馬駿駿，王旭初，聶小軍

(1.海南師范大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，?？?570100；2.西北農(nóng)林科技大學(xué) 農(nóng)學(xué)院，陜西 楊凌 712100)

生物信息學(xué)是隨著人類基因組計(jì)劃(Human Genome Project,HGP)啟動(dòng)而興起的一門新興學(xué)科，它是由數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、信息學(xué)和生物學(xué)產(chǎn)生的一門交叉學(xué)科。從廣義上說，生物信息學(xué)是應(yīng)用信息科學(xué)的方法和技術(shù)，研究生物體系和生物過程中信息的存貯、信息的內(nèi)涵和信息的傳遞，研究和分析生物體細(xì)胞、組織、器官的生理、病理、藥理過程中的各種生物信息[1]。狹義上講，生物信息學(xué)就是生命科學(xué)中的信息科學(xué)，就是應(yīng)用信息科學(xué)的理論、方法和技術(shù)，管理、分析和利用生物分子數(shù)據(jù)，或者是一門利用計(jì)算機(jī)技術(shù)研究生物系統(tǒng)之規(guī)律的學(xué)科[2]。生物信息學(xué)的研究內(nèi)容主要包括以發(fā)展新的數(shù)理和信息科學(xué)的技術(shù)和方法，用于管理和分析生物數(shù)據(jù)的算法開發(fā)和以收集、整理、儲(chǔ)存、加工、發(fā)布、分析及解釋生物學(xué)數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)挖掘與運(yùn)用兩個(gè)方面。伴隨著人類基因組計(jì)劃的完成，生命科學(xué)研究進(jìn)入了后基因組時(shí)代(Post-genome area)，在此過程中產(chǎn)生了大量的蛋白序列、結(jié)構(gòu)、功能以及互作的數(shù)據(jù)，相比于基因組時(shí)代，蛋白質(zhì)組更加龐大且復(fù)雜，僅僅依靠傳統(tǒng)的生物手段無法解決問題，必須借助生物信息學(xué)技術(shù)全方位的處理所產(chǎn)生的生物學(xué)數(shù)據(jù)。因此，面對海量蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)的獲取、整理、注釋、處理、存儲(chǔ)以及蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)信息的挖掘及數(shù)據(jù)的可視化，生物信息學(xué)技術(shù)成為蛋白質(zhì)組學(xué)研究中不可或缺的重要工具和手段?，F(xiàn)就簡要綜述一下生物信息學(xué)技術(shù)在蛋白質(zhì)組學(xué)研究中的應(yīng)用并初步展望了其未來的發(fā)展趨勢。

1 蛋白質(zhì)組學(xué)及其研究策略

蛋白質(zhì)組(Proteome)源于蛋白質(zhì)(Protein)與基因組(Genome)兩個(gè)詞的組合，意指“一種基因組所表達(dá)的全套蛋白質(zhì)”[1],即包括一種細(xì)胞乃至一種生物所表達(dá)的全部蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)組學(xué)(Proteomics)從整體的角度分析細(xì)胞內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的蛋白質(zhì)組成成分、表達(dá)水平與修飾狀態(tài)，了解蛋白質(zhì)之間的相互作用與聯(lián)系，從而揭示蛋白質(zhì)功能與細(xì)胞生命活動(dòng)規(guī)律，其逐漸成為當(dāng)前生物學(xué)研究的熱點(diǎn)和突破最快的領(lǐng)域。自2014年人類蛋白質(zhì)組草圖發(fā)表后多種蛋白質(zhì)組學(xué)相關(guān)研究陸續(xù)公布，蛋白質(zhì)組研究取得了大量重要成果。

蛋白質(zhì)組學(xué)研究是不斷發(fā)展完善的。初期，主要以2-DIGE及SDS-PAGE為主，這種方法通量較低，靈敏度不高。隨著高效液相色譜技術(shù)(HPLC)和質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展，基于液相色譜+質(zhì)譜(LC-MS/MS)的3D蛋白質(zhì)組學(xué)研究逐漸成為本領(lǐng)域的主流方法；在此基礎(chǔ)上，伴隨著各種定量技術(shù)(如SILAC、iTRAQ、SWATH和Label-Free等)的不斷出現(xiàn)和高精密質(zhì)譜儀器的成功應(yīng)用，離子淌度(mobility)的引入，使得蛋白質(zhì)組學(xué)研究進(jìn)入了4D的高通量時(shí)代(見圖1)。

