史夢龍，趙 敏，張 杰，孫田燁，蔣亞楠，董紫琲，李藝鳴

口服中成藥輔助治療血管性癡呆的網(wǎng)狀Meta分析

史夢龍1，趙 敏2*，張 杰2，孫田燁1，蔣亞楠1，董紫琲1，李藝鳴1

1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046 2. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

基于頻率學(xué)網(wǎng)狀Meta分析評(píng)價(jià)不同中成藥輔助治療血管性癡呆的有效性及安全性。計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、SinoMed、EMbase、PubMed、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫收錄的中成藥聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑或-甲基--天冬氨酸受體受體拮抗劑治療血管性癡呆的隨機(jī)臨床試驗(yàn)（randomized clinical trial，RCT），檢索時(shí)限為建庫至2021年1月。2名調(diào)查員進(jìn)行獨(dú)立文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取并對RCT進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，用RevMan5.4、Stata/MP15.1進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。最終納入30個(gè)RCT，涉及天智顆粒、養(yǎng)血清腦顆粒、銀杏葉、腦心通膠囊、腦脈泰膠囊、脈血康膠囊、復(fù)方海蛇膠囊、脈血疏口服液8種中成藥。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：①改善認(rèn)知功能[簡易智力狀態(tài)評(píng)分量表（mini-mental state examination，MMSE）]方面，最優(yōu)的前3種方案為化學(xué)藥聯(lián)合腦心通膠囊（88.2%）＞聯(lián)合腦脈泰膠囊（78.6%）＞聯(lián)合天智顆粒（56.3%）；②治療有效率方面，最優(yōu)的前3種方案為化學(xué)藥聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊（86.4%）＞聯(lián)合脈血康膠囊（73.3%）＞聯(lián)合腦心通膠囊（72.3%）；③提高日常生活能力方面，最優(yōu)的前3種方案為化學(xué)藥聯(lián)合銀杏葉（90.2%）＞聯(lián)合腦心通膠囊（71.7%）＞聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒（65.3%）；④改善癡呆程度[蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（montreal cognitive assessmen，MoCA）]方面，最優(yōu)的前3種方案為化學(xué)藥聯(lián)合腦心通膠囊（99.9%）＞聯(lián)合天智顆粒（67.7%）＞聯(lián)合腦脈泰膠囊（57.3%）；⑤安全性方面，最優(yōu)的前3種方案為化學(xué)藥聯(lián)合銀杏葉（62.8%）＞聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊（62.2%）＞單用化學(xué)藥（60.1%）。中成藥聯(lián)合化學(xué)藥在治療有效率、改善認(rèn)知功能、提高日常生活能力、減少臨床癡呆程度方面均優(yōu)于單用化學(xué)藥，且未發(fā)現(xiàn)有增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。但由于納入研究方法學(xué)質(zhì)量偏低，結(jié)論仍待高質(zhì)量的研究加以驗(yàn)證。

中成藥；血管性癡呆；網(wǎng)狀Meta分析；天智顆粒；養(yǎng)血清腦顆粒；銀杏葉；腦心通膠囊；腦脈泰膠囊；脈血康膠囊；復(fù)方海蛇膠囊；脈血疏口服液

血管性癡呆（vascular dementia，VaD）是由多種腦血管因素（缺血、出血和缺氧等）造成腦組織損害，進(jìn)而形成以認(rèn)知功能減退為特征的臨床綜合征。常表現(xiàn)為獲得性認(rèn)知障礙和智能損傷[1-2]。調(diào)查顯示VaD已成為繼阿爾茨海默病的第2大常見癡呆類型，我國60歲及以上人群VaD患病率約為2.44%[3]；全世界65歲以上人群VaD發(fā)病率高達(dá)5%～10%。隨著人口老齡化加劇及有效治療的缺乏，預(yù)計(jì)2050年VaD患者將增加3倍[4-5]。VaD具有明確的危險(xiǎn)因素如卒中復(fù)發(fā)、糖尿病、高血壓等，是當(dāng)前唯一可預(yù)防的癡呆類型[6]，然而目前的治療仍著重于1級(jí)及2級(jí)預(yù)防策略，已患VaD的患者則無有效根治方法，主要依賴膽堿酯酶抑制劑、-甲基--天冬氨酸（-methyl--aspartic acid receptor，NMDA）受體拮抗劑延緩病情發(fā)展；而化學(xué)藥作用機(jī)制較為單一，難以達(dá)到多靶點(diǎn)的治療目的。因而探索行之有效的VaD治療方案具有重要意義[7-8]。

