尚瑋，常曉婷，許友松

據(jù)統(tǒng)計，顱內(nèi)動脈瘤破裂的比率為3.6%～6%，在世界范圍內(nèi)平均破裂率占腦動脈瘤人群的1%～1.1%。在自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)中約有2/3的患者是由顱內(nèi)動脈瘤的破裂造成，且動脈瘤性SAH的發(fā)生年齡相對較早，而死亡率則高達30%～40%[1]。前交通動脈位于視交叉下方，鄰近終板，是溝通兩側(cè)大腦前動脈的中間血管，此處解剖變異復雜，往往存在許多急劇的轉(zhuǎn)彎和分叉；據(jù)統(tǒng)計，前交通動脈瘤的發(fā)生率約占全部顱內(nèi)動脈瘤的30%[2]。且前交通動脈瘤一旦破裂，往往出血量洶涌、起病急驟、病情危重。目前普遍認為，前交通動脈瘤破裂過程是在局部先天性缺陷的基礎(chǔ)上，復雜的血流形式使血管壁持續(xù)性牽拉和損傷并誘發(fā)炎性反應(yīng)，逐漸進展和演變導致動脈瘤大小、形狀、瘤頸發(fā)生改變直至破裂；這一病變過程的機制復雜，破裂危險因素多且相互影響，國內(nèi)外尚未形成統(tǒng)一的觀點。

早期的臨床干預是治療未破裂前交通動脈瘤的理想方式，但無論是血管內(nèi)栓塞治療或是開顱手術(shù)夾閉均為有創(chuàng)性，可能會導致一些高風險并發(fā)癥如出血、神經(jīng)功能障礙、再破裂甚至死亡。有研究表明，對顱內(nèi)動脈瘤的干預治療風險可能超過每年自然破裂的風險[3]。因此，對未破裂動脈瘤進行危險因素分層，從而制定針對早期未破裂動脈瘤患者的個體化臨床干預勢在必行?，F(xiàn)就目前國內(nèi)外對前交通動脈瘤破裂機制的研究進展進行綜述，以期尋找其破裂過程的起始環(huán)節(jié)，為臨床治療決策提供參考。

1 遺傳學因素

目前的研究普遍認為動脈瘤的生物學過程與遺傳因素密切相關(guān)。而顱內(nèi)動脈瘤家族史是目前已知并且廣泛應(yīng)用于臨床預測動脈瘤破裂的獨立危險因素之一。其中，有顱內(nèi)動脈瘤家族史的患者其顱內(nèi)動脈瘤破裂風險是無家族史患者的17倍，且動脈瘤位置多集中于Willis環(huán)，特別是前交通部位[4]。而Bor等[5]的研究顯示，家族性顱內(nèi)動脈瘤(familial intracranialaneurysm,FIA)患者的家族成員中有2名及以上的直系親屬患有顱內(nèi)動脈瘤，其相應(yīng)的SAH風險較普通顱內(nèi)動脈瘤患者高50倍。這表明遺傳學因素在顱內(nèi)動脈瘤破裂過程中發(fā)揮重要作用。

然而到目前為止，仍然對遺傳學因素在動脈瘤破裂過程中的作用機制了解甚少。目前的研究主要集中于血管內(nèi)皮細胞增殖、分化相關(guān)基因，炎癥反應(yīng)及凋亡作用相關(guān)基因，血壓調(diào)控和介導炎癥反應(yīng)相關(guān)基因。隨著分子遺傳學技術(shù)的進步，如基因芯片測序系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用和全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wideassociationstudy,GWAS)技術(shù)的發(fā)展，對顱內(nèi)動脈瘤的遺傳學研究由最初的小樣本家族性回顧性研究發(fā)展為如今的大樣本病例對照性研究。通過對家族性顱內(nèi)動脈瘤患者進行基因連鎖分析，發(fā)現(xiàn)了大量與顱內(nèi)動脈瘤破裂密切相關(guān)的遺傳基因及單核苷酸多態(tài)位點(single nucleotide polymorphism,SNP)。近年來研究證實與Willis環(huán)動脈瘤發(fā)生和破裂有關(guān)的易感基因見表1。遺傳因素和環(huán)境因素在顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生和破裂過程中均發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此給基因鑒別增加了難度。Yu等選取了6個已知的與顱內(nèi)動脈瘤破裂發(fā)生密切相關(guān)的易感基因位點，并分析其與顱內(nèi)動脈瘤大小這一臨床上重要的預測動脈瘤破裂危險因素指標的相關(guān)性；結(jié)果顯示兩者不具有明顯相關(guān)性[11]。但是，人類的基因庫極其復雜，并且由于遺傳變異及環(huán)境等作用的影響和人種的差異，以上基因位點僅能解釋不足5%的顱內(nèi)動脈瘤遺傳和破裂風險，而動脈瘤大小僅僅是目前已知的預測動脈瘤破裂風險指標之一。因此，亟需大規(guī)模多中心的分子遺傳學水平病例對照研究，以進一步探討遺傳因素對顱內(nèi)動脈瘤破裂的影響。

