孫峰俐 虞芳 任志斌 蔣永紅 錢敏才 方向明 王乃信 邢葆平 金衛(wèi)東,5

1.浙江省精神衛(wèi)生中心 浙江省立同德醫(yī)院 杭州 310012 2.湖州市第三醫(yī)院 3.義烏市精神衛(wèi)生中心4.浙江省腫瘤醫(yī)院 5.浙江中醫(yī)藥大學(xué)

精神分裂癥是常見的重性精神疾病之一，其發(fā)生代謝綜合征的潛在風(fēng)險較高，而且其治療所用的非典型抗精神病藥物還會加重這種風(fēng)險。臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的代謝綜合征發(fā)生率是普通人群的2～3倍[1]。調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，接受非典型抗精神病藥物治療6個月后，45%的精神分裂癥患者血壓升高，32%血糖升高，55%甘油三酯升高，21%體質(zhì)量增加[2]，代謝綜合征發(fā)生率由原來的14.3%升高到37.4%[3]，因此國內(nèi)外研究者都在探討非典型抗精神病藥物相關(guān)代謝綜合征的預(yù)防和治療。研究證實，二甲雙胍對于非典型抗精神病藥物所致代謝綜合征有一定干預(yù)效果[4]，同時中醫(yī)治療的作用也引起了關(guān)注[5]。中醫(yī)認為，代謝綜合征的基本病機為臟腑氣化失調(diào)，痰濁瘀血為其病理核心[6]。作為代謝綜合征重要特征之一的高脂血癥，有研究者使用消痰祛瘀法治療效果較好[7]，針對高血糖者，應(yīng)用健脾化濕法治療臨床效果較好[8]，同時能夠改善精神病患者的精神癥狀[9-10]。痰瘀互結(jié)是代謝綜合征的常見證型之一，本研究擬探討化痰祛瘀法治療非典型抗精神病藥物所致痰瘀互結(jié)型代謝綜合征的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）符合國際疾病分類第10版（international classification of diseases-10th edit，ICD-10）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；（2）符合國際糖尿病聯(lián)盟臨床代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]；（3）符合中醫(yī)證型痰瘀互結(jié)診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]；（4）陽性癥狀和陰性癥狀評定量表（positive and negative symptom scale，PANSS）評分[14]≥60分；（5）年齡18～60歲；（6）有服用非典型抗精神病藥物史；（7）監(jiān)護人知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）腦器質(zhì)性疾病以及由此引起的精神病性障礙；（2）精神活性物質(zhì)依賴以及由此引起的精神障礙；（3）合并需要服用糖皮質(zhì)激素治療的疾病；（4）妊娠或哺乳期女性；（5）精神疾病前或服用非典型抗精神病藥物前即存在代謝綜合征者；（6）受試者或其監(jiān)護人拒絕者。

1.3 一般資料 選擇2018年6月1日至2020年5月31日于浙江省精神衛(wèi)生中心住院的精神分裂癥患者。根據(jù)N=μ2δ2/σ2公式計算本研究樣本量：N代表所需樣本數(shù)；μ=1.96；δ為主要指標(biāo)體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI） 的均數(shù)，為24；σ代表BMI誤差，誤差小于2.75。通過計算，得出N約為149例。本研究共收集146例對象，其中男78例、女68例；年齡18～60歲，平均（45±16）歲；身高145～185cm，平均（167±13）cm；病程0.5～3.7年，平均（1.67±1.08）年。服用的非典型抗精神病藥物包括氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平，以上藥物單獨應(yīng)用或聯(lián)合使用。本研究通過浙江省立同德醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號碼：L2010010）。

1.4 研究方法

1.4.1 分組方法 研究組和對照組按照2:1的比例進行隨機分組，研究組98例，對照組48例。研究組男52例、女46例；年齡18～60歲，平均（38.7±12.7）歲；病程0.5～3.5年，平均（1.34±1.87）年；服用藥物時間0.5～2.1年，平均（1.03±0.47）年。對照組男26例、女22例；年齡20～60歲，平均（37.1±11.8）歲；病程0.8～3.7年，平均（1.51±1.91）年；服用藥物時間0.6～2.2年，平均（1.11±0.58）年。兩組性別構(gòu)成、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.4.2 測量、測試和評估指標(biāo) 于治療前，治療后1、2、3個月末分別評定PANSS量表和副作用反應(yīng)量表（treatment emergent symptom scale，TESS）評分，并測量血壓、體質(zhì)量、腰圍、臀圍，檢測空腹血糖、糖化血紅蛋白、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、總膽固醇水平。

