董洋，邵君飛，黃維一，孫駿，王楓，戴征

腦卒中是中國居民死亡的首位原因，急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)約占腦卒中的70%[1]。前循環(huán)大血管閉塞(anterior circulation large vessel occlusion，aLVO)是頸內(nèi)動脈系統(tǒng)急性閉塞引起的缺血性腦卒中，具有發(fā)病急、進展迅速、預(yù)后不良等特點；其治療的關(guān)鍵是快速開通閉塞的血管、恢復(fù)血流灌注、及時挽救腦組織缺血性半暗帶。在一項納入5個研究結(jié)果的HERMES薈萃分析表明，血管內(nèi)治療可以為前循環(huán)大血管急性閉塞患者帶來顯著的臨床獲益[2]。目前，靜脈溶栓在前循環(huán)大血管急性閉塞中的作用是臨床醫(yī)生最關(guān)心的問題之一；靜脈溶栓的缺點在于對大血管閉塞開通率低、增加栓子移位及腦出血等風(fēng)險[3-4]。既往的回顧性研究表明，與直接機械取栓相比，靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓并沒有顯示出更好的臨床預(yù)后[5-7]。因此，血管內(nèi)治療在前循環(huán)大血管閉塞的治療中可能起了主要作用。然而，目前關(guān)于直接機械取栓治療前循環(huán)大血管閉塞所致的急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke with anterior circulation large vessel occlusion,aLVO-AIS)的研究報道較少。為此，本研究對無錫市人民醫(yī)院卒中中心2018年7月—2020年9月收治的59例前循環(huán)大血管急性閉塞患者，在發(fā)病4.5 h內(nèi)隨機采用直接機械取栓或靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓的治療，觀察患者的血管開通率和預(yù)后及癥狀性顱內(nèi)出血及死亡比率；旨在探討直接機械取栓治療前循環(huán)大血管急性閉塞的療效與安全性，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組59例患者中男39例(66.1%)，女20例(33.9%)；年齡52～71歲，中位年齡64歲；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)評分13～19分，中位數(shù)17分；發(fā)病時間120～240 min，中位數(shù)為195 min?；颊唠S機分為機械取栓組(直接取栓組，29例)和靜脈溶栓+機械取栓組(橋接治療組，30例)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)NIHSS評分≥6分；(3)術(shù)前CTA檢查證實存在前循環(huán)大血管閉塞(頸內(nèi)動脈、大腦中動脈M1、M2段)，CT檢查排除顱內(nèi)出血，CT灌注成像(CT perfusion，CTP)計算腦組織梗死核心及半暗帶體積；(4)發(fā)病時間在4.5 h內(nèi)；(5)獲得患者或其家屬的知情同意，簽署靜脈溶栓及血管內(nèi)治療的知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照中國急性缺血性腦卒中診治指南2018，存在靜脈溶栓禁忌證[8]；(2)術(shù)前Alberta卒中項目早期CT評分(APECTS)<6分；(3)既往存在卒中史，術(shù)前改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)評分>2分。本研究獲得無錫市人民醫(yī)院科研倫理委員會批準(zhǔn)(批件編號：KY21016)。

1.3 方法

1.3.1 靜脈溶栓治療 橋接治療組患者按照指南推薦，使用重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)阿替普酶0.9 mg/kg(最大劑量90 mg)，其中10%在最初1 min內(nèi)靜脈注射，其余90%持續(xù)靜脈滴注1 h，進行靜脈溶栓[8]。

