何 純，劉 錚，譚小偉，黃 東，張紹宇

（江油九〇三醫(yī)院外四科，江油 621700）

肺癌是臨床常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤之一，在全球均有較高的死亡率和發(fā)病率，對患者生活質(zhì)量造成巨大影響。據(jù)報道［1］，在我國，肺癌的新發(fā)病例已居于所有惡性腫瘤之首，且隨著我國人口生活方式的改變及城市化、工業(yè)化進程的推進，肺癌的發(fā)病率還在不斷上升，對患者的身體健康有嚴重影響［2］。既往對于肺癌一般使用藥物治療、放射治療及外科手術(shù)治療，其中外科手術(shù)是最主要的治療手段之一，臨床一般使用胸腔鏡肺葉切除術(shù)，具有一定療效，可對局部病情發(fā)展起到良好的控制作用［3］。但有研究表示，僅使用外科手術(shù)治療患者恢復(fù)較慢，炎癥因子水平高，影響預(yù)后［4］。近年來，逐漸有學(xué)者提出，可將免疫治療與外科手術(shù)治療結(jié)合，對肺癌患者的臨床康復(fù)及炎癥因子水平均有較大改善。免疫治療主要以由細胞因子所誘導(dǎo)的殺傷細胞（cytokine-induced killer cells，CIK）與樹突狀細胞（Dendritic cell，DC）為基礎(chǔ)，將兩者進行混合培養(yǎng)，不但能提升細胞毒性能力及CIK增加值，還可提升DC抗原呈遞能力以及共刺激分子表達［5-6］。但對于肺癌患者使用兩者結(jié)合治療后炎性因子水平變化情況及臨床康復(fù)效果影響，相關(guān)文獻較少。為進一步證實外科手術(shù)結(jié)合免疫治療對肺癌患者的臨床療效及炎性因子水平影響，為臨床治療提供依據(jù)，本次研究選取我院收治的肺癌患者91例，分為兩組分別給予不同治療方式進行對比研究，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取江油九〇三醫(yī)院2016年1月～2018年12月收治的肺癌患者91例。納入標準：①符合肺癌診斷標準［7］，②本次研究均經(jīng)所有患者同意并簽署知情同意書，③患者體質(zhì)耐受外科手術(shù)，④腫瘤直徑在5cm內(nèi)，排除標準：①合并有其他類型腫瘤者，②正在進行免疫治療或合并有自身免疫性疾病者，③合并有嚴重心、腎、肝、肺等功能障礙者，④既往有外科手術(shù)史者，⑤術(shù)前進行過放療或化療者。將所有患者隨機分為兩組，觀察組45例，男14例，女31例，年齡21～65歲，平均（43.65±6.63）歲，病理類型：大細胞癌2例，肺泡癌4例，鱗癌15例，腺癌24例；對照組46例，男13例，女33例，年齡21～64歲，平均（43.73±6.69）歲，病理類型：大細胞癌3例，肺泡癌5例，鱗癌16例，腺癌22例。研究經(jīng)過我院倫理委員會批準，兩組患者一般資料比較無差異（P>0.05），可比較。

1.2 方法對照組：使用外科手術(shù)治療，本次選擇胸腔鏡肺葉切除術(shù)?；颊呷〗?cè)臥位，全麻后于單側(cè)健肺通氣。在患者腋前線第五肋骨以及第四肋骨之間作一主操作孔，約為3.5cm～4.5cm長，然后在肩胛下角線第八肋骨與第七肋骨間作輔助操作孔，約1.5cm長，在腋后線第八肋骨與第七肋骨間作腔鏡孔，約1.5cm長。然后將切割縫合器與內(nèi)鏡置入，進行淋巴結(jié)清掃和肺葉切除，患者手術(shù)中支氣管及血管均進行切割縫合器縫合或直接結(jié)扎縫合，術(shù)后將引流管從腔鏡孔置入，縫合切口，手術(shù)完畢。

觀察組：使用外科手術(shù)結(jié)合免疫治療。外科手術(shù)方法與對照組一致，在此基礎(chǔ)上，結(jié)合免疫治療，具體方式如下：①于治療前1d抽取通過血細胞單采機對患者外周血單個核細胞進行收集，并于體外進行分離培養(yǎng)，待CIK與DC培養(yǎng)到第八天即可收集回輸。②將培養(yǎng)的CIK、DC回輸至患者體內(nèi)，每5d回輸一次，每次細胞數(shù)≥10*108個，四次為一療程，共治療兩個療程。③每次在回輸前均取1mL樣品用于細胞亞群檢驗分析。

1.3 觀察指標觀察比較兩組患者治療前后炎癥因子腫瘤壞死因子α（TNF-α）、淀粉樣蛋白A（SAA）、白細胞介素6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，免疫細胞因子免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）及外周血T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD3+/CD8+水平變化情況，并比較治療后兩組患者治療后疾病控制率（DCR）、客觀反應(yīng)率（ORR）。

炎癥因子及免疫細胞水平檢測［8］：分別于治療前、后3d取患者晨起空腹外周靜脈血5mL，離心后取上清液，使用ELISA法對患者炎癥因子TNF-α、SAA、IL-6及CRP及免疫細胞IgM、IgA、IgG水平進行檢測記錄。

外周血T淋巴細胞亞群水平檢測［9］：分別于治療前、后3d取患者晨起空腹外周靜脈血3mL，使用FACSCanto流式細胞儀（生產(chǎn)廠家：美國BD公司）對患者CD3+、CD4+、CD8+、CD3+/CD8+水平進行檢測記錄。

