蔡 猛，流小舟，樊根濤，朱 巖，周光新

0 引 言

骨肉瘤是一種間質(zhì)來源的骨原發(fā)性的惡性腫瘤，常好發(fā)于10～20歲的青少年人群，其次則多見于60歲以上的老年患者；而20～40歲的骨肉瘤患者則相對較少[1-2]。骨肉瘤多見于長骨干骺端，如股骨遠端、脛骨近端、肱骨等[3]。手術(shù)和化療是骨肉瘤的標準治療方案[4]。隨著對骨肉瘤研究的不斷深入，其治療相關研究獲得了顯著的進展[5-6]。骨肉瘤患者5年的總體生存率也由20%提升至70%[7-8]。以往關于骨肉瘤的臨床研究多針對于10～20歲的青少年和60歲以上的老年患者。本研究通過對收治45例20～40歲骨肉瘤患者進行分析，探討患者各臨床因素對其預后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2001年7月1日—2015年12月31日期間我科就診的45例20～40歲四肢骨肉瘤患者臨床資料。納入標準：①骨肉瘤發(fā)生于四肢；②隨訪數(shù)據(jù)完善。排除標準：①隨訪時間<6個月；②由于骨肉瘤以外因素導致的死亡患者。其中，男29例、女16例，30歲以下患者31例，30歲以上患者14例。29例發(fā)生于股骨，其次為脛骨9例和肱骨各5例，腓骨、橈骨各1例。根據(jù)Enneking外科分期，Ⅱ期患者42例，Ⅲ期患者3例。45例患者均接受手術(shù)治療。3例患者首次即行截肢；42例行保肢。5例患者出現(xiàn)術(shù)后感染。術(shù)前化療患者28例，術(shù)后化療患者40例。復發(fā)患者18例，轉(zhuǎn)移患者25例。

1.2隨訪患者出院后每3個月進行門診復查和電話隨訪以了解患者預后情況。記錄患者出院后的診療情況，如有無復發(fā)、術(shù)后感染等。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪及生存情況本次研究中45例患者均具有完善的隨訪資料。隨訪結(jié)束時間為2020年12月31日。隨訪時間9～234個月，中位隨訪時間為88個月。45例患者的中位生存時間為119個月，5年生存率為64.4%。至隨訪結(jié)束，21例(46.7%)患者存活。

2.2骨肉瘤患者預后單因素分析單因素分析顯示，不同Enneking外科分期以及術(shù)后化療、感染、復發(fā)、轉(zhuǎn)移情況患者生存時間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖1，表1。

表1 20～40歲四肢骨肉瘤患者預后的單因素分析(n=45)Table 1 univariate analysis of prognosis in patients with limb osteosarcoma between 20 and 40 years old

圖1 Enneking外科分期、術(shù)后化療、術(shù)后感染、復發(fā)、轉(zhuǎn)移對患者生存時間的影響Figure 1 Effect of enneking surgical stage, postoperative chemotherapy, postoperative infection, recurrence and metastasis on survival time of patients

2.3骨肉瘤患者預后多因素分析Cox分析結(jié)果顯示，Enneking分期、術(shù)后化療、轉(zhuǎn)移是影響患者預后生存的獨立預后因素(P<0.05)，見表2。

表2 20～40歲四肢骨肉瘤患者預后的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of prognosis in patients with osteosarcoma of extremities aged 20-40 years

3 討 論

骨肉瘤是原發(fā)骨腫瘤中發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，每年每百萬人中約4例新發(fā)患者[9-10]。雖然骨肉瘤的總體發(fā)病率較低；但其在兒童和青少年中的高發(fā)病率、高復發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移的可能性使其成為一項嚴重的臨床問題[11]。兒童和青少年骨肉瘤患者目前的5年生存率為65%～70%[12-13]；而老年患者的5年生存率則相對較低，僅為25%[14]。本研究中，20～40歲骨肉瘤患者的5年生存率為64.4%，與兒童和青少年的5年生存率較為接近。

在大部分國家，骨肉瘤往往更多見于男性患者。既往研究發(fā)現(xiàn)，0～24歲患者的男女比為1.43∶1；而25～59歲年齡組的男女比例為1.28∶1[15]。本研究發(fā)現(xiàn)20～40歲患者中男女比例更高，約為1.81∶1，且女性患者的生存時間略高于男性患者。

手術(shù)充分切除腫瘤是骨肉瘤的重要治療手段。骨肉瘤的手術(shù)主要分為保肢術(shù)和截肢術(shù)[16]。手術(shù)方式的選擇往往取決于腫瘤的部位、大小、有無復發(fā)和轉(zhuǎn)移等因素。但手術(shù)方式的選擇均基于Enneking分期。該分期也表明了腫瘤進展的程度。本研究中，相比于Ⅲ期患者，Ⅱ患者具有更長的生存時間；且Enneking分期是骨肉瘤的獨立預后因素。在過去的幾十年里，化療方案、外科技術(shù)等進步使得保肢手術(shù)成為四肢骨肉瘤的首選外科治療方法。盡管相比于保肢患者，截肢患者的復發(fā)率較低，但由于截肢往往會給患者帶來長期的嚴重影響，保肢手術(shù)更容易被患者和醫(yī)師所接受。目前80%～95%的骨肉瘤患者接受保肢手術(shù)[17]。Rougraff等[18]的研究表明，保肢、截肢手術(shù)為患者帶來相近的總體生存率。 本研究中僅3例患者在首次手術(shù)時即采取截肢手術(shù)；而42例患者行保肢術(shù)。在患者的生存時間上未見顯著差異。因此，在不影響患者總體存活率和局部復發(fā)率的前提下，應優(yōu)先采取保肢手術(shù)以盡可能地發(fā)揮肢體功能，維持患者的生存質(zhì)量。