中成藥是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)，廣泛運(yùn)用于臨床并被證明具有明確臨床療效和安全性的成方中藥制劑，具有便于貯藏、攜帶和服用的特點(diǎn)。隨著臨床研究的深入，越來越多的證據(jù)顯示復(fù)方制劑在VaD的治療中發(fā)揮著重要作用，能有效提高治療有效率、改善認(rèn)知功能并減少臨床癡呆程度[9-11]，但此類藥物較多且療效尚存差異，不同中成藥間又缺乏直接比較證據(jù)。網(wǎng)狀Meta分析可基于直接比較和間接比較，評(píng)價(jià)多個(gè)干預(yù)措施的療效差異，并對不同干預(yù)措施進(jìn)行排序。因此，本研究借助系統(tǒng)評(píng)價(jià)及其延伸網(wǎng)狀Meta分析，從治療有效率、改善認(rèn)知功能、提高日常生活能力、減少臨床癡呆程度及安全性5方面對治療VaD的中成藥進(jìn)行對比排序，以期為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對象 符合國際或國內(nèi)VaD診斷標(biāo)準(zhǔn)[12-15]的患者。

1.1.2 干預(yù)措施 為保證納入研究間的同質(zhì)性，化學(xué)藥參考《2019年中國血管性認(rèn)知障礙診治指南》[2]推薦用藥，包括膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑，即鹽酸多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀、鹽酸美金剛。試驗(yàn)組為中成藥聯(lián)合化學(xué)藥，對照組為化學(xué)藥聯(lián)合另一種中成藥、化學(xué)藥聯(lián)合安慰劑或單用化學(xué)藥。2組間針對其他基礎(chǔ)疾病的治療應(yīng)保持一致，口服中成藥劑量應(yīng)符合說明書要求，口服化學(xué)藥劑量應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格規(guī)定，即多奈哌齊（5～10 mg）、鹽酸美金剛（5～20 mg）、卡巴拉?。?～12 mg）、加蘭他敏（4 mg），療程不限。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 簡易智力狀態(tài)評(píng)分量表（mini-mental state examination，MMSE）、有效率、日常生活自理量表（activity of daily living，ADL）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（montreal cognitive assessmen，MoCA）、安全性評(píng)價(jià)（不良反應(yīng)）。

1.1.4 研究類型 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），語種限為中文和英文。

1.1.5 其他 為保證本研究檢驗(yàn)效能，所納入中成藥研究數(shù)量需≥2篇；本研究雖未在相關(guān)注冊平臺(tái)進(jìn)行注冊，但實(shí)施過程中嚴(yán)格按照計(jì)劃進(jìn)行。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷不明確；數(shù)據(jù)錯(cuò)誤或不完整；重復(fù)發(fā)表研究選最具代表性的1篇。

1.3 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、SinoMed、PubMed、EMbase、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫收錄的膽堿酯酶抑制劑或NMDA受體拮抗劑聯(lián)合中成藥治療VaD的RCT，檢索時(shí)限為建庫至2021年1月26日。檢索依據(jù)主題詞結(jié)合自由詞的方式，同時(shí)手工檢索中成藥治療VaD的相關(guān)Meta分析，對其參考文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。

中文檢索詞：血管性癡呆、多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀、美金剛等。英文檢索詞：vascular dementia、Donepezil、Galantamine、Rivastigmine、Memantine、Chinese patent medicine、traditional Chinese medicine、proprietary Chinese medicine等。PubMed檢索策略見表1。

表1 PubMed檢索策略

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

2名調(diào)查員依據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)用Endnote管理文獻(xiàn)并用Excel提取數(shù)據(jù)，若產(chǎn)生分歧則由第3位研究者協(xié)助評(píng)判。首先用Endnote對導(dǎo)入文獻(xiàn)進(jìn)行初篩查重；然后閱讀題目及摘要進(jìn)行復(fù)篩，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；最后全文閱讀可能符合的文獻(xiàn)，以確定納入定量分析的研究。對于原文中未報(bào)告的重要信息，將以電話或郵件的形式嘗試與作者聯(lián)系。提取內(nèi)容包括①納入文獻(xiàn)的基本信息：題目、作者、發(fā)表時(shí)間；②納入研究的基本特征：樣本量，患者的性別、年齡、病程，藥物劑量、療程等；③結(jié)局指標(biāo)；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)因素：隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法等。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2名調(diào)查員遵循Cochrane手冊5.3偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[16]對納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。該工具將對隨機(jī)分配序列生成、分配隱藏、盲法干預(yù)、結(jié)果盲法評(píng)價(jià)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告研究及其他偏倚7個(gè)條目按“低風(fēng)險(xiǎn)”“風(fēng)險(xiǎn)未知”或“高風(fēng)險(xiǎn)”進(jìn)行評(píng)估。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