1.4.3 安慰劑制作與服用 參照中醫(yī)湯藥研究常用的安慰劑制作方法制作安慰劑[15-16]，并加用食用色素。輔料：大米200g（微火炒至焦黃色）、中藥基礎(chǔ)方原藥1/20。方法：將大米及藥材裝入煎藥袋中，加水2 000mL，浸泡30min，將大米及浸泡液放入煎藥機同煎，壓力0.2MPa（兆帕），溫度120℃時抽出藥液。為保證安慰劑的外觀色澤，再按照5%的濃度加入咖啡色食用色素[15]，以更接近中藥湯劑的外觀和口感。分裝成100mL/袋，早晚分服，每次100mL，療程3個月。

1.4.4 治療方法

1.4.4.1 對照組 服用非典型抗精神病藥物的同時，給予中藥安慰劑口服治療。

1.4.4.2 研究組 服用非典型抗精神病藥物的同時，給予二陳湯合桃紅四物湯加減?；A(chǔ)方：陳皮、半夏、桃仁、紅花、當(dāng)歸各12g，茯苓、川芎、赤芍、生地各15g。同時根據(jù)患者病情隨證加減，主要針對兩個方面：一是代謝綜合征的相關(guān)問題，納差者，加神曲12g、山楂12g、萊菔子9g；便秘者，加制軍9g；口苦者，加龍膽草9g、炒梔子9g；兩脅脹痛者，加柴胡9g、川楝子9g。二是針對精神方面，不寐者，加茯神15g、遠志12g；焦慮不安者，加合歡花10g，煅龍骨、煅牡蠣各30g；心煩失眠者，加合歡花10g、酸棗仁15g；心煩口苦者，加黃連5g、山梔9g。根據(jù)患者個人情況隨證選取對應(yīng)中藥，加水煎服，每日一劑，一劑煎2次，早晚分服，每次100mL，療程3個月。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的計量資料用±s表示，組內(nèi)多時段比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用最小顯著性差異法；兩組間比較采用均數(shù)t檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血壓、體質(zhì)量、腰圍、臀圍及BMI比較 與對照組比較，治療前研究組收縮壓、舒張壓、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、BMI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）；治療3個月末，研究組舒張壓、腰圍顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前比較，治療后兩組患者收縮壓、舒張壓均顯著下降（P＜0.05），但體質(zhì)量、腰圍、臀圍、BMI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 見表1。

表1 兩組患者血壓、體質(zhì)量、腰圍、臀圍及BMI比較（±s）Tab.1 Comparison of blood pressure，body weight，waist circumference，hip circumference and BMI in each group（±s）

表1 兩組患者血壓、體質(zhì)量、腰圍、臀圍及BMI比較（±s）Tab.1 Comparison of blood pressure，body weight，waist circumference，hip circumference and BMI in each group（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05Note:Compared with before treatment of the same group，*P＜0.05