表1 Willis環(huán)動脈瘤發(fā)生和破裂相關(guān)的易感基因

2 形態(tài)學因素

形態(tài)學作為臨床上最直觀和最易獲得的動脈瘤參數(shù)，被廣泛地應(yīng)用于動脈瘤發(fā)生、發(fā)展機制的研究。其對動脈瘤破裂風險的影響主要體現(xiàn)在局部形態(tài)學參數(shù)和Willis環(huán)上的解剖變異兩方面。

2.1 局部形態(tài)學參數(shù) 目前臨床上應(yīng)用最廣泛的動脈瘤形態(tài)學參數(shù)包括動脈瘤直徑和動脈瘤形狀。Grochowski等的一項長期隨訪研究證實，直徑大于7 mm是顱內(nèi)動脈瘤破裂的一項獨立危險因素，大于10 mm的顱內(nèi)動脈瘤的年破裂率為2.8%，而小于10 mm的動脈瘤的年破裂率只有1.1%[14]。然而Jin等發(fā)現(xiàn)，相較于巨大動脈瘤，小而不規(guī)則的動脈瘤更易發(fā)生破裂出血[15]。由此可見，除了動脈瘤直徑和形狀外，尚需引入更多的形態(tài)學參數(shù)進行綜合多因素分析。

動脈瘤破裂是多種內(nèi)外環(huán)境作用的復雜結(jié)果，動脈瘤形態(tài)主要通過影響局部血流從而改變動脈瘤的破裂風險。因此，在進行動脈瘤破裂風險的形態(tài)學預測分析時，需充分考慮到其形態(tài)特征對局部血流動力學影響。近年來，研究發(fā)現(xiàn)瘤高/瘤頸寬度(aspect ratio,AR)、瘤體長度/載瘤動脈直徑(size ration,SR)和體積/瘤頸(volume-to-neck ratio,VNR)可以較好地反映形態(tài)學與血流動力學的關(guān)系，是具有臨床應(yīng)用價值的預測動脈瘤破裂指標。通常認為，AR值與顱內(nèi)動脈瘤的破裂風險呈正相關(guān)。這是由于AR值反映了動脈瘤的長寬比，具有較高AR值的動脈瘤的瘤頸會相對變窄，導致血流瘀滯、壁面切應(yīng)力(wall shear stress,WSS)降低，從而使瘤壁重塑和脆化，最終增大了動脈瘤的破裂風險。Liu等的研究證實當AR>1.6時，動脈瘤破裂風險會顯著增加[16]。SR值反映了動脈瘤直徑與載瘤動脈直徑的關(guān)系。根據(jù)Laplace's法則[17]，當承受相同的血壓時，血管厚度越小則血管壁所承受的張力越大。因此對于直徑相同的兩個動脈瘤，載瘤動脈直徑越小，動脈瘤壁張力越大，破裂風險越高。Duan等的研究證實了這一觀點，SR值與動脈瘤的破裂風險呈正相關(guān)性，且動脈瘤破裂的臨界SR值為2[18]。VNR越高，動脈瘤瘤頸相對越窄，造成瘤體內(nèi)血流紊亂和流速增大，更易導致動脈瘤壁的切應(yīng)力損傷。Nan進行的一項Willis環(huán)上動脈瘤破裂風險的前瞻性隊列研究結(jié)果顯示，VNR也是動脈瘤破裂的獨立危險因素之一，且VNR越大，動脈瘤破裂風險相應(yīng)越高[19]。

