劉春姿 韓紅波

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 杭州 310006

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）是一種主要累及外分泌腺的慢性炎癥性自身免疫性疾病，由于pSS通常累及淚腺，導(dǎo)致淚液分泌減少，從而可能引起嚴(yán)重的干眼[1-4]。目前對(duì)于pSS相關(guān)性干眼癥（primary Sj?gren's syndrome-dry eye disease，pSS-DED）尚缺乏理想的根治方法，通常只能控制病情、緩解癥狀及減少并發(fā)癥的發(fā)生。臨床上普遍采用的治療方法，是以人工淚液滴眼，緩解眼部不適，但大部分患者治療效果不甚理想[5]。

pSS-DED在中醫(yī)眼科中可歸屬于“白澀癥”“神水將枯”的范疇，一般認(rèn)為是由于外感六淫、內(nèi)傷飲食、勞逸過(guò)度、情志過(guò)激等，導(dǎo)致肝腎陰虧，淚液分泌不足所致。六味地黃丸是臨床上常用的滋補(bǔ)腎陰中藥復(fù)方，可治療肝腎不足、津液虧虛引起的各種疾病，在眼科臨床上常用于肝腎不足引起的流淚癥、白澀癥和青風(fēng)內(nèi)障等的治療[6]。六味地黃丸服用方便，價(jià)格低廉，安全可靠，但有研究認(rèn)為pSS-DED單純應(yīng)用中藥內(nèi)服起效緩慢[7]，合用人工淚液也難以完全滿足臨床需求，由此本研究探討了六味地黃丸內(nèi)服聯(lián)合六味地黃丸煎液眼部熏蒸治療pSS-DED的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對(duì)象 選取2016年10月至2019年2月就診于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科的pSS-DED患者120例，其中男13例、女107例，采用區(qū)組隨機(jī)化分組對(duì)照法分為試驗(yàn)組1、試驗(yàn)組2、試驗(yàn)組3和對(duì)照組，每組各30例。所有患者均為雙眼發(fā)病，雙眼嚴(yán)重程度不一樣者，選取眼部病變嚴(yán)重一眼入組。4組患者年齡、性別及病程等基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)討論并通過(guò)（倫理審批號(hào)：2017-k-055）。

表1 各組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general information between the groups

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：pSS的診斷符合2016年國(guó)際pSS標(biāo)準(zhǔn)工作小組提出，美國(guó)風(fēng)濕學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European Association of Anti-Rheumatology Annual，EULAR）均認(rèn)可的性能測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)表分類標(biāo)準(zhǔn)[8]；干眼的診斷參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)角膜病學(xué)組《干眼臨床診斷專家共識(shí)（2013年）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。（2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《中醫(yī)眼科常見(jiàn)病診療指南》[10]中關(guān)于pSS-DED的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)辨證應(yīng)為肝腎陰虛證。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究組成員所在醫(yī)院眼科門(mén)診患者；（2）符合pSS-DED診斷，中醫(yī)證候?yàn)楦文I陰虛證；（3）排除其他系統(tǒng)的明顯損害，不需要進(jìn)行全身治療的pSS-DED患者；（4）年齡18～79歲，性別不限；（5）自愿參與研究并簽署知情同意書(shū)。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡小于18歲或大于80歲；（2）對(duì)治療藥物有明確過(guò)敏史者；（3）患有嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者，如腫瘤、血液病、嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能不全等；（4）孕婦及哺乳期女性；（5）眼部急性炎癥患者及1年內(nèi)接受過(guò)眼科相關(guān)手術(shù)者。

1.1.5 中止、刪除標(biāo)準(zhǔn) （1）療程未結(jié)束而出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)者；（2）不遵守醫(yī)囑者；（3）研究過(guò)程中不愿意繼續(xù)參與臨床研究，向研究者提出中止研究要求者；（4）療程中出現(xiàn)其他系統(tǒng)的明顯損害，需要配合藥物全身治療者。

1.2 治療方法 各組均以6個(gè)月為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.2.1 對(duì)照組 進(jìn)行常規(guī)治療，給予0.1%玻璃酸鈉滴眼液（產(chǎn)地：德國(guó)EUSAN GmbH公司；規(guī)格：10mL/支；批號(hào)：250525），點(diǎn)雙眼，1滴/次，4次/d。

1.2.2 試驗(yàn)組1 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服六味地黃丸（產(chǎn)地：河南宛西制藥股份有限公司；規(guī)格：200丸/瓶，每8丸相當(dāng)于飲片3g；批號(hào)：140929），8丸/次，3次/d。