圖1 蛋白質(zhì)組研究的簡要發(fā)展歷程Fig.1 Development history of proteome research

蛋白質(zhì)組學(xué)研究的基本策略主要包括定性和定量研究，其中定性檢測主要有兩種策略：自底向上(Bottom-up)和自頂向下(Top-down)(見圖2)。其中Bottom-up應(yīng)用的較為廣泛，其中“bottom”指的是肽段，“up”是指由肽段推理為蛋白的過程，即先將蛋白酶解成肽段，然后通過色譜分離肽段混合物，再用質(zhì)譜技術(shù)將肽段碎裂，根據(jù)碎裂譜圖的離子峰信息進(jìn)行數(shù)據(jù)庫搜索來鑒定肽段，最后將鑒定的肽段進(jìn)行組裝、重新歸并為蛋白質(zhì)。Top-down的“top”指的是完整蛋白質(zhì)分子的質(zhì)量測定，“down”則是指對完整蛋白的碎裂。這種方法無需酶解，通過完整蛋白質(zhì)的質(zhì)量及其碎裂譜圖信息可以實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)鑒定，序列覆蓋度較高，能保留多種翻譯后修飾之間的關(guān)聯(lián)信息。

圖2 蛋白質(zhì)組學(xué)定性分析流程Fig.2 Qualitative analysis process of proteomics

2 生物信息學(xué)在蛋白質(zhì)組學(xué)上的應(yīng)用進(jìn)展

針對蛋白質(zhì)組學(xué)研究的不同的策略、不同對象、不同方法，需要應(yīng)用不同的軟件和工具來進(jìn)行數(shù)據(jù)的挖掘、處理和分析?，F(xiàn)就生物信息學(xué)技術(shù)在蛋白質(zhì)譜數(shù)據(jù)處理、蛋白質(zhì)鑒定及蛋白質(zhì)翻譯后修飾以等方面的應(yīng)用進(jìn)展做一簡要介紹。

2.1 生物信息學(xué)在質(zhì)譜數(shù)據(jù)處理上的應(yīng)用

質(zhì)譜技術(shù)已成為蛋白質(zhì)組學(xué)研究的核心技術(shù)之一，也是開展蛋白鑒定與分析的主要手段。一臺(tái)質(zhì)譜儀可以在幾天內(nèi)產(chǎn)生數(shù)百萬張的圖譜。如此龐大的信息需要利用高效、易學(xué)易用的軟件工具來進(jìn)行質(zhì)譜數(shù)據(jù)的收集、保存、搜索、鑒定與分析。主要的質(zhì)譜數(shù)據(jù)分析工具包括以下幾類。

2.1.1 質(zhì)譜數(shù)據(jù)處理工具

質(zhì)譜數(shù)據(jù)搜索軟件有Mascot、SEQUEST、Lutkefish、Proteome software、Profound和PepSea等(見表1)。Mascot是質(zhì)譜數(shù)據(jù)搜索的常用軟件，它是英國Matrix Sciences公司開發(fā)的產(chǎn)品，利用分子序列數(shù)椐檢索的方法，鑒定樣本中蛋白質(zhì)的組成以及翻譯后修飾。該軟件整合了先進(jìn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)算法，能快速，準(zhǔn)確的得到分析結(jié)果[3]。Mascot可以進(jìn)行在線檢索和本地檢索。在線檢索免費(fèi)，檢索速度快，操作簡單，只需將peak list文件導(dǎo)入即可，但文件大小受限制；而本地檢索需要購買軟件及安裝數(shù)據(jù)庫，使用方便、可以進(jìn)行大規(guī)模的數(shù)據(jù)檢索分析和數(shù)據(jù)庫配置，功能更加強(qiáng)大[4]。