2.2 Willis環(huán)解剖變異 Willis環(huán)是由雙側(cè)大腦前動脈A1段、大腦后動脈P1段、雙側(cè)大腦中動脈M1段、前交通動脈(anterior communicating artery，ACoA)和雙側(cè)大腦后交通動脈(posterior communicating artery,PCoA)組成的環(huán)形結(jié)構(gòu)，兩側(cè)頸內(nèi)動脈系統(tǒng)通過ACoA相連。正常情況下，Willis環(huán)中頸動脈系統(tǒng)和椎-基底動脈系統(tǒng)的血流各司其職，各吻合動脈間的血液不會混流。然而，當某一血管阻塞或頸動脈系統(tǒng)與椎-基底動脈系統(tǒng)血流量失衡時，Willis環(huán)就會發(fā)揮其代償調(diào)節(jié)機制，調(diào)節(jié)腦血流量，保證腦組織的血液供應(yīng)。若Willis環(huán)的血管變異，尤其是組成各部的交通動脈發(fā)育不良或缺如時，Willis環(huán)的代償潛能就會被其解剖形態(tài)和組織學變異所破壞，從而對顱內(nèi)血流動力學改變產(chǎn)生重要影響。

顱內(nèi)動脈瘤好發(fā)于腦動脈分支、分叉處及其臨近的血管急轉(zhuǎn)彎區(qū)域；在Willis環(huán)動脈瘤中，ACoA瘤的發(fā)生率占全部動脈瘤的30%左右，而這個部位同時也是Willis環(huán)中最常發(fā)生解剖學變異的區(qū)域[2]。若單側(cè)A1段動脈發(fā)育纖細或缺如，血液會通過ACoA流向?qū)?cè)，進而導致ACoA內(nèi)血流量增多，巨大的血流沖擊力使其和另一側(cè)A1段動脈銜接處血流過快，形成湍流和渦流，導致原有的血流動力學平衡被破壞，從而造成血管壁的損傷。同時，此處血管壁壓力增高，管壁切應(yīng)力增大，長時間的過度牽拉和摩擦使血管壁變薄損傷而發(fā)生炎性反應(yīng)，進一步加速了管壁的損傷和重塑，從而誘導動脈瘤的發(fā)生。因此臨床上大部分ACoA瘤均與優(yōu)勢側(cè)A1段存在顯著相關(guān)性。

3 血流動力學因素

無論是開顱夾閉或是彈簧圈栓塞動脈瘤都是通過將動脈瘤中異常的血液動力學狀態(tài)隔絕于腦血液循環(huán)，從而達到治愈的效果。由于血流動力學變化以及由此導致的形態(tài)學演變和組織內(nèi)環(huán)境重塑貫穿動脈瘤發(fā)生發(fā)展直至破裂的整個過程，因此血流動力學因素在關(guān)于動脈瘤破裂發(fā)生機制的諸多理論中一直處于主導地位。許多研究也認為動脈瘤的破裂是由局部血流動力學導致的血管壁的直接損傷和由此所繼發(fā)的血管壁炎性反應(yīng)所致。而ACoA瘤的破裂與血流動力學的關(guān)系尤為密切，這是由于當ACoA的代償潛能和血流平衡發(fā)生改變時，必然會導致血管壁結(jié)構(gòu)的適應(yīng)性重塑(如血管的瘤樣凸起)，當積累到一定程度后則發(fā)生破裂。

3.1 血流動力學的直接作用 WSS是血流動力學研究中最為重要，同時也是應(yīng)用最為廣泛的參數(shù)。WSS是指當血液流動時對血管壁產(chǎn)生粘性摩擦力，這種力的作用方向平行于血管壁；當WSS增大到一定程度即血液流動速度足夠大時會使血管壁內(nèi)膜撕裂，造成血管壁損傷。Yu等[20]通過流體力學研究證實在動脈分叉處具有高WSS。此外，WSS還反映了血管壁內(nèi)血流速度和角度，WSS在血流湍急及平行血管壁區(qū)域較高，在二次血流區(qū)較低。這與動脈瘤常發(fā)生于動脈分叉處的特點相符合。