本研究基于頻率學(xué)框架用Stata/MP15.1的mvmeta、network程序包[17-19]進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，結(jié)局指標(biāo)若為分類變量則用比值比（odds ratio，OR）、連續(xù)變量用加權(quán)均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（mean difference，MD），并均以效應(yīng)值及其95%可信區(qū)間（credibility interval，CI）表示。

用RevMan 5.4軟件進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。網(wǎng)狀關(guān)系圖中點(diǎn)的大小表示該干預(yù)措施樣本量的多少，連線的粗細(xì)表示干預(yù)措施間直接證據(jù)的多少；若關(guān)系圖中存在閉合環(huán)，需用不一致性檢驗(yàn)評(píng)估直接比較和間接比較結(jié)果間的一致程度，若無閉合環(huán)形成，可直接用一致性模型進(jìn)行分析。用曲線下累積排序概率面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA）對每項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的干預(yù)措施進(jìn)行排序，SUCRA數(shù)值越大則該干預(yù)措施效果越好[20]。繪制“比較-校正”漏斗圖識(shí)別研究間是否存在小樣本效應(yīng)、納入研究是否存在發(fā)表偏倚[21]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和基本特征

初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)3475篇，導(dǎo)入Endnote后去除2001篇重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀題目及摘要后去除1434篇，閱讀全文后納入30篇[22-51]進(jìn)行定量分析，篩選流程見圖1。

依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)未有足夠數(shù)量RCT的中成藥不納入統(tǒng)計(jì)分析，故本研究排除了燈盞生脈膠囊、復(fù)方蓯蓉益智、復(fù)方丹參片、生脈膠囊、松齡血脈康膠囊等藥物。對銀杏葉片及銀杏葉膠囊進(jìn)行規(guī)范化命名，統(tǒng)一為銀杏葉。

納入的30項(xiàng)研究涉及天智顆粒、養(yǎng)血清腦顆粒、銀杏葉、腦心通膠囊、腦脈泰膠囊、脈血康膠囊、復(fù)方海蛇膠囊、脈血疏口服液8種中成藥。樣本量為2785例，其中試驗(yàn)組1405例、對照組1380例，納入研究基本特征見表2。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的30項(xiàng)研究中有9項(xiàng)為隨機(jī)數(shù)字表分組，18項(xiàng)僅提及“隨機(jī)”或未描述分組方式，3項(xiàng)為就診順序分組；所有研究均未提及是否采用分配隱藏，是否對受試者、實(shí)施者及結(jié)局評(píng)價(jià)者實(shí)施盲法；研究數(shù)據(jù)完整性均較好；1項(xiàng)研究存在選擇性報(bào)告偏倚[35]，為不良反應(yīng)不完善導(dǎo)致無法納入分析；大部分研究質(zhì)量一般，不清楚是否存在其他偏倚。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見圖2。

表2 納入研究基本特征

續(xù)表2

T-治療組 C-對照組 TZ-天智顆粒 YXQN-養(yǎng)血清腦顆粒 YXY-銀杏葉 NXT-腦心通膠囊 NMT-腦脈泰膠囊 MXK-脈血康膠囊 FFHS-復(fù)方海蛇膠囊 MXS-脈血疏口服液，下表同 DNPQ-多奈哌齊 tid-3次/d qd-1次/d

T-treatment group C-control group TZ-Tianzhi Granules YXQN-Yangxue Qingnao Granules YXY-Yinxingye NXT-Naoxintong Capsule NMT-Naomaitai Capsules MXK-Maixuekang Capsule FFHS-Fufang Haishe Capsule MXS-Maixueshu Oral Liquid, same as below DNPQ-donepezil MJG-memantine hydrochloride tid-3 time/d qd-1 time/d