1.2.3 試驗(yàn)組2 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，取六味地黃丸16丸，以5cm2方形消毒紗布包裹，加入200mL水，煎至100mL，置于熏蒸噴霧儀中，調(diào)節(jié)溫度為40℃，距離眼部15cm左右熏眼，20min/次，2次/d。

1.2.4 試驗(yàn)組3 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，按試驗(yàn)組1的方法口服六味地黃丸，同時(shí)按試驗(yàn)組2的方法，取六味地黃丸煎液熏蒸雙眼，20min/次，2次/d。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察各組患者的中醫(yī)癥候積分、淚液分泌試驗(yàn)（Schirmer Ⅰ test，SIT）、淚膜破裂時(shí)間（break-up time，BUT） 和角膜熒光素鈉染色（corneal fluorescence staining，CFS）評(píng)分，并比較治療前后各指標(biāo)的變化情況。同時(shí)觀察各組治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)情況。

1.3.1 中醫(yī)癥候積分 主要有5個(gè)主要癥候，分別是干燥感、畏光、視物疲勞、異物感、灼熱感[10]，中醫(yī)臨床癥候分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)參照 《中醫(yī)眼科常見(jiàn)病診療指南》[10]擬定。見(jiàn)表2。

表2 中醫(yī)癥候療效判定標(biāo)準(zhǔn)之中醫(yī)癥候積分量表Tab.2 Curative effects judgment standards of TCM syndrome score

1.3.2 SIT 將熒光素鈉眼科檢測(cè)試紙（產(chǎn)地：天津晶明新技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司；批號(hào)：201010040）置入被檢測(cè)眼的下瞼中外1/3交界結(jié)膜囊內(nèi)，被檢者輕閉雙眼，5min后取出，從彎折處開(kāi)始測(cè)量濕長(zhǎng)[9]。

1.3.3 BUT 采用熒光素鈉眼科檢測(cè)試紙（產(chǎn)地：天津晶明新技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司；批號(hào)：201010040），患眼熒光素鈉染色后，在鈷藍(lán)濾光片裂隙燈下，囑患者睜眼并向前方直視，記錄從睜眼開(kāi)始到角膜出現(xiàn)第1個(gè)黑斑淚膜缺損的時(shí)間，小于10s為異常。測(cè)量3次，取平均值[9]。

1.3.4 CFS評(píng)分 觀察患者角膜上皮是否染色，染色陽(yáng)性提示角膜上皮細(xì)胞的完整性破壞。使用熒光素鈉眼科檢測(cè)試紙（產(chǎn)地：天津晶明新技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司；批號(hào)：201010040），置于鈷藍(lán)濾光片下觀察。熒光素染色評(píng)分采用12分法：將角膜分為4個(gè)象限，每個(gè)象限為0～3分，無(wú)染色為0分，1～30個(gè)點(diǎn)狀著色為1分，大于30個(gè)點(diǎn)狀著色但染色未融合為2分，出現(xiàn)角膜點(diǎn)狀著色融合、絲狀物及潰瘍等為3分[9]。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照 《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[11]擬定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。采用療效指數(shù)評(píng)定療效，療效指數(shù)（%）=（治療前癥候積分-治療后癥候積分）/治療前癥候積分×100%。顯效：滿足療效指數(shù)≥70%，同一治療組治療后比治療前SIT增加≥6mm/5min，BUT增加≥5s，CFS評(píng)分下降≥6分；有效：滿足療效指數(shù)30%～69%，治療后比治療前SIT增加≥3mm/5min但＜6mm/5min，BUT增加≥3s但＜5s，CFS評(píng)分下降≥3分但＜6分；無(wú)效：療效指數(shù)＜30%，治療后比治療前SIT增加＜3mm/5min，BUT增加＜3s，CFS評(píng)分下降＜3分。總有效率（%）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/各組患者總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用方差分析；若不符合正態(tài)分布，采用非參數(shù)檢驗(yàn)。組間兩兩比較采用Bonferroni法，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料間的比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較 治療前各組總體比較，中醫(yī)癥候積分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.026，P=0.994），組間具有可比性；治療后各組中醫(yī)癥候積分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=8.719，P＜0.001）。組內(nèi)治療前后中醫(yī)癥候積分比較顯示，四組治療后積分降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。兩兩比較顯示，試驗(yàn)組3與對(duì)照組、試驗(yàn)組1、試驗(yàn)組2比較積分降低明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組、試驗(yàn)組1、試驗(yàn)組2三組間兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見(jiàn)表3。

