張松，王凡

顱內感染是顱腦外傷及顱腦手術的嚴重并發(fā)癥，尤其是隨著建筑、交通建設的快速發(fā)展，使顱腦外傷手術病例數顯著增加，隨之而來的就是顱內感染[1]。鮑曼不動桿菌是一種氧化酶陰性、非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，是醫(yī)源性感染的主要條件致病菌[2]。由于鮑曼不動桿菌對潮濕、高溫、化學消毒劑具備高度的抵抗力，粘附力強，可粘附在皮膚、呼吸道和醫(yī)療器械上；若定植位改變，廣譜抗生素大量使用以及機體抵抗力下降等，極易誘發(fā)ICU獲得性感染，病死率可高達52%[2-3]。目前，在神經外科病房革蘭陰性菌感染中鮑曼不動桿菌感染已上升至第3位，因鮑曼不動桿菌導致的顱內感染病死率達到33%～72%[4]。有研究[5]報道，多重耐藥鮑曼不動桿菌檢出率顯著增加，其對亞胺培南、美羅培南、碳青霉烯類等抗生素的耐藥性均超過60%。因此，多重耐藥鮑曼不動桿菌致顱內感染的治療方法受到重點關注，并對臨床治療帶來極大挑戰(zhàn)。由于鮑曼不動桿菌的耐藥性極其嚴重，可供選擇的治療藥物十分有限，加上血-腦屏障阻擋，諸多抗菌藥物難以到達腦脊液，故增加了治療難度[6]。貴州醫(yī)科大學附屬白云醫(yī)院2017年1月—2020年6月收治的20例多重耐藥鮑曼不動桿菌致顱內感染患者，經用替加環(huán)素聯合頭孢哌酮/舒巴坦治療取得良好的效果。本研究對20例患者的臨床資料進行總結分析，探討多重耐藥鮑曼不動桿菌致顱內感染的治療方法及療效；旨在為臨床治療及合理選擇藥物提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者中，男13例，女7例；年齡18～65歲，平均年齡(43.68±3.69)歲；顱內腫瘤3例，腦出血5例，腦梗死5例，顱腦損傷7例；單純開顱手術3例，開顱手術聯合腦室外引流8例，開顱手術聯合腰大池引流6例，單純腰大池引流1例，腦室外引流2例。臨床表現：昏迷14例，發(fā)熱(體溫≥38 ℃)12例，腦膜刺激征陽性20例。腰穿腦脊液檢查：淡黃色渾濁腦脊液14例，淡黃色膿性腦脊液6例；白細胞數(2 916～6 815)×106/L，平均(5 284.39±1 158.56)×106/L。病例資料的采用均經患者同意。

1.2 方法

1.2.1 多重耐藥診斷標準 (1)頭孢類抗生素；(2)碳青霉烯類抗生素；(3)氟喹諾酮類抗生素；(4)氨基糖苷類抗生素；(5)加酶抑制劑類；(6)多粘菌素；(7)替加環(huán)素。細菌培養(yǎng)及藥敏試驗，對上述7類抗生素，有≥3種抗生素耐藥，屬多重耐藥。

1.2.2 治療方法 患者入院后行常規(guī)腦室及腰大池引流，腦室或腰大池引流無菌維護；若腰大池引流不暢，實施腦室引流；腦室引流治療好轉后，盡快將腦室引流改為腰大池引流?？垢腥局委煟禾婕迎h(huán)素100 mg靜脈滴注，滴注時間≥30 min，q12 h；頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(2∶1)3.0 g靜脈滴注，q8 h；替加環(huán)素5 mg腦室或鞘內注射，q12 h。治療期間控制顱內壓，維持腦灌注正常循環(huán)；根據患者的病情分別采用機械通氣、補液、擴容，早期營養(yǎng)支持、神經保護，控制血糖、血壓，預防深靜脈血栓治療。