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目所占比例

2.3 傳統(tǒng)Meta分析

對各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行傳統(tǒng)Meta分析。部分干預(yù)措施間的比較存在較大異質(zhì)性，經(jīng)亞組分析（依據(jù)不同劑量、不同療程等）和敏感性分析（逐一剔除法）均未查詢到明顯異質(zhì)性來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示在改善MMSE和總有效率方面，8種中成藥聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑或NMDA受體拮抗劑均優(yōu)于對照組；改善ADL評(píng)分方面養(yǎng)血清腦顆粒、銀杏葉、腦心通膠囊、腦脈泰膠囊、復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑或NMDA受體拮抗劑優(yōu)于對照組；改善MoCA評(píng)分方面天智顆粒、銀杏葉、腦心通膠囊、腦脈泰膠囊聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑或NMDA受體拮抗劑優(yōu)于對照組；安全性方面，中成藥聯(lián)合化學(xué)藥與單用化學(xué)藥比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

2.4 簡易智力狀態(tài)評(píng)分量表（MMSE）

共27項(xiàng)研究報(bào)道了MMSE評(píng)分，涉及8種中成藥且無閉合環(huán)形成，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖見圖3。由于所有中成藥聯(lián)合化學(xué)藥的兩兩比較均為間接比較，故不需要進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)，直接用一致性模型進(jìn)行分析。網(wǎng)狀Meta分析產(chǎn)生的36個(gè)兩兩比較中8個(gè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果顯示相比于單用膽堿酯酶抑制劑或NMDA受體拮抗劑，腦心通膠囊、腦脈泰膠囊、天智顆粒、脈血疏口服液、銀杏葉、養(yǎng)血清腦顆粒、復(fù)方海蛇膠囊、脈血康膠囊聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑或NMDA受體拮抗劑療效更佳，見表4。SUCRA概率排序（表5）顯示腦心通膠囊聯(lián)合化學(xué)藥成為最佳干預(yù)措施的可能性最大，概率排序?yàn)榛瘜W(xué)藥聯(lián)合腦心通膠囊＞聯(lián)合腦脈泰膠囊＞聯(lián)合天智顆粒＞聯(lián)合脈血疏口服液＞聯(lián)合銀杏葉＞聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒＞聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊＞聯(lián)合脈血康膠囊＞單用化學(xué)藥，見圖4。

2.5 總有效率

共25項(xiàng)研究報(bào)道了總有效率，涉及8種中成藥且無閉合環(huán)形成，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖見圖5。用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，產(chǎn)生的36個(gè)比較中8個(gè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果顯示相比于單用膽堿酯酶抑制劑或NMDA受體拮抗劑，復(fù)方海蛇膠囊膠囊、脈血康膠囊、腦心通膠囊、天智顆粒、銀杏葉、養(yǎng)血清腦顆粒、腦脈泰膠囊、脈血疏口服液聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑或NMDA受體拮抗劑療效更佳，見表6。SUCRA概率排序結(jié)果（表5）顯示，復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合西藥成為最佳干預(yù)措施的可能性最大，概率排序?yàn)椋夯瘜W(xué)藥聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊＞聯(lián)合脈血康膠囊＞聯(lián)合腦心通膠囊＞聯(lián)合天智顆粒＞聯(lián)合銀杏葉＞聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒＞聯(lián)合腦脈泰膠囊＞聯(lián)合腦血疏口服液＞單用化學(xué)藥，見圖6。

表3 直接Meta分析

1)表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，下表同

1) represent statistically significant, same as below

圖3 MMSE的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.6 日常生活自理量表（ADL）

共10項(xiàng)研究報(bào)道了ADL評(píng)分，涉及6種中成藥且無閉合環(huán)形成，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖見圖7。用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，產(chǎn)生的21個(gè)兩兩比較中5個(gè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果顯示相比于單用化學(xué)藥，銀杏葉、腦心通膠囊、養(yǎng)血清腦顆粒、復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合化學(xué)藥療效更佳；相比于腦脈泰膠囊聯(lián)合化學(xué)藥，化學(xué)藥聯(lián)合銀杏葉效果更佳，見表7。SUCRA排序結(jié)果（表5）顯示銀杏葉聯(lián)合化學(xué)藥成為最佳干預(yù)措施可能性最大，概率排序?yàn)榛瘜W(xué)藥聯(lián)合銀杏葉＞聯(lián)合腦心通膠囊＞聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒＞聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊＞聯(lián)合脈血疏口服液＞聯(lián)合腦脈泰膠囊＞單用化學(xué)藥，見圖8。