SEQUEST是Thermo Electron開發(fā)的基于串聯(lián)質(zhì)譜數(shù)據(jù)(MS/MS)的搜索軟件。它將串聯(lián)質(zhì)譜數(shù)據(jù)與蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫序列相聯(lián)系，使研究者的質(zhì)譜數(shù)據(jù)蛋白質(zhì)鑒定，從費(fèi)時(shí)的工作中解放出來，而且SEQUEST軟件適合混合蛋白質(zhì)的質(zhì)譜鑒定[5-6]。

pFind(http://pfind.ict.ac.cn)是中國科學(xué)院計(jì)算技術(shù)研究所李德泉、賀思敏等開發(fā)，我國有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的串聯(lián)質(zhì)譜數(shù)據(jù)搜索軟件。相比Mascot、SEQUEST，它的改進(jìn)是在匹配打分過程中，考慮了相關(guān)離子的匹配程度，引入了核譜向量點(diǎn)積(kernel spectrum dot product,KSDP)算法，通過對普通打分算法譜向量點(diǎn)積(SDP)的擴(kuò)展,借助機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域中的核函數(shù)技術(shù)，利用連續(xù)離子匹配信息進(jìn)行匹配打分，很好地降低了質(zhì)譜數(shù)據(jù)搜索的假陽性結(jié)果。

2.1.2 定量蛋白質(zhì)分析工具

質(zhì)譜技術(shù)作為蛋白質(zhì)組學(xué)研究的關(guān)鍵技術(shù)，在定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析中起著十分重要的作用。非標(biāo)定量法(Label-free)就是通過液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)對蛋白質(zhì)酶解肽段進(jìn)行質(zhì)譜分析，然后比較質(zhì)譜分析次數(shù)或質(zhì)譜峰強(qiáng)度，分析不同來源樣品蛋白的數(shù)量變化，肽段在質(zhì)譜中被捕獲檢測的頻率與其在混合物中的豐度成正相關(guān)，通過適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)公式可以將質(zhì)譜檢測技術(shù)與蛋白質(zhì)的量聯(lián)系起來，從而對蛋白質(zhì)進(jìn)行定量。目前基于生物質(zhì)譜的定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析策略主要分為相對定量和絕對定量，相對定量蛋白質(zhì)組是指對不同生理狀態(tài)下的細(xì)胞、組織或體液蛋白質(zhì)表達(dá)量的相對變化進(jìn)行比較分析；絕對定量蛋白質(zhì)組是測定細(xì)胞、組織或體液蛋白質(zhì)組中每種蛋白質(zhì)的絕對量或濃度。基于質(zhì)譜數(shù)據(jù)的定量蛋白質(zhì)分析軟件很多，主要包括DeCyder MS、MaXIC-Q、MSQuant等(見表1)。其中，DeCyder MSTM軟件是GE公司開發(fā)的商業(yè)化軟件，是運(yùn)用于蛋白質(zhì)非標(biāo)記定量(Label-free)的主要工具；而MaXIC-Q是高通量定量蛋白質(zhì)組學(xué)的通用計(jì)算平臺(tái)，可用于大規(guī)模穩(wěn)定同位素標(biāo)記定量和液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜數(shù)據(jù)的高通量、高精度定量分析；MSQuant是一款常用的定量蛋白質(zhì)組學(xué)/質(zhì)譜分析工具，主要用于對蛋白質(zhì)和肽進(jìn)行定量[7]。

表1 用于質(zhì)譜蛋白鑒定與分析工具Table 1 Tools for protein identification and analysis by mass spectrometry