1.2.3 病情觀察及療效、安全性評價 (1)病情觀察，密切觀察患者治療前后病情變化，行腰穿腦脊液檢查(指標包括白細胞數、多核細胞比、糖及蛋白質含量)；停用抗感染治療2個月后對患者進行隨訪復查。(2)臨床療效評價，參照《抗菌藥物臨床應用指導原則》的標準[7]進行評價，痊愈：發(fā)熱、神志昏迷癥狀消失，實驗室指標檢查正常，腦脊液細菌培養(yǎng)為陰性；顯效：發(fā)熱、神志昏迷癥狀好轉，上述4項指標有1項未恢復正常；有效：發(fā)熱、神志昏迷癥狀減輕，有2項以上指標未恢復正常；無效，病情未好轉或加重。(3)藥物治療安全性評價，治療期間觀察患者有無出現不良反應(白細胞減少、腹瀉、抽搐、過敏等)；檢測血、尿常規(guī)和肝腎功能。

1.2.4 血清炎癥因子水平檢測 患者于治療前、治療1周后采集靜脈血5 mL，離心10 min(3 500 r/min)后，用自動免疫比濁法檢測C反應蛋白(C-reactive,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)水平；用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測人S-100b蛋白、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平。所有檢測試劑由深圳邁瑞股份有限公司提供。

2 結 果

2.1 治療效果 本組20例患者經替加環(huán)素聯合頭孢哌酮/舒巴坦抗感染治療12～42 d，意識狀況及體溫逐漸恢復正常；腰穿腦脊液的顏色由深黃色逐漸變?yōu)橥该鳠o色；多次腦脊液培養(yǎng)陰性，腦脊液常規(guī)、生化檢查結果逐漸好轉。抗感染治療6周后，腦脊液細胞、生化指標均正常，細菌培養(yǎng)均為陰性。臨床療效：痊愈16例，顯效4例，總有效率為100%。患者出院時均無發(fā)熱、頭痛、嘔吐，亦無其他異常表現。停用抗感染治療2個月后，隨訪復查患者均未出現再次感染表現。

2.2 治療前后的腦脊液指標比較 見表1。本組患者抗感染治療1周后，腦脊液白細胞數、多核細胞比和蛋白質含量均明顯低于治療前，糖含量明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)。

表1 治療前后的腦脊液指標比較

2.3 治療前后的血炎癥因子表達水平比較 見表2。本組患者治療1周后的血CRP、PCT、S-100b蛋白、TNF-α表達水平均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01～0.001)。

表2 治療前后的血炎癥因子表達水平比較

2.4 治療的安全性 患者治療期間均未出現白細胞減少、腹瀉、抽搐、過敏等不良反應，血、尿常規(guī)和肝腎功能均無異常。

3 討 論

3.1 鮑曼不動桿菌耐藥現狀 顱內感染是神經外科手術患者常見且嚴重的并發(fā)癥，發(fā)生率占1.0%～10.0%，其致殘率和病死率極高[8]。因神經外科手術操作可能會損壞血-腦屏障，加之患者術后免疫力下降等，故增加了術后顱內感染發(fā)生的風險。既往術后顱內感染主要是革蘭陽性球菌；近年來，革蘭陰性桿菌的感染率明顯升高。其中鮑曼不動桿菌是一種非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，其所致顱內感染的病死率高達80.0%，預后極差[9]。鮑曼不動桿菌廣泛存在醫(yī)院環(huán)境及健康人群，具備高度的粘附力、抵抗力以及消毒不敏感等特征，使其在干燥物體表面也能存活25 d～6個月。邵嵐等[10]研究顯示，院內感染的細菌以革蘭陰性菌為主，多重耐藥菌中占比最高的為鮑曼不動桿菌(占73.91%)。黃艷等[11]研究顯示，鮑曼不動桿菌對多種抗生素呈明顯耐藥，在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ階段，鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率分別為26.00%、15.08%、25.73%，亞胺培南的耐藥率分別為27.18%、84.01%、83.04%，美羅培南的耐藥率分別為51.52%、83.49%、77.62%。在Ⅲ階段，左氧氟沙星的耐藥率為60.86%，哌拉西林/他唑巴坦、環(huán)丙沙星、頭孢他啶及頭孢曲松的耐藥率均超過80%。高建國等[12]研究報道，鮑曼不動桿菌顱內感染患者的預后不良率為58.0%，其中多重耐藥鮑曼不動桿菌占89.01%，美羅培南敏感率僅為 9.09%。以上的研究結果表明，鮑曼不動桿菌對多種抗生素有極強的耐藥性，呈明顯耐藥，臨床治療較困難。