表4 MMSE的網(wǎng)狀Meta分析

表5 SUCRA概率排序

圖4 MMSE的SUCRA曲線圖

圖5 有效率的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.7 蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）

共6項(xiàng)研究報(bào)道了MoCA評(píng)分，涉及4種中成藥且無閉合環(huán)形成，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖見圖9。用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，產(chǎn)生的10個(gè)兩兩比較中9個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果顯示相比于單用化學(xué)藥，化學(xué)藥聯(lián)合腦心通膠囊、聯(lián)合天智顆粒、聯(lián)合腦脈泰膠囊、聯(lián)合銀杏葉療效更佳；與銀杏葉聯(lián)合化學(xué)藥相比，化學(xué)藥聯(lián)合腦心通膠囊、聯(lián)合天智顆粒、聯(lián)合腦脈泰膠囊效果更佳；相比于化學(xué)藥聯(lián)合天智顆粒、聯(lián)合腦脈泰膠囊，化學(xué)藥聯(lián)合腦心通膠囊效果更佳，見表8。SUCRA排序結(jié)果（表5）顯示腦心通膠囊聯(lián)合化學(xué)藥成為最佳干預(yù)措施的可能性最大，概率排序?yàn)榛瘜W(xué)藥聯(lián)合腦心通膠囊＞聯(lián)合天智顆粒＞聯(lián)合腦脈泰膠囊＞聯(lián)合銀杏葉＞單用化學(xué)藥，見圖10。

表6 有效率的網(wǎng)狀Meta分析

圖6 有效率的SUCRA曲線圖

圖7 ADL的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.8 安全性評(píng)價(jià)

共18項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，涉及6種中成藥且無閉合環(huán)形成，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見圖11。用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，產(chǎn)生的21個(gè)兩兩比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表9。SUCRA排序結(jié)果（表5）顯示，銀杏葉聯(lián)合化學(xué)藥成為最佳干預(yù)措施的可能性最大，概率排序?yàn)榛瘜W(xué)藥聯(lián)合銀杏葉＞聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊＞單用化學(xué)藥＞聯(lián)合脈血疏口服液＞聯(lián)合腦心通膠囊＞聯(lián)合腦脈泰膠囊＞聯(lián)合天智顆粒，見圖12。

表7 ADL指數(shù)網(wǎng)狀Meta分析

圖9 MoCA的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.9 小樣本效應(yīng)評(píng)估

做不同中成藥聯(lián)合化學(xué)藥在改善MMSE評(píng)分和總有效率方面的小樣本效應(yīng)評(píng)估。圓點(diǎn)代表納入的各項(xiàng)研究，不同顏色表示不同的干預(yù)措施。比較-校正漏斗圖顯示大部分圓點(diǎn)對稱分布于＝0垂直線2側(cè)，提示存在發(fā)表偏倚和小樣本效應(yīng)的可能性較小，見圖13。

3 討論

VaD是由一系列腦血管因素引發(fā)的腦功能障礙，臨床治療常從控制危險(xiǎn)因素、改善認(rèn)知治療和對癥治療等方面入手，但由于目前尚無明確治療VaD的特效藥，且單種化學(xué)藥作用機(jī)制往往較為單一，故探索行之有效的VaD治療方案具有重要意義。VaD隸屬于中醫(yī)學(xué)“呆病”“癡呆”范疇，病位在腦，病性多為本虛標(biāo)實(shí)，治療多以活血通竅、開郁化痰、補(bǔ)虛扶正為主?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)基于中醫(yī)藥理論研制的中成藥可發(fā)揮其多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)治療VaD的優(yōu)勢[52]，腦心通可改善神經(jīng)組織形態(tài)、抑制激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，達(dá)到恢復(fù)腦功能、改善認(rèn)知的目的[53]；天智顆粒的有效成分能明顯改善患者認(rèn)知、行為和日常生活能力[54]；復(fù)方海蛇膠囊、銀杏葉能有效控制VaD的危險(xiǎn)因素（調(diào)節(jié)血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化），同時(shí)起到神經(jīng)保護(hù)作用[55-56]。但由于此類藥物較多，不同中成藥間又缺乏直接比較證據(jù)。本研究借助網(wǎng)狀Meta分析對中成藥輔助治療VaD的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行排序，以期為臨床用藥提供指導(dǎo)，為中醫(yī)藥參與VaD臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