2.1.3 質(zhì)譜數(shù)據(jù)的de novo鑒定工具

蛋白質(zhì)從頭測序(De novo sequencing)，又叫全新蛋白測序，這項(xiàng)技術(shù)根據(jù)肽段與惰性氣體相碰撞產(chǎn)生的一系列的有規(guī)律的片段離子之間的質(zhì)量差來推斷氨基酸序列。de novo測序方法不依賴于數(shù)據(jù)庫，能明確解釋串聯(lián)質(zhì)譜(Tandem mass spectrometry，MS/MS)圖譜，對鑒定新的蛋白質(zhì)和提高圖譜的利用率具有重要的作用。De novo蛋白質(zhì)鑒定軟件有很多，包括MSNovo、Lutefisk、PEAKS、NovoHMM等(見表1)。MSNovo是一款新的多肽denovo測序軟件，不支持在線模式，但它支持多種類型儀器產(chǎn)出的數(shù)據(jù)，能夠支持+1、+2和+3價(jià)的母離子；Lutefisk是應(yīng)用于開放資源肽CID圖譜從頭解析的工具；PEAKS是一個(gè)綜合性肽圖譜分析軟件包，不僅可以用于蛋白從頭測序，而且可以進(jìn)行蛋白質(zhì)鑒定、蛋白序列同源性搜索以及標(biāo)記和非標(biāo)記定性、定量分析等[8]；NovoHMM將隱馬爾可夫模型引入蛋白序列解析中，提供了一種比其他從頭測序更準(zhǔn)確的鑒定方法[9]。

2.2 生物信息學(xué)在蛋白質(zhì)翻譯后修飾上的應(yīng)用

蛋白質(zhì)的翻譯后修飾(Post-translational modification,PTM)是指對翻譯后的蛋白質(zhì)進(jìn)行共價(jià)加工的過程，通過在一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基加上修飾基團(tuán)，可以改變蛋白質(zhì)的理化性質(zhì)，進(jìn)而影響蛋白質(zhì)的空間構(gòu)象和活性狀態(tài)、亞細(xì)胞定位、折疊及其穩(wěn)定性以及蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能的重要方式。許多至關(guān)重要的生命進(jìn)程不僅由蛋白質(zhì)的相對豐度控制，更重要的是受到時(shí)空特異性和翻譯后修飾的調(diào)控。對蛋白質(zhì)翻譯后修飾的研究可以幫助闡明和了解蛋白質(zhì)功能及其功能變化，翻譯后修飾的預(yù)測和分析也日漸成為生物信息學(xué)蛋白質(zhì)序列分析中的重要的研究內(nèi)容。其主要包括磷酸化、糖基化、甲基化、乙基化(如組蛋白質(zhì))、泛素化和羥基化等。

質(zhì)譜是鑒定蛋白質(zhì)翻譯后修飾的重要方法，其原理是利用蛋白質(zhì)發(fā)生修飾后的質(zhì)量偏移來實(shí)現(xiàn)翻譯后修飾位點(diǎn)的鑒定；同時(shí)，由于翻譯后修飾的蛋白質(zhì)在樣本中含量低且動(dòng)態(tài)范圍廣，檢測前需要對發(fā)生修飾的蛋白質(zhì)或肽段進(jìn)行富集，然后再進(jìn)行質(zhì)譜鑒定。翻譯后修飾的生物信息分析通常采用數(shù)據(jù)庫檢索和預(yù)測工具來進(jìn)行。常見的蛋白翻譯后修飾數(shù)據(jù)庫主要有Swiss-Prot、Phospho.ELM、dbPTM、O-GlycBase以及RESID等數(shù)據(jù)庫(見表2)。其中，Swiss-Prot數(shù)據(jù)庫世界兩大蛋白序列數(shù)據(jù)庫之一，收錄了經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的真實(shí)存在的蛋白信息資源，包括序列、功能、結(jié)構(gòu)以及翻譯后修飾信息；PROSITE數(shù)據(jù)庫，又叫蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分類數(shù)據(jù)庫，它收錄了蛋白質(zhì)家族保守結(jié)構(gòu)域(Domains)、包含重要生物學(xué)意義的位點(diǎn)(sites)、模式(Patterns)、輪廓(Profiles)和翻譯后修飾位點(diǎn)等。Swiss-Prot和PROSITE數(shù)據(jù)庫均已整合到了ExPASy數(shù)據(jù)庫中。而Phospho.ELM是收錄了不同生物體S/T/Y磷酸化位點(diǎn)的數(shù)據(jù)庫，主要用于S/T/Y磷酸化位點(diǎn)的檢索和預(yù)測；dbPTM和 RESID數(shù)據(jù)庫是均為綜合性蛋白翻譯后修飾數(shù)據(jù)庫，收錄了不同物種、各種不同修飾類型的修飾位點(diǎn)及其生物學(xué)功能，是翻譯后修飾位點(diǎn)鑒定的重要工具；O-GlycBase是O-糖基化數(shù)據(jù)庫，是糖基化預(yù)測和鑒定的重要數(shù)據(jù)庫。鑒于蛋白翻譯后修飾在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能上的重要作用，大量的翻譯后修飾工具也被開發(fā)出來，包括預(yù)測黏菌蛋白的O-糖基化位點(diǎn)的DictyOGlyc工具，預(yù)測哺乳動(dòng)物蛋白的O-GalNAc糖基化位點(diǎn)的NetOGlyc工具，預(yù)測人類蛋白中的N-糖基化位點(diǎn)NetNGlyc工具，預(yù)測植物甲基化位點(diǎn)的CyMATE工具以及預(yù)測磷酸化位點(diǎn)的DISPHOS和Kinase Phos工具等(見表3)。

