夏峰平(浙江美諾華藥物化學(xué)有限公司，浙江 上虞 312369)

0 引言

培哚普利(perindopril)為第三代不含巰基的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotension con-verting enzyme, ACE)抑制劑，由法國(guó)施維雅(Servier)公司研制開發(fā)。培哚普利培垛普利可擴(kuò)張大、小動(dòng)脈，減少血容量，降低系統(tǒng)血管阻力、左室充盈壓和肺毛細(xì)血管楔壓，增加心排血量和每搏輸出量，增加心臟指數(shù)而不改變心率，提高患者運(yùn)動(dòng)耐量，減輕左室心肌肥厚，改善血流動(dòng)力學(xué)，藥物作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、耐受性好，不引起高血糖，對(duì)血脂亦無不良影響。培哚普利服用后對(duì)ACE的抑制較其他ACE抑制劑起效慢，對(duì)ACE的抑制率達(dá)90%以上，服后1 h起效，3～4 h達(dá)最大藥理效應(yīng)，在服后6 h降壓效果最大，藥物有效可維持24 h[1-4]。

精氨酸培哚普利是法國(guó)施維雅公司推出的一款治療輕中度原發(fā)性高血壓藥品，是當(dāng)前國(guó)際上血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類(ACEIs)抗高血壓藥物中臨床療效佳、安全性高、副作用小的一種手性藥物。叔丁胺培哚普利對(duì)動(dòng)脈血管具有擴(kuò)張和彈性修復(fù)作用，同時(shí)能夠減輕左室肥厚，糾正心肌肥厚和內(nèi)膜下膠原蛋白過量，減少灌注心律失常的發(fā)生，臨床用于治療高血壓和充血性心衰，培哚普利對(duì)高血壓病人血管結(jié)構(gòu)、功能的改善有著良好的臨床療效，其與叔丁胺培哚普利相比化合物更加穩(wěn)定，貨架時(shí)間可延長(zhǎng)至2年以上，且精氨酸培哚普利可與苯磺酸氨氯地平組成復(fù)方制劑用于治療單藥不能充分控制的高血壓成人患者時(shí)有突出的療效。

由(2S, 3aS, 7aS)-八氫吲哚-2-羧酸和N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸為原料合成培哚普利是目前用于生產(chǎn)的主要工藝路線。其方法主要包括活性酯法、酰氯法[5-6]、內(nèi)酸酐法[7]等多種途徑合成，其中酰氯法收率低，成本高，不利于工業(yè)生產(chǎn)；內(nèi)酸酐法所用試劑較復(fù)雜，并且采用劇毒的光氣，會(huì)給操作人員和環(huán)境帶來危害。本文以(S)-2-((S)-1-乙氧基-1-氧戊丹-2-基氨基)丙酸為起始原料，經(jīng)過甲?；Ⅴ０?、堿成鹽、酸析后合成培多普利，最后與精氨酸成鹽合成培多普利精氨酸，并對(duì)粗品的提純進(jìn)行創(chuàng)新，簡(jiǎn)化操作并提高產(chǎn)品純度。該工藝路線原料成本低，工藝安全環(huán)保，制備的產(chǎn)品與同類產(chǎn)品相比品質(zhì)佳、性能優(yōu)異，市場(chǎng)需求量大，競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)。反應(yīng)路線如圖1所示。

圖1 培哚普利合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)過程

第一步：中間體(S)-2-((S)-4-甲基-2,5-二氧雜惡唑烷-3-基)戊酸乙酯(INT-1)制備。

物料：(S)-2-((S)-1-乙氧基-1-氧戊丹-2-基氨基)丙酸(SM1)，磷酸氫二鈉，二氯甲烷，三光氣(SM3)，吡啶，水，鹽酸，氯化鈉，無水硫酸鈉。

工藝描述：反應(yīng)釜加入磷酸氫二鈉，水，SM1，二氯甲烷，降溫至0～10 ℃。滴加三光氣的二氯甲烷溶液，滴畢，保溫反應(yīng)2 h，反應(yīng)畢，滴加吡啶淬滅。靜置分層，有機(jī)層鹽酸洗滌一次，分層后，飽和食鹽水洗滌，有機(jī)層無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮得INT-1。

第二步：培哚普利叔丁胺鹽(INT-3)制備。

物料：INT-1，八氫吲哚-2-羧酸(SM2)，二氯甲烷，三乙胺，鹽酸，乙腈，叔丁胺。

工藝描述：反應(yīng)釜中加入SM2、二氯甲烷、三乙胺，攪拌下滴加INT-1的二氯甲烷溶液。滴畢，室溫反應(yīng)，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至酸性5～6。調(diào)畢，靜置分層，有機(jī)層減壓濃縮得油狀物。加入乙腈溶解，再加入叔丁胺回流溶清，然后降溫析晶、離心、干燥得培哚普利叔丁胺鹽。