1.3.2 機械取栓 直接取栓組患者直接進行機械取栓，橋接治療組患者在靜脈溶栓同時進行機械取栓治療。使用SolitaireFR支架(Medtronic公司，美國)與Navien導(dǎo)管(Medtronic公司，美國)相結(jié)合的Solumbra技術(shù)進行血管內(nèi)機械取栓[9-11]。Solumbra技術(shù)是指將導(dǎo)引導(dǎo)管、中間導(dǎo)管、微導(dǎo)管及可回收支架組成取栓裝置，融合了支架取栓與接觸抽吸技術(shù)。根據(jù)患者具體情況采用全身麻醉或局麻加鎮(zhèn)靜；常規(guī)穿刺右側(cè)股動脈，放置8F股動脈鞘管；根據(jù)臨床癥狀及術(shù)前CTA提示，將8F導(dǎo)引導(dǎo)管(Cordis公司，美國)置入病變側(cè)的頸內(nèi)動脈近端，進行腦血管造影，并評估其代償血管情況。隨后將5F Navien中間導(dǎo)管、Rebar 27微導(dǎo)管(Medtronic公司，美國)在微導(dǎo)絲Traxcess(MicroVention公司，美國)的引導(dǎo)下，采用同軸技術(shù)將中間導(dǎo)管置入閉塞血管近端，微導(dǎo)管穿過閉塞部位，通過微導(dǎo)管注入造影劑，確定微導(dǎo)管位于遠(yuǎn)端血管的真腔內(nèi)。根據(jù)血管內(nèi)徑選擇SolitaireFR支架(頸內(nèi)動脈選擇6 mm×30mm，大腦中動脈選擇4 mm×20mm)，打開SolitaireFR支架，經(jīng)導(dǎo)引導(dǎo)管造影；確定閉塞血管前向血流恢復(fù)后，保持支架在打開狀態(tài)3～5 min。隨后將近端的Navien導(dǎo)管向前推至栓子近端，在回撤支架的同時，繼續(xù)推進Navien導(dǎo)管，將支架及血栓回收至中間導(dǎo)管內(nèi)，將中間導(dǎo)管、微導(dǎo)管、SolitaireFR支架一并撤回；同時，使用60 mL注射器抽吸中間導(dǎo)管和導(dǎo)引導(dǎo)管，以保持取栓系統(tǒng)內(nèi)血液逆流，在取栓裝置撤出體外后，繼續(xù)抽吸約50 mL血液?；颊咝g(shù)后在重癥監(jiān)護病房進行治療，監(jiān)測血壓、生命體征及神經(jīng)功能狀況；血管成功開通者，術(shù)后血壓控制在140/90 mmHg以下[12]。

1.3.3 資料收集 收集患者的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、危險因素、基線血壓、術(shù)前mRS評分、NIHSS評分、影像學(xué)檢查結(jié)果(包括頭顱CT、CTA、CTP、DSA)、發(fā)病至入院時間、入院至CT檢查時間、入院至股動脈穿刺時間及股動脈穿刺至血管開通時間。

1.3.4 術(shù)后觀察及療效、安全性評價 患者于術(shù)后即刻復(fù)查頭顱CT，術(shù)后24 h復(fù)查頭顱CTA，術(shù)后7 d復(fù)查CTP(圖1)。(1)療效評價指標(biāo)：用mRS評分評判療效，術(shù)后90 d的mRS評分0～2分為預(yù)后良好；用改良腦梗死溶栓量表(modified thrombolysis in cerebral ischemia scale，mTICI)分級評價血管再通程度，mTICI 2b～3級為血管開通成功。(2)安全性評判指標(biāo)：以術(shù)后顱內(nèi)出血發(fā)生率和術(shù)后90 d內(nèi)的死亡率作為安全性指標(biāo)；顱內(nèi)出血分為無癥狀性顱內(nèi)出血(asymptomatic intracranial hemorrhage，aICH)和癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)；根據(jù)海德堡出血分級，術(shù)后48 h內(nèi)腦出血導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化、NIHSS評分增加≥4分的顱內(nèi)出血定義為sICH[13]。術(shù)后1周采用F-STROKE軟件(腦璽智能科技有限公司，上海)計算CTP顯示的腦梗死體積。

2 結(jié) 果

2.1 直接取栓組與橋接治療組患者的相關(guān)資料比較 兩組患者的性別、年齡、術(shù)前NIHSS評分、既往病史、血管閉塞部位及側(cè)別、麻醉方式，以及發(fā)病至入院時間、入院至股動脈穿刺時間、穿刺至血管開通時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 直接取栓組與橋接治療組患者的相關(guān)資料(例，%)

2.2 兩組患者的療效比較 兩組患者血管內(nèi)機械取栓的過程均順利。直接取栓組患者治療后血管開通成功的患者為26例(89.7%)，術(shù)后90 d神經(jīng)功能獨立的患者為12例(41.4%)；橋接治療組患者則分別為27例(90.0%)和13例(43.3%)。兩組患者的血管開通率和術(shù)后90 d預(yù)后良好率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見圖1、表2。

A：術(shù)前頭顱CT示右側(cè)大腦中動脈高密度；B：術(shù)前CTA示右側(cè)大腦中動脈M1段閉塞；C：術(shù)前CTP示CBV無明顯變化，CBF明顯下降，MTT、TTP明顯延長，右側(cè)顳頂枕葉灌注減低；D：術(shù)中取栓前DSA示右側(cè)大腦中動脈M1段遠(yuǎn)端閉塞；E：微導(dǎo)管造影明確遠(yuǎn)端血管及閉塞范圍；F：打開支架后造影示血管開通，回撤支架；G：撤出取栓裝置后造影示血流灌注為mTICI 3級；H：術(shù)后1周MRA示右側(cè)大腦中動脈顯影良好