內(nèi)彈力層和中膜肌層是維持血管形態(tài)的最重要結(jié)構(gòu)，這兩層結(jié)構(gòu)的缺損也是動脈瘤形成早期的組織學特點。在動脈分叉和彎曲血管側(cè)壁處，增大的WSS引起動脈分叉處頂端內(nèi)彈力層損害和中膜肌層缺損，造成血管壁重塑和退化，在血流的連續(xù)沖擊作用下發(fā)生局部擴張甚至膨脹從而形成動脈瘤；當動脈瘤的病理改變無法耐受動脈瘤內(nèi)的血流沖擊時，就會發(fā)生破裂。這一過程稱為血流動力學因素對動脈瘤破裂的直接作用[21]。

3.2 血流動力學的間接作用 血管壁組織結(jié)構(gòu)在血流剪切力和水平壓力作用下會產(chǎn)生一系列復雜的生物化學反應(yīng)變化，包括平滑肌細胞(smooth muscle cell，SMCs)凋亡、內(nèi)彈力層降解和內(nèi)皮細胞的異常分泌，從而增大動脈瘤管壁的不穩(wěn)定性，最終導致其破裂。這一過程即為血流動力學在動脈瘤破裂過程中的間接作用。有研究證實，WSS具有誘導血管壁中膜SMCs組織因子抑制物-2過表達的作用，并通過Fas/FasL通路激活以及促進SMCs的自分泌，從而誘導SMC的凋亡，導致血管壁中膜肌層的損傷，增加動脈瘤破裂風險[22]。此外，WSS作為壓力信號，可以刺激血管內(nèi)皮細胞分泌一氧化氮、基質(zhì)金屬蛋白酶和前列腺環(huán)素2等多種細胞因子[23]。而這些細胞因子具有松弛血管平滑肌、降解細胞外基質(zhì)的作用，從而誘導血管壁發(fā)生炎性反應(yīng)，并降低血管壁的機械強度，最終導致動脈瘤的破裂。

4 臨床危險因素

臨床相關(guān)危險因素在動脈瘤破裂過程中的作用同樣不容忽視。長期高血壓病史已被證實與顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生密切相關(guān)，而血壓變化則更易導致AcoA動脈瘤的破裂[24]。這可能是由于血壓的驟然變化會加重ACoA的代償調(diào)節(jié)壓力，從而增加了血管壁的機械應(yīng)力和血流剪切力。同時，長期的高血壓史導致動脈粥樣硬化、血管彈性變差，更容易導致動脈瘤破裂出血。有大樣本的前瞻性研究證實，吸煙患者較不吸煙者的動脈瘤破裂發(fā)生率高3倍以上，且多集中于AcoA處；這可能是由于吸煙會導致血管壁的炎性損傷，同時也可能增加人體8號染色體突變概率，從而誘導AcoA動脈瘤的破裂[25]。全身性感染可能是導致動脈瘤破裂的危險因素之一，有研究報道流感會使發(fā)生動脈瘤性SAH的概率明顯增高[26]。除此之外，女性、高齡、糖尿病史和動脈粥樣硬化病史、過低的身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、過量飲酒、前哨性頭痛(sentinel headaches, SH)等均與動脈瘤的破裂存在密切相關(guān)性[24-26]。

ACoA是溝通兩側(cè)頸內(nèi)動脈系統(tǒng)并發(fā)揮代償調(diào)節(jié)作用的最重要血管，此處解剖變異復雜，動脈瘤及其破裂事件高發(fā)。遺傳學、動脈瘤形態(tài)、血流動力學和臨床危險因素可能是AcoA動脈瘤破裂機制的主要影響因素。然而，在臨床常常發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動脈瘤的破裂絕非僅由單一危險因素解釋，而是由多種危險因素相互影響、聯(lián)合作用的復雜結(jié)果。目前已有顱內(nèi)動脈瘤智能輔助診療系統(tǒng)用于評估未破裂動脈瘤的破裂風險。因此，現(xiàn)在的當務(wù)之急是建立涵蓋多人種、多地區(qū)的大樣本遺傳信息數(shù)據(jù)庫，并將傳統(tǒng)神經(jīng)血管影像學技術(shù)(如CTA、MRA和數(shù)字減影血管造影)與計算機流體動力學和經(jīng)顱多普勒超聲檢查相結(jié)合，從多方面、多角度對AcoA動脈瘤患者進行早期的動脈瘤破裂風險判斷和評估，從而為AcoA動脈瘤干預時機和治療方式等臨床決策提供依據(jù)。