表2 翻譯后修飾數(shù)據(jù)庫Table 2 Protein post-translational modification databases

表3 翻譯后修飾預(yù)測工具Table 3 Prediction tools for protein post-translational modification

3 總結(jié)與展望

當(dāng)前，生命科學(xué)已步入了后基因組時(shí)代。蛋白質(zhì)組學(xué)研究是后基因組研究的重要部分，即將基因組靜態(tài)的堿基序列清楚后，轉(zhuǎn)而對基因組進(jìn)行動(dòng)態(tài)的生物學(xué)功能的研究。隨著蛋白質(zhì)組學(xué)研究的不斷發(fā)展和深入，對生物信息學(xué)技術(shù)也提出了更高的要求，除了服務(wù)如今的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、處理、搜索、存儲(chǔ)和信息挖掘，未來還需要在蛋白質(zhì)從頭測序(De novo sequencing)、蛋白質(zhì)全譜分析、定量蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)分析、目標(biāo)蛋白質(zhì)的功能預(yù)測以及蛋白修飾分析等方面逐步發(fā)展成熟。同時(shí)，還需要提高質(zhì)譜數(shù)據(jù)的解析率和搜索正確率、跨平臺(tái)質(zhì)譜數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的建立(如基于XML等格式、大數(shù)據(jù)整合上有更大發(fā)展)，推進(jìn)蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)分析的標(biāo)準(zhǔn)化。

同時(shí)，利用生物信息學(xué)解決蛋白質(zhì)組學(xué)問題的挑戰(zhàn)不僅僅在于數(shù)據(jù)存儲(chǔ)分析的硬件條件，還在于運(yùn)算法則(算法)和分析軟件，因此開發(fā)新的更適合蛋白質(zhì)組學(xué)分析的算法以及對使用者編程能力要求不高的分析軟件顯得十分重要。隨著學(xué)科交叉的不斷深入，生物信息學(xué)也在飛速發(fā)展。生物信息學(xué)技術(shù)在未來蛋白質(zhì)組研究中重點(diǎn)包括：