2.3 兩組患者的安全性比較 見表2。兩組患者的圍術(shù)期顱內(nèi)出血率(aICH，sICH)、異位栓塞率、遠(yuǎn)端血管栓塞率和腦梗死體積、術(shù)后90 d死亡率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。兩組患者中均無發(fā)生手術(shù)操作相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥，如血管破裂、夾層、穿刺處出血的患者。

表2 兩組患者的療效和安全性比較(例，%)

3 討 論

MR CLEAN等臨床研究證實了aLVO-AIS血管內(nèi)治療的良好預(yù)后[14-15]。盡管當(dāng)前國內(nèi)外指南建議采用靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓治療aLVO-AIS[12,16]，但是由于靜脈溶栓可導(dǎo)致顱內(nèi)出血風(fēng)險增加、住院時間延長、栓子移位等，其在aLVO-AIS中的作用存在爭議[3,17-19]。Pienim?ki等的臨床研究顯示，直接取栓組與橋接治療組患者在術(shù)后90 d mRS 0～2分的比例無明顯差異(69%vs67%,P=0.868)；但是進一步分析表明，直接取栓組患者的神經(jīng)功能恢復(fù)比橋接治療組患者更好(mRS 0～1分比例60%vs38%,P=0.021)，而橋接治療組患者的死亡率相對更高(mRS 6分比例16%vs6%,P=0.134)[20]。然而，這些研究存在的主要缺陷是直接取栓組納入的病例存在靜脈溶栓禁忌證，以及從發(fā)病到血管內(nèi)機械取栓的時間比橋接治療組患者長[21]。靜脈溶栓在aLVO-AIS中的作用還需要前瞻性的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)研究來驗證。在DIRECT-MT研究中[22]，共納入發(fā)病時間在4.5 h內(nèi)的656例患者，按照1∶1隨機分配至單獨機械取栓組和rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓組(聯(lián)合治療組)，單獨機械取栓組327例，聯(lián)合治療組329例，兩組患者的成功再灌注、術(shù)后90 d預(yù)后良好率及死亡率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；基于20%的可信界值，單獨機械取栓患者的術(shù)后90 d臨床預(yù)后并不比聯(lián)合治療組患者差(95%可信區(qū)間0.81～1.40，P=0.04)。該研究結(jié)果顯示，對于發(fā)病時間在4.5 h內(nèi)符合靜脈溶栓的aLVO-AIS患者，直接機械取栓的效果并不劣于靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓；為優(yōu)化aLVO-AIS的治療流程、跳過靜脈溶栓直接進行血管內(nèi)治療提供了有力的臨床證據(jù)。近期Zi等在JAMA上發(fā)表的DEVT研究也證實了直接機械取栓患者的臨床預(yù)后不劣于rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓患者[23]。本研究的結(jié)果顯示，在發(fā)病4.5 h內(nèi)的前循環(huán)大血管急性閉塞患者中，直接機械取栓患者與橋接治療患者的血管開通率、90 d臨床預(yù)后良好率及顱內(nèi)出血率、死亡率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；與DIRECT-MT和DEVT研究結(jié)果一致，提示直接機械取栓可作為aLVO-AIS的備選治療方案。

靜脈溶栓對顱內(nèi)大血管閉塞的開通效果是有限的，在DIRECT-MT研究中，盡管在血管內(nèi)治療前，橋接治療組患者的血管開通率偏高(7.0%vs2.4%，OR=0.33, 95%置信區(qū)間0.14～0.74)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；術(shù)后總體血管再通率也無明顯差異(84.5%vs79.4%,OR=0.70, 95%置信區(qū)間0.47～1.06)；術(shù)后5～7 d，直接機械取栓組與橋接治療組患者的腦梗死體積中位數(shù)分別為36.3 mL(9.8～114.8 mL)和36.7 mL(9.6～99.2 mL)。本研究直接取栓組與橋接治療組患者術(shù)后即刻DSA和術(shù)后24 h CTA上閉塞血管血流恢復(fù)至mTICI 2b級和3級的比率無明顯差異，術(shù)后1周CTP上的腦梗死體積亦無明顯差異(均P>0.05)。