表3 各組患者治療前后主要中醫(yī)癥候積分比較（分）Tab.3 Comparison of TCM-syndrome scores in each group before and after treatment（scores）

2.2 各組患者治療前后SIT比較 治療前各組總體比較，SIT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （F=1.535，P=0.209），組間具有可比性；治療后各組SIT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=5.775，P=0.001）。組內(nèi)治療前后比較顯示，各組治療后淚液分泌量均有增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（對(duì)照組P＜0.05，其余組P＜0.001）。 兩兩比較顯示，治療后試驗(yàn)組3與對(duì)照組、試驗(yàn)組2比較，淚液分泌量增加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）；試驗(yàn)組3與試驗(yàn)組1比較，對(duì)照組、試驗(yàn)組1、試驗(yàn)組2三組間兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見(jiàn)表4。

表4 各組患者治療前后SIT比較（mm）Tab.4 Comparison of SIT in each group before and after treatment（mm）

2.3 各組患者治療前后BUT比較 治療前各組總體比較，BUT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.505，P=0.679），組間具有可比性；治療后各組BUT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=18.847，P＜0.001）。 組內(nèi)治療前后比較顯示，各組治療后BUT均有延長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（對(duì)照組P＜0.05，其余組P＜0.001）。 兩兩比較顯示，試驗(yàn)組3與對(duì)照組、試驗(yàn)組1、試驗(yàn)組2比較，BUT時(shí)間延長(zhǎng)較多，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組、試驗(yàn)組1、試驗(yàn)組2三組間兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見(jiàn)表5。

表5 各組患者治療前后BUT比較（s）Tab.5 Comparison of BUT in each group before and after treatment（s）

2.4 各組患者治療前后CFS評(píng)分比較 治療前各組總體比較，CFS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.048，P=0.986），組間具有可比性；治療后各組CFS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=8.952，P＜0.001）。組內(nèi)治療前后CFS比較顯示，各組治療后角膜染色情況好轉(zhuǎn)，CFS評(píng)分下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。兩兩比較顯示，試驗(yàn)組3與對(duì)照組、試驗(yàn)組1、試驗(yàn)組2比較，角膜染色情況好轉(zhuǎn)明顯，評(píng)分下降明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組、試驗(yàn)組1、試驗(yàn)組2三組間兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表6。

表6 各組患者治療前后CFS評(píng)分比較（分）Tab.6 Comparison of CFS score in each group before and after treatment（scores）

2.5 各組患者臨床療效比較 治療后各組總體比較，臨床療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=29.935，P＜0.001）。兩兩比較顯示，試驗(yàn)組3與對(duì)照組、試驗(yàn)組1、試驗(yàn)組2比較，臨床療效明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組、試驗(yàn)組1、試驗(yàn)組2三組間兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見(jiàn)表7。

表7 各組患者治療前后臨床療效比較Tab.7 Comparison of clinical efficacy in each group before and after treatment

2.6 各組患者治療期間不良反應(yīng)比較 治療期間各組患者均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討論

pSS-DED在中醫(yī)學(xué)中雖無(wú)確切病名，但中醫(yī)學(xué)對(duì)本病的臨床癥狀卻早有認(rèn)識(shí)?！赌拷?jīng)大成·卷之二下·神氣枯瘁五十五》謂：“此癥輪廓無(wú)傷，但視而昏花，開(kāi)閉則干澀異常。”[12]從癥狀來(lái)看，多屬于“白澀癥”“燥癥”“神水將枯”等病癥范疇，其病機(jī)為“此臟衰火作，雖真元未必遽絕，而自致之邪妄耗膏液……有病攻伐過(guò)多，神水亦致枯瘁，且轉(zhuǎn)運(yùn)白睛隨皺”[12]，本質(zhì)是肝腎虧虛；與本病相伴而生的燥象是陰虛內(nèi)熱的外在表現(xiàn)，治療原則應(yīng)為滋補(bǔ)肝腎、養(yǎng)陰潤(rùn)燥。