表8 MoCA指數(shù)網(wǎng)狀Meta分析

圖10 MoCA的SUCRA曲線圖

圖11 不良反應(yīng)發(fā)生率的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

表9 不良反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀Meta分析

本研究全面檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，分別從治療有效率、改善認(rèn)知功能、提高日常生活能力、減少癡呆程度及安全性5方面對8種常用中成藥聯(lián)合化學(xué)藥治療VaD進(jìn)行分類討論并排序。傳統(tǒng)Meta分析通過直接比較檢驗(yàn)各干預(yù)措施的有效性，結(jié)果顯示，改善MMSE和總有效率方面，8種中成藥聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑或NMDA受體拮抗劑均優(yōu)于對照組；改善ADL方面養(yǎng)血清腦顆粒、銀杏葉、腦心通膠囊、腦脈泰膠囊、復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合化學(xué)藥優(yōu)于對照組；改善MoCA方面天智顆粒、銀杏葉、腦心通膠囊、腦脈泰膠囊聯(lián)合化學(xué)藥優(yōu)于對照組；安全性方面，所有中成藥聯(lián)合化學(xué)藥均未發(fā)現(xiàn)有增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。網(wǎng)狀Meta通過間接比較檢驗(yàn)各干預(yù)措施間的差異性，結(jié)果顯示，改善認(rèn)知功能（MMSE）方面，聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑或NMDA受體拮抗劑最優(yōu)的前3種方案為腦心通膠囊＞腦脈泰膠囊＞天智顆粒；總有效率方面最優(yōu)的前3種方案為復(fù)方海蛇膠囊＞脈血康膠囊＞腦心通膠囊；提高日常自理能力（ADL）方面最優(yōu)的前3種為銀杏葉＞腦心通膠囊＞養(yǎng)血清腦顆粒；改善認(rèn)知功能（MoCA）方面最優(yōu)的前3種為腦心通膠囊＞天智顆粒＞腦脈泰膠囊；安全性方面前3種為銀杏葉＞復(fù)方海蛇膠囊＞單用化學(xué)藥。

圖12 不良反應(yīng)發(fā)生率等級(jí)(Rank) 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

圖13 比較-校正漏斗圖

本研究結(jié)果顯示不同中成藥治療VaD的作用靶點(diǎn)存在較大差異。膽堿酯酶抑制劑或NMDA受體拮抗劑聯(lián)合腦心通膠囊、聯(lián)合天智顆粒在改善上述指標(biāo)方面效果均較好，可達(dá)到多環(huán)節(jié)治療VaD的目的；部分用藥組合在不同結(jié)局指標(biāo)中的排序差異較大，如復(fù)方海蛇膠囊雖在治療有效率、改善癡呆程度方面療效較佳，但在改善認(rèn)知功能方面卻存在一定劣勢；銀杏葉雖在改善日常生活能力方面療效較佳，但在其他方面卻存在劣勢。臨床工作者可通過腦心通膠囊、天智顆粒聯(lián)合化學(xué)藥達(dá)到全方位、多環(huán)節(jié)治療VaD的目的，亦可通過復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合化學(xué)藥、銀杏葉聯(lián)合化學(xué)藥分別達(dá)到提高有效率、改善日常生活能力的目的。

研究的局限性：①納入研究質(zhì)量不高、方法學(xué)質(zhì)量較低。僅9項(xiàng)研究提及隨機(jī)數(shù)字表分組，所有研究均未提及是否采用分配隱藏及盲法，部分研究存在選擇性報(bào)告偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。在今后的研究中應(yīng)重視研究方案的設(shè)計(jì)，明確隨機(jī)方法、實(shí)施分配隱藏及盲法，嚴(yán)格按照國際CONSORT標(biāo)準(zhǔn)撰寫實(shí)驗(yàn)報(bào)告，提高報(bào)告質(zhì)量，減少偏倚風(fēng)險(xiǎn)；②納入研究大部分為小樣本研究，將會(huì)降低本研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)效能，各研究未提供嚴(yán)格的樣本量估算標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)影響研究的真實(shí)性。在今后的研究中應(yīng)制定嚴(yán)格的樣本量計(jì)算方法，設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?、大樣本量的臨床研究，為臨床應(yīng)用提供高質(zhì)量的證據(jù)；③中成藥之間僅存在間接比較，直接比較證據(jù)的缺乏將影響研究的真實(shí)性。今后的研究應(yīng)進(jìn)一步探討不同中成藥與化學(xué)藥聯(lián)合治療的優(yōu)勢，分別從改善認(rèn)知功能、減少臨床癡呆程度、提高日常生活能力等方面確立不同的用藥組合，以更好地指導(dǎo)臨床。