3.2 替加環(huán)素聯合頭孢哌酮/舒巴坦對多重耐藥鮑曼不動桿菌的療效 本研究20例患者經替加環(huán)素聯合頭孢哌酮/舒巴坦抗感染治療12～42 d；治療后的總有效率為100%，患者的意識狀況和體溫逐漸恢復正常；腰穿腦脊液檢查示白細胞數和蛋白、糖含量正常，細菌培養(yǎng)陰性。而且患者治療期間未出現白細胞減少、腹瀉、抽搐、過敏等不良反應，肝腎功能及血、尿常規(guī)無異常。本研究結果表明，替加環(huán)素聯合頭孢哌酮/舒巴坦抗感染治療，對多重耐藥鮑曼不動桿菌致顱內感染的療效顯著。頭孢哌酮/舒巴坦作為一種復藥制劑，由頭孢哌酮與舒巴坦組成。頭孢哌酮是一種廣譜青霉素類抗生素，作為β-內酰胺類藥物，通過結合細菌青霉素結合蛋白，改變細菌通透性，阻斷細胞壁成分肽聚糖的合成途徑，抑制細菌生長或細胞壁修復過程，促使細菌自溶，導致細菌凋亡[13]。頭孢哌酮的抗菌效果較好，但對β-內酰胺酶抑制的穩(wěn)定性較差。舒巴坦是一種β-內酰胺酶抑制劑，對多數革蘭陰性桿菌、不動桿菌產生的β-內酰胺酶起到不可逆性抑制作用，且舒巴坦能保護頭孢哌酮不被裂解，使頭孢哌酮能夠發(fā)揮顯著的抗菌活性[14]。同時碳霉素分子小、滲透性強，與血漿蛋白的結合率不足5%，通過透過血-腦屏障，其血藥濃度超過50.0%；并且藥物結構穩(wěn)定、耐酶，能夠破壞細菌的細胞壁，促使頭孢哌酮/舒巴坦順利進入細胞靶位，以此發(fā)揮顯著的抗菌作用[15]。增加頭孢哌酮/舒巴坦的治療劑量是治療耐藥菌感染的主要方法。但頭孢哌酮/舒巴坦對血-腦屏障的通透性差，而細菌代謝使顱內酸性代謝產物增多，可增加血/腦脊液pH梯度，增強頭孢哌酮/舒巴坦透過血-腦屏障的能力。替加環(huán)素是一種四環(huán)素類藥物，結構與四環(huán)素類似，屬于米諾環(huán)素的衍生物，對多重耐藥鮑曼不動桿菌等具有高度的抗菌活性；其抗菌機制為通過阻止細菌蛋白質合成過程中的氨基酰-tRNA進入核糖體A位，起到顯著的抗菌作用；且對多數耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌有較高的抗菌活性[16]。