1.4 療效評定［10］于結(jié)束治療后第八周參照PET-CT及CT等資料對所有患者臨床療效進行評價。完全緩解（Complete remission，CR）：患者目標病灶均消失；部分緩解（Partial remission，PR）：患者基線病灶直徑均縮小30%及以上，維持一個月；疾病穩(wěn)定（Stable disease，SD）：患者基線病灶直徑縮小在30%以下，或增加20%以下；疾病進展（Progressive disease，PD）：有新的病灶出現(xiàn)或患者基線病灶直徑增加20%及以上。疾病控制率（Disease control rate，DCR）=CR+PR+SD，客觀反應(yīng)率（Objective response rate，ORR）=CR+PR。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 17.0進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用mean±SD表示，比較應(yīng)用t檢驗；計數(shù)資料采用n（%）表示，比較應(yīng)用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后臨床療效比較觀察組ORR、DCR均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者治療后臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較治療前，兩組患者炎癥因子TNF-α、SAA、IL-6及CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），觀察組治療后炎癥因子TNF-α、SAA、IL-6及CRP水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

2.3 兩組患者治療前后免疫細胞水平比較治療前，兩組患者免疫細胞IgM、IgA、IgG水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），觀察組治療后IgG水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后免疫細胞水平比較［（g·L）-1］

2.4 兩組患者治療前后外周血T淋巴細胞亞群水平比較治療前，兩組患者外周血T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD3+/CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），觀察組治療后外周血T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD3+/CD8+水平均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后外周血T淋巴細胞亞群水平比較（%）

3 討論

肺癌是臨床死亡率最高，對患者生命安全及身體健康威脅最大的惡性腫瘤之一。據(jù)報道，遺傳、職業(yè)接觸、肺部慢性感染及吸煙等均可能導(dǎo)致肺癌的發(fā)生率增加，且多發(fā)于女性［11］。臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難、低熱、胸痛、干咳等，嚴重者可能會出現(xiàn)咳血，對患者生活質(zhì)量及身體健康造成極大威脅。既往臨床主要使用外科手術(shù)治療，胸腔鏡肺葉切除術(shù)是其主要手術(shù)方式之一，通過微創(chuàng)切口對病灶進行清除，具有一定效果。但經(jīng)大量研究表示，僅通過外科手術(shù)治療，患者炎性因子水平較高，臨床恢復(fù)緩慢，預(yù)后不佳［12］。

近年來，免疫治療逐漸被廣泛應(yīng)用于腫瘤治療中，有研究表示，使用外科手術(shù)聯(lián)合免疫治療肺癌可促進患者恢復(fù)，改善其炎性因子及免疫細胞水平，臨床療效顯著［13］。免疫治療主要以CIK與DC兩種細胞為基礎(chǔ)，CIK主要來源于人體外周血單個核細胞在患者體外通過各種細胞因子所誘導(dǎo)，從而出現(xiàn)的可分泌強烈殺傷作用因子的一種細胞，DC則為抗原遞呈細胞中最強的細胞，能夠和主要組織相容性復(fù)合體（Major histocompatibility complex，MHC）Ⅱ類與Ⅰ類分子有關(guān)的抗原中特異性、高水平的表達，將兩者進行共培養(yǎng)，從而促進CIK的增殖與DC的成熟，在治療肺癌的過程中，不僅不會出現(xiàn)副作用，還可改善患者生活質(zhì)量，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，并對腫瘤的生長起到積極的抑制作用［14］。本次研究結(jié)果表明，治療后，兩種治療方法的患者炎性水平均有升高，但使用聯(lián)合治療的患者ORR、DCR均明顯高于僅使用外科手術(shù)治療的患者。證實，兩種治療方法治療后均會產(chǎn)生一定程度的炎癥反應(yīng)，但使用外科手術(shù)結(jié)合免疫治療的患者炎性反應(yīng)更輕，。 有研究表明，炎性因子在肺癌的發(fā)生發(fā)展中具有重要意義，其水平的高低與患者機體免疫水平具有密切關(guān)系［15］。TNF-α、SAA、IL-6及CRP是臨床常見的炎性因子。本次研究結(jié)果表明，使用外科手術(shù)結(jié)合免疫治療的患者炎性因子TNF-α、SAA、IL-6及CRP水平均明顯低于僅使用外科手術(shù)治療的患者。證實，聯(lián)合治療可降低患者炎性反應(yīng)，對機體損害程度較低。

有文獻表明，肺癌患者對外科手術(shù)耐受程度低，免疫細胞因子是評價其耐受程度的重要指標［16］。本次研究結(jié)果表明，使用兩種治療手段的患者治療后免疫細胞因子IgM、IgA、IgG均有一定程度降低，但使用聯(lián)合治療的患者免疫細胞因子IgG水平明顯高于僅使用外科手術(shù)治療的患者。證實，外科手術(shù)結(jié)合免疫治療可提升患者免疫細胞水平，改善患者免疫功能。外周血T淋巴細胞亞群水平是臨床評價免疫功能的重要指標，其中CD8+、CD4+分別對細胞毒性T細胞與T細胞進行輔助，CD3+/CD8+則對細胞免疫活性及機體免疫狀態(tài)進行反映的重要指標，其數(shù)值越大，表示患者對癌癥因子的免疫應(yīng)答能力越強［17］。本次研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療的患者外周血T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD3+/CD8+水平均明顯高于僅使用外科手術(shù)治療的患者。

綜上所述，肺癌患者采取外科手術(shù)結(jié)合免疫治療可減輕患者炎性因子水平，降低炎性反應(yīng)，改善免疫功能，促進恢復(fù)，值得臨床推廣應(yīng)用。