胞浸潤?；純阂螂p側(cè)前臂血管彩超提示血管細，無法進行動靜脈造瘺術(shù)，故予深靜脈置管行血液凈化治療，目前已完成腎移植。

例3，女，5 歲1 個月起病，表現(xiàn)為乏力，于當?shù)夭檠Ｒ?guī)多次提示血紅蛋白低，B 超示雙腎實質(zhì)部回聲增強，腹腔積液。患兒父母無異常，非近親結(jié)婚。入院體格檢查：SBP/DBP 86/58 mmHg，全身皮膚蒼黃，雙眼瞼、下肢稍浮腫。實驗室檢查：血紅蛋白50 g/L、肌酐814.8 μmol/L、尿素氮34.99 mmol/L、尿酸479.4 μmol/L。腎臟穿刺：光鏡下，共8個腎小球，其中7 個腎小球腎纖維化改變，1 個腎小球的球囊壁纖維增生，腎小球細胞減少、萎縮；腎小管上皮細胞萎縮、腔內(nèi)蛋白管型積聚，部分腎小管腔呈擴張改變；間質(zhì)彌漫性淋巴細胞浸潤伴纖維增生；小血管壁平滑肌層增厚；電鏡下，腎小球基底膜無增厚，大部分基底膜皺縮，上皮細胞足突大部分融合，未見確切電子致密物沉積；腎小管上皮細胞空泡變性，部分腎小管萎縮，部分腎小管上皮細胞微絨毛脫落；腎間質(zhì)水腫伴淋巴細胞、單核細胞浸潤，灶性腎間質(zhì)膠原纖維增生；病理：免疫熒光陰性?；純喝朐汉笤\斷慢性腎臟病5 期，予深靜脈置管血液凈化治療，目前已完成腎移植。

結(jié)合3 例患兒起病年齡小，均進入終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD），例1、例2 有腎臟病家族史，考慮遺傳性腎臟疾病可能性大，故取得患兒家屬同意，上述3 例患兒入院后均完善全外顯子基因檢測。結(jié)果顯示：例1 患兒NEK 8/NPHP 9基因（NM_178170.2）存在2 處變異（圖1），c.388 A>C p.K 130 Q 雜合錯義變異，c.1465 G>A，p.V 489 M 雜合錯義變異；均為新發(fā)現(xiàn)的變異；經(jīng)Alamut 功能軟件預測顯示均有可能影響蛋白結(jié)構(gòu)域的功能。例1患兒母親攜帶c.388 A>C p.K 130 Q 雜合變異，父親攜帶c.1465 G>A，p.V 489 M 雜合變異；例1 患兒姐姐留存血標本基因檢測發(fā)現(xiàn)與妹妹攜帶同樣變異。例2患兒存在NPHP1基因缺失變異（圖2）。例3患兒存在NPHP 3基因純合變異c.3218 T>G，p.L 1073*，分別來自于其父母；例3患兒弟弟存在相同的純合變異（圖3）。

圖1 例1 基因Sanger 測序結(jié)果

圖2 例2 患兒基因CNV 檢測結(jié)果

圖3 例3 基因Sanger 測序結(jié)果

2 討論

腎單位腎癆（nephronophthisis，NPHP）是一種常染色體隱性腎小管間質(zhì)性腎病，是引起兒童和青少年ESRD最常見的遺傳性疾病之一[2]。NPHP的典型臨床癥狀包括多尿、多飲伴夜間規(guī)律飲水、繼發(fā)性遺尿、貧血和生長遲緩。NPHP 的腎臟病理主要表現(xiàn)為：腎小管間質(zhì)病變?nèi)?lián)征，即腎小管基底膜完整性破壞，表現(xiàn)為不規(guī)則增厚或變??；小管萎縮和髓質(zhì)囊性變；腎臟間質(zhì)單個核細胞浸潤和纖維化[3]。腎小球病變輕微，早期囊腫可檢測不出[4]。NPHP 按其發(fā)病年齡不同可分為：嬰兒期、幼兒期和青少年期3種不同類型。青少年NPHP是典型NPHP，其特征是多尿、多飲癥狀和患兒在出生后10年內(nèi)經(jīng)常貧血，進行性腎功能喪失導致ESRD，起病中位年齡13歲。嬰兒型NPHP罕見，常在嬰兒期就發(fā)生ESRD。

本組3 例患兒雖起病年齡不同，但均有貧血，并快速進展為ESRD，B超均提示雙腎實質(zhì)回聲增強，其中例1、例2有家族史，例2、例3腎臟病理均提示有腎小球纖維化，腎小管基底膜完整性破壞，小管萎縮，腎臟間質(zhì)炎癥細胞浸潤。3 例患兒完善基因檢測均提示存在NPHP 相關(guān)基因變異。因此3 例患兒NPHP 診斷明確。

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過2 5 種不同N P H P 相關(guān)基因，如NPHP 1-20、NPHP 1 L/XPNPEP 3、NPHP 2 L/SLC 41 A 1、TRAF 3 IP 1、AH 11/JBTS 3、CC 2 D 2 A/MKS 6[5]。NPHP 1基因是最常見的，約占20%。其余NPHP基因可能占所有病例的1%或更少。本組例2、例3的NPHP基因變異已有相關(guān)報道，但例1存在的2處變異，錯義變異c.388A>C，p.K130Q（雜合）、錯義變異c.1465G>A，p.V489M（雜合）未見相關(guān)報道，為新發(fā)現(xiàn)的變異，進一步豐富了NPHP變異譜。

對于NPHP沒有特定的治療方法，支持治療為主，關(guān)注于減緩慢性腎病的進展，控制并發(fā)癥，維持并促進生長。當NPHP 進展為ESRD 后腎移植是首選的腎臟替代治療方法[6]，且移植后無復發(fā)[3]。

本組3例患兒的B超檢查均未有提示明顯皮髓質(zhì)分界不清表現(xiàn)，但例1腹部MRI提示存在T2WI髓質(zhì)內(nèi)見多發(fā)細條狀等低信號，考慮嬰幼兒多囊腎可能。因此對B超顯示不清的患兒，必要時可完善腎臟MRI檢查。3例患兒在診斷明確后，在維持治療期間，完善腎臟移植前檢查，并均在華中科技大學附屬同濟醫(yī)院完成腎臟移植治療，目前有2 例本院門診隨診中，監(jiān)測相關(guān)指標平穩(wěn)，抗排異藥物濃度維持在理想范圍。3 例患兒均未行肝腎聯(lián)合移植治療，僅完成單純腎臟移植，根據(jù)查閱相關(guān)文獻資料，尤其案例2，需警惕肝臟情況。

綜上，NPHP 是一類臨床和遺傳異質(zhì)性疾病，臨床癥狀隱匿無特異性表現(xiàn)，易誤診或漏診。目前有超過25個基因與其發(fā)病相關(guān)，基因檢測有助于本病的診斷，但仍有許多患兒未發(fā)現(xiàn)明確致病基因，故仍需進一步分析研究。臨床小年齡、早期進展為ESRD 患兒需警惕本病，需詳細詢問生長發(fā)育史、家族史等情況，完善腎臟B超，必要時行MRI及腎臟病理檢查以助診斷及鑒別診斷。腎移植作為NPHP 進展為ESRD 的有效治療手段，若達腎移植指征，建議有條件者可早期行腎移植治療。