3.3 替加環(huán)素聯合頭孢哌酮/舒巴坦對炎癥反應的影響 多重耐藥鮑曼不動桿菌致顱內感染后，出現腦脊液中白細胞數升高(主要為多形核白細胞)，蛋白含量明顯增高(>1.0 g/L)，葡萄糖含量明顯降低(<2.0 mmol/L)，病情嚴重者甚至會低于0.5 mmol/L。根據腦脊液微生物分離結果，能夠預示病情變化，可為疾病早期診治提供指導意義[17]。血炎癥因子水平可以充分反映顱內感染的嚴重程度，其中CRP、PCT、TNF-α是反映機體炎癥反應的重要指標。CRP為急性時相反應蛋白，機體感染4～6 h就能迅速升高，且在感染36 h后達到炎癥反應的高峰值。PCT在正常生理狀況下含量極低，而在細菌感染后其水平迅速升高，是診斷細菌感染的重要指標。TNF-α是一種多肽細胞因子，由細菌毒素、炎癥刺激物促進巨噬細胞或單核細胞所產生；故感染后釋放大量的炎癥介質促使其水平升高。S-100b蛋白廣泛存在神經系統(tǒng)，能準確反映神經系統(tǒng)受損及修復過程；其表達水平越高，反映中樞神經系統(tǒng)損害越嚴重。本研究患者治療1周后，腦脊液的白細胞數、多核細胞比、蛋白質含量明顯低于治療前，糖含量明顯高于治療前，血CRP、PCT、S-100b蛋白、TNF-α表達水平亦明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01～0.001)。本研究結果表明，多重耐藥鮑曼不動桿菌致顱內感染患者的炎癥因子表達水平明顯增高；采用替加環(huán)素聯合頭孢哌酮/舒巴坦抗感染治療，可促使腦脊液細胞、生化指標恢復正常，明顯減輕炎癥反應。

3.4 多重耐藥鮑曼不動桿菌致顱內感染的治療經驗 多重耐藥鮑曼不動桿菌的耐藥機制復雜，可能是鮑曼不動桿菌能夠產生β-內酰胺酶、氨基糖苷類修飾酶，故對多種氨基糖苷類藥物有極高的耐藥性[18]。并且鮑曼不動桿菌可改變藥物作用靶點，如改變青霉素結合蛋白、拓撲異構酶等靶點，使其對氟喹諾酮類、β-內酰胺類抗生素產生極大的耐藥性[19]。鮑曼不動桿菌還含有豐富的外排泵基因，作用底物廣泛，加之外膜通透性降低，外膜孔蛋白基因減少、異變或缺失，產生碳青霉烯類抗生素(Carbapenems)的藥物耐藥性[20]。此外，鮑曼不動桿菌具備整合子耐藥機制，耐藥體系廣泛且較強，對多種藥物產生耐藥性；甚至出現泛耐藥菌株。因此，臨床對多重耐藥鮑曼不動桿菌致顱內感染的治療越來越困難；采用抗生素聯合治療可起到協同作用，是較為優(yōu)化的治療方案。本研究的結果表明，替加環(huán)素聯合頭孢哌酮/舒巴坦對多重耐藥鮑曼不動桿菌致顱內感染有顯著療效，能夠減輕患者的炎癥反應，促使腦脊液細胞、生化指標恢復正常。臨床治療時，需要行藥敏試驗證實藥物作用，并結合患者年齡、肝腎功能，考慮聯合應用米諾環(huán)素與β內酰胺類抗生素等藥物。另外，本研究采用腦室或鞘內注射替加環(huán)素，使藥物直接作用于顱內感染部位，故能增加臨床效果。因此在治療多重耐藥鮑曼不動桿菌致顱內感染時，應選擇敏感性高、易透過血-腦屏障的抗菌藥物，優(yōu)化聯合治療方案，必要時選擇腦室或鞘內注射治療，以提高療效。

綜上所述，多重耐藥鮑曼不動桿菌致顱內感染病情危重、耐藥性高，危重患者的死亡率極高，使用替加環(huán)素聯合頭孢哌酮/舒巴坦治療的效果顯著，未見明顯不良反應，可作為一種較優(yōu)的治療方案。因替加環(huán)素治療顱內感染，尤其是鞘內注射治療的報道文獻較少；故本研究的治療方案對耐藥性鮑曼不動桿菌顱內感染治療有一定的臨床借鑒意義，并提供參考依據。