在手術(shù)切除腫瘤的基礎上聯(lián)合輔助化療是目前的主流方案[19]?；熢诠侨饬龅闹委熤衅鹬鴺O其重要的作用。目前臨床常用的化療藥物主要為表柔比星、甲氨蝶呤、順鉑等[20-21]。這些化療藥物對不同年齡段骨肉瘤患者的治療效果也是近年來人們所關注的焦點。以往的研究顯示化療對兒童和青少年有著顯著的療效，可顯著延長患者的生存時間。但其對40歲以上的中老年患者和20～40歲患者的療效則尚未有定論。在Pan等[22]的一項納入1139例老年骨肉瘤患者的多中心回顧性分析中，化療是其獨立預后因素，且顯著增加了患者的生存時間。但在Wang等[23]研究中，化療對于原發(fā)性老年骨肉瘤患者則無顯著療效。目前化療對20～40歲人群療效的研究則較為少見。本研究分別比較了術(shù)前化療和術(shù)后化療對患者生存時間的影響。雖然差異無統(tǒng)計學意義，但術(shù)前化療組患者的生存時間遠高于未進行術(shù)前化療組的患者。而術(shù)后化療則顯著延長了患者的生存時間，且是20～40歲骨肉瘤患者的獨立預后因素。結(jié)合以往的研究，在手術(shù)切除腫瘤的基礎上進行輔助化療對20～40歲骨肉瘤患者是極其有效的治療方案。

術(shù)后感染是骨肉瘤患者術(shù)后康復期間的一個嚴峻的挑戰(zhàn)。術(shù)后感染往往會導致膿腫的形成、傷口修復的延緩，乃至截肢等不良后果，極大的威脅了患者的生命健康[24]。但與此同時，也有研究顯示保肢手術(shù)的術(shù)后深度感染會增強患者的免疫力、減少腫瘤的轉(zhuǎn)移，進而延長患者的生存時間[25]。目前術(shù)后感染對骨肉瘤患者生存期的影響尚無定論。本組患者中，5例出現(xiàn)術(shù)后感染。相比于非感染組，感染組患者的中位生存時間更短，僅為29個月。術(shù)后感染可能與患者的生存時間相關，但這一相關性在隨后的多因素分析中未能體現(xiàn)，故認為術(shù)后感染是影響骨肉瘤的一個潛在不良預后因素。這一結(jié)論與以往觀點不同，可能的原因在于以往研究更多地關注于保肢術(shù)后尤其是假體置換術(shù)后的深度感染；而本研究中同時納入了截肢患者。此外，有患者感染前即存在復發(fā)或轉(zhuǎn)移。當然，本次研究納入樣本量太少和局限于20～40歲人群也是可能的原因之一。在討論術(shù)后感染對于骨肉瘤生存期的影響尚需納入更加廣泛的年齡段和采取不同手術(shù)方式的人群進行后續(xù)的分析。無論如何，診療過程中應當做好感染的防控，減少患者術(shù)后感染的風險。

轉(zhuǎn)移是影響患者生存最重要的預后因素之一。骨肉瘤主要通過血運進行轉(zhuǎn)移，常見轉(zhuǎn)移部位包括肺、骨骼和肝，其中以肺轉(zhuǎn)移最為常見，約占80%[26]。相比于非轉(zhuǎn)移患者，轉(zhuǎn)移患者的預后普遍較差,其5年生存率不超過20%[27-29]。Evenhuis等[30]一項納入了0～16歲、16～40歲和40歲以上3個不同年齡階段患者的研究顯示，遠處的轉(zhuǎn)移是患者獨立的預后因素。本次研究中轉(zhuǎn)移組患者的中位生存時間遠低于非轉(zhuǎn)移組患者，僅為38個月，轉(zhuǎn)移是其獨立預后因素。Han等[31]對國內(nèi)7家腫瘤中心16年內(nèi)共計336例肢體骨肉瘤患者進行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果顯示局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移是患者主要死亡原因，也是肢體骨肉瘤患者的獨立預后因素。本研究中轉(zhuǎn)移患者、復發(fā)患者的中位生存時間分別為38個月和28個月，同樣表明轉(zhuǎn)移和復發(fā)往往會導致患者病情迅速進展、生存期縮短。此外，本研究同樣發(fā)現(xiàn)局部復發(fā)對患者中位生存時間的不良影響，但未能證實其為患者的獨立預后因素。這一結(jié)果的差異可能是由于本次納入病例來源單一、病例數(shù)過少造成。這也是本次研究的不足之處，后續(xù)尚需收集多中心臨床數(shù)據(jù)進行分析。

綜上所述，術(shù)后感染、復發(fā)與患者的生存時間相關。而Enneking分期、術(shù)后化療、轉(zhuǎn)移則是其獨立預后因素。術(shù)后化療對10～20歲的青少年和20～40歲的患者都有著顯著地療效。這一結(jié)論提示我們，對于20～40歲的四肢骨肉瘤患者，臨床治療應在遵循Enneking分期的基礎上，對患者進行手術(shù)充分切除腫瘤，同時進行術(shù)后輔助化療，以達到延長生存時間，改善預后的目的。