第三步：培哚普利精氨酸鹽(API)制備。

物料：INT-3，水，二氯甲烷，鹽酸，乙醇，L-精氨酸，乙酸乙酯。

工藝描述：反應(yīng)釜中加入INT-3，水，二氯甲烷。攪拌降溫至2 ℃，滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH酸性3～4。靜置分層，水層二氯甲烷再萃取一次，合并有機(jī)層，加入乙醇。然后開始減壓蒸餾，蒸出大部分二氯甲烷后，加入L-精氨酸，并升溫至45 ℃攪拌完全溶清。蒸出大部分乙醇后，加入乙酸乙酯、水，降溫，攪拌1 h，離心、干燥得培哚普利精氨酸鹽(API)。

1.2 反應(yīng)條件優(yōu)化

第一步：反應(yīng)條件篩選。

將三光氣溶于二氯甲烷，二氯甲烷的體積用量為三光氣質(zhì)量的3 mL/g。通過正交實(shí)驗(yàn)可知，反應(yīng)物料SM1：磷酸氫二鈉：三光氣：吡啶最佳的摩爾配比為1∶2.6∶0.4∶0.13，反應(yīng)溶劑為水：二氯甲烷體積比為1 300∶550，實(shí)際二氯甲烷的用量為1 000 mL。

第二步：反應(yīng)條件篩選

(1) INT-2的制備。將INT-1溶于二氯甲烷，二氯甲烷的體積用量為INT-1質(zhì)量的2 mL/g。通過正交實(shí)驗(yàn)可知，反應(yīng)物料INT-1：SM2：三乙胺的摩爾配比為1∶0.9∶1.5，反應(yīng)溶劑二氯甲烷體積用量實(shí)際為1 800 mL。由于SM2價(jià)格較高，反應(yīng)過程中采用INT-1過量，同時(shí)可以實(shí)現(xiàn)SM2的回收利用。

(2) INT-3的制備。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)篩選，INT-3合成過程中叔丁胺的摩爾用量：INT-1摩爾用量為1∶1，乙腈的用量為油狀物總量的3～5 mL/g。

第三步：反應(yīng)條件篩選

(1) INT-4的制備。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)篩選，INT-4制備過程中，溶劑采用二氯甲烷：水的體積比為2∶3為最佳，體積用量為INT-2質(zhì)量的4.5 mL/g。

(2)培哚普利精氨酸鹽(API)的制備。L-精氨酸的摩爾用量為INT-3摩爾用量的1∶1.02，最終培哚普利精氨酸鹽(API)收率為89.3%。

2 性能檢測(cè)

2.1 檢測(cè)結(jié)果

2020年11月，本產(chǎn)品通過紹興市質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督檢測(cè)院檢測(cè)(報(bào)告編號(hào)：(2020)HGB02006)，檢測(cè)結(jié)論為：所檢樣品，其檢驗(yàn)項(xiàng)目均符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

2.2 用戶試用情況反饋

產(chǎn)品自試制以來，先后經(jīng)寧波美諾華藥業(yè)股份有限公司、寧波聯(lián)華進(jìn)出口有限公司等單位推廣試用，產(chǎn)品各項(xiàng)性能都符合設(shè)計(jì)要求，性能優(yōu)異且穩(wěn)定可靠。

3 結(jié)語

文章在現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上，對(duì)培哚普利的合成工藝做出了創(chuàng)新和改進(jìn)，創(chuàng)新點(diǎn)如下：

(1)文章以(S)-2-((S)-1-乙氧基-1-氧戊丹-2-基氨基)丙酸為起始原料，首先與三光氣反應(yīng)合成中間體(S)-2-((S)-4-甲基-2,5-二氧雜惡唑烷-3-基)戊酸乙酯，再與八氫吲哚-2-羧酸進(jìn)行開環(huán)酰胺反應(yīng)合成培多普利粗品，該工藝路線簡(jiǎn)單，原料易得，產(chǎn)物收率高，純度高。

(2)培多普利粗品的提純采用叔丁胺成鹽后，再加鹽酸解析后析晶，工藝操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度高。

(3)培多普利粗品合成和提純采用一步合成工藝，未經(jīng)過中間體提純，反應(yīng)大大縮減了操作步驟，工藝簡(jiǎn)單。

(4)培多普利合成過程中采用三光氣作為甲酰化試劑，可有效合成環(huán)酰亞胺內(nèi)脂，反應(yīng)過程中原料用量少，三廢少。

綜上，文章以(S)-2-((S)-1-乙氧基-1-氧戊丹-2-基氨基)丙酸為起始原料，經(jīng)過甲?；?、酰胺、堿成鹽、酸析后合成培多普利，最后與精氨酸成鹽合成培多普利精氨酸。該工藝路線原料成本低，原料簡(jiǎn)單易得，生產(chǎn)工藝優(yōu)于目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的工藝，安全環(huán)保，制備的產(chǎn)品與同類產(chǎn)品相比品質(zhì)佳、性能優(yōu)異，市場(chǎng)需求量大，競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。