綜上所述，中成藥聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑或NMDA受體拮抗劑治療血管性癡呆療效確切，不同用藥組合作用靶點(diǎn)各不相同。但由于納入研究的方法學(xué)質(zhì)量偏低，結(jié)論仍待高質(zhì)量的研究加以驗(yàn)證。

本研究遵守《系統(tǒng)綜述和薈萃分析報(bào)告規(guī)范》（PRISMA指南）[57]，無藥品企業(yè)資助。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Network Meta-analysis of oral Chinese patent medicine in adjuvant treatment of vascular dementia

SHI Meng-long1, ZHAO Min2, ZHANG Jie2, SUN Tian-ye1, JIANG Ya-nan1, DONG Zi-bei1, LI Yi-ming1

1. Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450046 China 2. The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450000 China

To evaluate the efficacy and safety of different oral Chinese patent medicine in the treatment of vascular dementia (VaD) with Frequency Network Meta-analysis.The Randomized controlled trials of Chinese patent medicines for VaD were searched from databases such as CNKI, SinoMed, Wanfang, VIP, PubMed, EMbase and Cochrane Library databases by computer from the establishment of the database to January 2021.Two investigators conducted independent literature screening, data extraction and RCTs bias risk assessment, The data were analyzed by RevMan5.4 and Stata/MP15.1.Eight kinds of Chinese patent medicines and 30 RCTs were included: Tianzhi Granule (天智顆粒), Yangxue Qingnao Granule (養(yǎng)血清腦顆粒), Yinxingye (銀杏葉), Naoxintong Capsule (腦心通膠囊), Naomaitai Capsule (腦脈泰膠囊), Maixuekang Capsule (脈血康膠囊), Fufang Haishe Capsule (復(fù)方海蛇膠囊), and Maixueshu Oral Liquid (脈血疏口服液). The results of the network Meta-analysis indicated that in terms of improving cognitive function (mini-mental state examination, MMSE), the top three optimal medication regimens were Western medicine combined with Naoxintong Capsule (88.2%)＞combined with Naomaitai Capsule (78.6%)＞combined with Tianzhi Granule (56.3%); In terms of treatment efficiency, the top three optimal medication regimens were Western medicine combined with Fufang Haishe Capsule (86.4%)＞combined with Naoxuekang Capsule (73.3%)＞combined with Naoxintong Capsule (72.3%); In terms of improving daily self-care ability (ADL), the top three optimal medication regimens were Western medicine combined with Yinxingye (90.2%)＞combined with Naoxintong Capsule (71.7%)＞combined with Yangxue Qingnao Granule (65.3%); In terms of improving cognitive function (MoCA), the top three optimal medication regimens were Western medicine combined with Naoxintong Capsule (99.9%)＞combined with Tianzhi Granule (67.7%)＞combined with Naomaitai Capsule (57.3%); In terms of safety, the top three optimal medication regimens were Western medicine combined with Yinxingye (62.8%)＞combined with Fufang Haishe Capsule (62.2%)＞W(wǎng)estern medicine alone (60.1%).The results showed that Chinese patent medicine combined with Western medicine was superior to western medicine alone in terms of treatment efficiency, improvement of cognitive function, improvement of daily living ability, and reduction of clinical dementia, and no risk of increased adverse reactions has been found. However, because of the low methodological quality of the included studies, the conclusions need to be verified by high-quality studies.

Chinese patent medicine; vascular dementia; network Meta analysis; Tianzhi Granule; Yangxue Qingnao Granule; Yinxingye; Naoxintong Capsule; Naomaitai Capsule; Maixuekang Capsule; Fufang Haishe Capsule; Maixueshu Oral Liquid

R285.64

A

0253 - 2670(2021)13 - 3994 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.13.022

2021-02-23

國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2017YFC1703502）；河南省中醫(yī)藥科學(xué)研究專項(xiàng)（2018JDZX111，2019JDZX2007，2019ZYBJ03）

史夢龍，碩士研究生，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥防治腦血管疾病。E-mail: sml13523427291@163.com

趙 敏，博士生導(dǎo)師，教授，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥防治腦血管疾病。E-mail: byts1969@126.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]