六味地黃丸最早出自宋代錢(qián)乙所著的《小兒藥證直訣》一書(shū)，由熟地黃、山茱萸、山藥、牡丹皮、茯苓、澤瀉等六味藥組成[13]，是滋補(bǔ)肝腎之陰的中醫(yī)經(jīng)典名方。本方重用熟地黃滋陰補(bǔ)腎、填精益髓，為君藥；山茱萸補(bǔ)養(yǎng)肝腎，并能澀精，取“肝腎同源”之意，而山藥補(bǔ)益脾陰，亦能固腎，兩者共為臣藥。君臣三藥配合，腎肝脾三陰并補(bǔ)，是為“三補(bǔ)”，但熟地黃用量是山茱萸與山藥之和，故仍以補(bǔ)腎為主。澤瀉利濕而泄腎濁，并能減熟地黃之滋膩；茯苓淡滲脾濕，并助山藥之健運(yùn)，與澤瀉共瀉腎濁，助真陰得復(fù)其位；丹皮清泄虛熱，并制山茱萸之溫澀。此三藥共為佐藥，是為“三瀉”。六味合用，三補(bǔ)三瀉，補(bǔ)藥用量重于瀉藥，是以補(bǔ)為主；肝、脾、腎三陰并補(bǔ)，其中以補(bǔ)腎陰為主。六味地黃丸滋補(bǔ)肝腎之陰，體現(xiàn)了中醫(yī)的整體觀念和治病求本的治則。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸可有效改善植物神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，擴(kuò)張血管，且能激活細(xì)胞免疫反應(yīng)，增強(qiáng)免疫功能，對(duì)免疫系統(tǒng)功能紊亂具有顯著改善作用[14-15]，因此能夠通過(guò)調(diào)節(jié)免疫功能治療pSS-DED，改善患者的全身癥狀。機(jī)體免疫功能改善后，患者淚腺分泌淚液量增多，淚膜穩(wěn)定性增強(qiáng)，能夠加快角膜上皮的修復(fù)，從而改善眼部癥狀及客觀指標(biāo)。

中藥熏洗是中醫(yī)眼科常用外治法之一，pSS-DED屬于外障眼病，適合熏洗治療。熏洗劑藥液可直接接觸患部，不但能宣通玄府、濡養(yǎng)目竅、養(yǎng)陰生津，而且還可借助藥液的溫?zé)岽碳せ颊邷I腺，促進(jìn)淚腺循環(huán)，改善淚液分泌情況，發(fā)揮藥物及熱療雙重作用，達(dá)到治療目的。另外，中藥熏洗還能夠提高瞼板腺功能，緩解瞼板腺開(kāi)口阻塞，促進(jìn)腺體分泌物的排出。張玉明等[16]對(duì)96例pSS-DED患者進(jìn)行臨床研究后發(fā)現(xiàn)，pSS-DED患者中90%以上合并有程度不等的瞼板腺功能障礙（173/192），而中藥熏洗可減輕患者瞼板腺功能障礙，進(jìn)而使干眼癥狀得到有效緩解。

本研究結(jié)果表明，采用人工淚液基礎(chǔ)上聯(lián)合六味地黃丸內(nèi)服加熏蒸能顯著改善pSS-DED患者的臨床癥狀和體征，治療后患者中醫(yī)癥候積分逐漸下降，干燥感、畏光、視物疲勞、異物感、灼熱感均明顯好轉(zhuǎn)。隨著SIT增加、BUT延長(zhǎng)、CFS評(píng)分的下降，患者淚膜穩(wěn)定性增強(qiáng)，角膜上皮點(diǎn)染情況明顯好轉(zhuǎn)。在人工淚液基礎(chǔ)上單用六味地黃丸內(nèi)服或單用六味地黃丸眼部熏蒸雖然也有一定療效，但治療結(jié)果與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。究其原因，可能是因?yàn)樽鳛橹兴帍?fù)方，六味地黃丸無(wú)論是口服還是眼部熏蒸，單一方式用藥均起效緩慢，如果治療時(shí)間延長(zhǎng)，療效可能更加明顯。而人工淚液基礎(chǔ)上聯(lián)合六味地黃丸內(nèi)服加熏蒸，則能更快速、有效地改善患者的臨床癥狀和體征。聯(lián)合用藥時(shí)，以六味地黃丸內(nèi)服治本、六味地黃丸煎液熏蒸治標(biāo)，標(biāo)本兼治，從而可以更快速、更有效地緩解pSS-DED患者的各種癥狀、體征。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，治療期間各組均未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)，說(shuō)明六味地黃丸內(nèi)服和（或）熏蒸安全性較為良好。

綜上所述，本研究證實(shí)人工淚液基礎(chǔ)上加用六味地黃丸內(nèi)服聯(lián)合眼部熏蒸治療pSS-DED效果明確，同時(shí)無(wú)明顯不良反應(yīng)，有一定的推廣應(yīng)用價(jià)值。