血管內(nèi)治療前的靜脈溶栓治療可引起栓子碎裂、向血管遠(yuǎn)端移位[24]。Ren等報道，橋接治療組患者的栓子移位率明顯高于直接取栓組患者(18.7%vs3.8%,P=0.001)，碎裂的栓子進入遠(yuǎn)端血管，進而導(dǎo)致取栓裝置無法到達(dá)細(xì)小的分支血管[25]。為了達(dá)到更有效的血管開通，與直接取栓組相比，橋接治療組患者需要更多的補救性措施：取栓次數(shù)增多(中位數(shù)2vs1,P=0.008)、更換第二枚支架頻繁(16.2%vs7.9%,P=0.004)。主要由于橋接治療組患者在術(shù)前(14.6%vs5.1%,P=0.004)及圍術(shù)期(16.2%vs6.8%,P=0.008)的血栓碎裂比例更高[26]。本研究兩組患者中均有2例血栓碎裂導(dǎo)致遠(yuǎn)端血管栓塞的患者，兩組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=1.000)。

癥狀性顱內(nèi)出血是aLVO-AIS圍術(shù)期的嚴(yán)重并發(fā)癥，與預(yù)后不良和死亡率密切相關(guān)[27]。在機械取栓前進行靜脈溶栓是否會增加癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率尚有爭議。既往有回顧性研究認(rèn)為rt-PA靜脈溶栓增加了顱內(nèi)出血的風(fēng)險[4]。然而，DIRECT-MT研究結(jié)果顯示，直接取栓組與橋接治療組患者的無癥狀性顱內(nèi)出血(33.3%vs36.2%，P=0.45)及癥狀性顱內(nèi)出血(4.3%vs6.1%，P=0.30)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[22]。本研究兩組患者的癥狀性顱內(nèi)出血(6.90%vs10.0%,P=1.000)和aICH(24.1%vs36.7%,P=0.296)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義；但橋接治療組患者的aICH發(fā)生率相對較高。Hao等研究表明，在亞洲人群中，經(jīng)血管內(nèi)治療的急性腦卒中患者術(shù)后90 d隨訪顯示，與未發(fā)生顱內(nèi)出血的患者相比，發(fā)生aICH患者的預(yù)后更差(mRS 0～1分：19.8%vs37.9%,P<0.001；mRS 0～2分：43.9%vs56.1%,P=0.006)[28]。本研究橋接治療組患者的aICH發(fā)生率高，可能影響其術(shù)后90 d神經(jīng)功能的恢復(fù)。

對于急性腦卒中的治療，首要目標(biāo)是快速開通閉塞的血管，院內(nèi)延誤是增加入院至穿刺時間(door to puncture time，DPT)的重要環(huán)節(jié)[29]。Bourcier等對頸內(nèi)動脈末端急性閉塞患者的研究顯示，與直接機械取栓相比，靜脈溶栓明顯延遲了股動脈穿刺的時間(中位時間75 minvs97 min,P=0.007)，并增加了顱內(nèi)出血的發(fā)生率(27%vs44%,P=0.05)[19]。本研究結(jié)果顯示，直接機械取栓組患者進行股動脈穿刺的時間比橋接治療組患者提早了約30 min(中位時間60 minvs92.5 min,P<0.001)。這主要是由于直接機械取栓簡化了治療流程，減少獲取知情同意、配藥等環(huán)節(jié)上的時間延誤；從而縮短了腦卒中患者的DPT時間[30]。本研究結(jié)果表明，直接機械取栓組與橋接治療組患者的首次血管開通率、取栓次數(shù)及術(shù)中血管開通時間均無明顯差異(均P>0.05)；血管內(nèi)治療前的靜脈溶栓并沒有提高機械取栓的首次血管再通率、減少取栓次數(shù)及加快缺血腦組織的血流灌注。

本研究兩組患者的療效無明顯差異，但因病例數(shù)較少，且為單中心臨床試驗，可能會導(dǎo)致結(jié)果偏倚。另外，術(shù)中采用注射器抽吸導(dǎo)引導(dǎo)管的穩(wěn)定性可能較負(fù)壓抽吸泵差，可能會影響血管開通率和取栓效率。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，發(fā)病在4.5 h內(nèi)的急性前循環(huán)大血管閉塞患者直接機械取栓與靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓的臨床療效及安全性相似；直接機械取栓可作為發(fā)病4.5 h內(nèi)aLVO-AIS患者的有效治療方法。但目前，國內(nèi)外的臨床研究尚未對此取得一致的結(jié)論，仍需要更多的臨床試驗來證實術(shù)前靜脈溶栓在血管內(nèi)治療aLVO-AIS中的作用。