(1)物種全蛋白質(zhì)組圖譜繪制 大規(guī)模整體性的分析蛋白質(zhì)在某一個(gè)細(xì)胞、組織或個(gè)體中的含量、修飾以及動(dòng)態(tài)表達(dá)。當(dāng)前，在人類、小鼠以及模式植物擬南芥中取得了重要進(jìn)展。2014人類蛋白質(zhì)組草圖由兩個(gè)團(tuán)隊(duì)分別發(fā)表在Nature雜志上[16-17]，兩項(xiàng)研究具有互補(bǔ)性，可以互相印證。為了產(chǎn)生生物學(xué)價(jià)值，需要對各個(gè)組織的蛋白質(zhì)進(jìn)行精確定量，因此全世界各個(gè)國家的科研工作者啟動(dòng)了人體體液蛋白質(zhì)組計(jì)劃[18]、人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃[19]、人類腦蛋白質(zhì)組計(jì)劃、人的糖蛋白質(zhì)組計(jì)劃、人類抗體組計(jì)劃[20]、人類疾病小鼠模型蛋白質(zhì)組計(jì)劃[21-23]、人類腎臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃、人類心血管蛋白質(zhì)組計(jì)劃、干細(xì)胞生物蛋白質(zhì)組計(jì)劃、疾病蛋白標(biāo)志物計(jì)劃、人類染色體蛋白質(zhì)組計(jì)劃和模式生物蛋白質(zhì)組計(jì)劃等，為人類蛋白質(zhì)組學(xué)的研究成果在闡釋生理與病理過程的分子機(jī)制的研究中發(fā)揮更加積極的作用,并為人類的健康事業(yè)和生命科學(xué)的發(fā)展奠定基礎(chǔ)。2020年3月基于質(zhì)譜的擬南芥蛋白質(zhì)組草圖發(fā)表[24]，這是目前最全面的擬南芥蛋白修飾與互作圖譜其對擬南芥的30種組織進(jìn)行蛋白質(zhì)組、磷酸化修飾組以及轉(zhuǎn)錄組的定量分析，系統(tǒng)地揭示了蛋白質(zhì)復(fù)合體的組織特異性和磷酸化調(diào)控的信號(hào)通路，是目前擬南芥蛋白質(zhì)表達(dá)豐度與磷酸化翻譯后修飾最為系統(tǒng)全面的研究。

(2)大規(guī)模的蛋白質(zhì)功能研究 蛋白互作，包括有蛋白分子和亞基的聚合，蛋白分子雜交，蛋白分子識(shí)別，蛋白分子自組裝，以及蛋白質(zhì)復(fù)合體的形成等形式。通過分析一個(gè)蛋白質(zhì)是否能和功能已知的蛋白質(zhì)相互作用可得到揭示其功能的線索。蛋白質(zhì)研究最大的挑戰(zhàn)是鑒定每一個(gè)蛋白質(zhì)以及它們的異構(gòu)體的功能，如何系統(tǒng)整體性研究蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間的相互作用。2020年4月，蛋白質(zhì)互作圖繪制完成[25]，這份蛋白互作組數(shù)據(jù)包含了約53 000種不同的蛋白互作信息，涉及超過8 000種蛋白質(zhì)，雖然僅占到了所有人類蛋白質(zhì)相互作用中的2%～11%，但仍然是世界上最大的互作圖繪，這份圖譜無論是對理解基礎(chǔ)的生物學(xué)進(jìn)程，還是對理解疾病的發(fā)生，都有著極為重要的意義。日后科研工作者將會(huì)通過更為深入的研究來擴(kuò)展該蛋白質(zhì)互作圖譜，從而為研究人類疾病等多個(gè)領(lǐng)域提供重要線索和信息。

(3)蛋白質(zhì)調(diào)控網(wǎng)絡(luò) 建立蛋白質(zhì)調(diào)控網(wǎng)，不僅可以提供蛋白質(zhì)之間的相互關(guān)系的信息，而且還可以和基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、表型組學(xué)等信息聯(lián)系起來。2018年1月，發(fā)表的番茄代謝組研究論文[26]。該研究利用多重組學(xué)的大數(shù)據(jù)，揭示了在馴化和育種過程中番茄果實(shí)的營養(yǎng)和風(fēng)味物質(zhì)發(fā)生的變化，并發(fā)現(xiàn)了調(diào)控這些物質(zhì)的重要遺傳位點(diǎn)，為植物代謝物的分子機(jī)理研究提供了源頭大數(shù)據(jù)和方法創(chuàng)新。近年來，隨著基因組學(xué)，轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展，聯(lián)合代謝物進(jìn)行分析已經(jīng)成為流行的趨勢，不僅從現(xiàn)象中檢測出差異的代謝物，更從基因?qū)用娼忉屃舜x物變化的原因，反之基因?qū)用孀兓?，?dǎo)致的代謝物變化。