指標(biāo) 時點 研究組 對照組 t值 P值收縮壓（mmHg）治療前 132.05±14.89 133.41±18.08 -0.39 0.70 1 個月末 128.75±11.55* 126.27±18.55* 0.74 0.47 2 個月末 125.23±10.35* 121.68±15.10* 1.27 0.21 3 個月末 125.69±9.99* 124.46±16.45* 0.41 0.68舒張壓（mmHg）治療前 80.32±10.35 84.27±9.04 -2.00 0.06 1 個月末 78.24±10.19* 82.23±9.31* -2.00 0.06 2 個月末 77.95±8.28* 80.61±9.71* -1.40 0.17 3 個月末 76.38±8.66* 80.83±9.52* -2.34 0.02體質(zhì)量（kg）治療前 72.31±7.85 70.08±7.89 1.83 0.11 1 個月末 72.58±7.85 70.15±7.65 1.53 0.13 2 個月末 72.19±7.76 69.64±8.07 1.56 0.12 3 個月末 71.81±7.82 69.38±8.16 1.47 0.15腰圍（cm）治療前 94.77±14.42 97.68±10.69 -1.16 0.25 1 個月末 94.39±14.39 97.62±10.61 -1.29 0.20 2 個月末 93.32±14.7 97.24±10.37 -1.56 0.12 3 個月末 92.89±11.37 98.14±10.32 -2.04 0.04臀圍(cm)治療前 96.29±14.82 98.35±10.2 -0.83 0.41 1 個月末 96.02±14.83 98.05±9.79 -0.83 0.41 2 個月末 94.12±13.95 97.97±9.91 -1.62 0.11 3 個月末 93.33±13.86 97.16±9.59 -1.65 0.10 BMI（kg·m-2）治療前 26.08±3.04 25.59±3.14 1.88 0.07 1 個月末 26.81±2.99 25.73±3.16 1.71 0.10 2 個月末 26.66±2.97 25.52±3.23 1.75 0.09 3 個月末 26.51±2.83 25.43±3.26 1.73 0.10

2.2 兩組患者血糖、糖化血紅蛋白水平比較 與對照組比較，治療前研究組血糖和糖化血紅蛋白指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療3個月末，研究組糖化血紅蛋白顯著低于對照組（P＜0.05）。與治療前比較，治療后兩組血糖、糖化血紅蛋白差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 見表2。

表2 兩組患者血糖、糖化血紅蛋白水平比較（±s）Tab.2 Comparison of blood glucose and glycosylated hemoglobin levels in each group（±s）

表2 兩組患者血糖、糖化血紅蛋白水平比較（±s）Tab.2 Comparison of blood glucose and glycosylated hemoglobin levels in each group（±s）

指標(biāo) 時點 研究組 對照組 t值 P值血糖（mmol·L－1）治療前 6.51±2.62 6.12±1.50 0.96 0.34 1 個月末 6.27±1.97 6.33±1.08 -0.21 0.84 2 個月末 6.07±1.83 6.37±1.20 -1.02 0.31 3 個月末 6.33±2.94 6.18±1.09 0.36 0.72糖化血紅蛋白（%）治療前 6.14±1.56 5.83±1.09 1.20 0.23 1 個月末 5.87±1.57 6.09±1.06 -0.85 0.40 2 個月末 5.74±1.60 5.93±0.78 -0.82 0.42 3 個月末 5.31±1.56 6.56±1.53 -3.90 0.01

2.3 兩組患者血脂水平比較 與對照組比較，治療前研究組總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白以及高密度脂蛋白水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）；治療3個月末，研究組總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白指標(biāo)顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），高密度脂蛋白差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。與治療前比較，研究組總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白顯著降低（P＜0.05），而對照組以上指標(biāo)增高（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組患者血脂水平比較（±s，mmol·L-1）Tab.3 Comparison of blood lipid levels in each group（±s，mmol·L-1）

表3 兩組患者血脂水平比較（±s，mmol·L-1）Tab.3 Comparison of blood lipid levels in each group（±s，mmol·L-1）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05Note:Compared with fore treat ment of the same group,*P＜0.05

指標(biāo) 時點 研究組 對照組 t值 P值總膽固醇治療前 5.53±0.82 5.28±0.90 1.37 0.17 1 個月末 5.46±0.85* 5.06±0.83* 2.27 0.03 2 個月末 5.27±0.98* 5.01±1.11* 1.19 0.24 3 個月末 4.92±0.85* 5.42±1.15* -2.33 0.02甘油三酯治療前 2.69±1.42 2.26±2.01 1.14 0.26 1 個月末 2.59±1.15* 2.11±1.73* 1.5 0.14 2 個月末 2.53±1.34* 2.50±2.16* 0.07 0.95 3 個月末 2.24±1.14* 3.55±3.56* -2.17 0.04低密度脂蛋白治療前 2.99±0.85 2.98±0.80 0.04 0.97 1 個月末 2.98±0.83* 2.89±0.72 0.55 0.58 2 個月末 2.94±0.91* 2.84±0.74 0.57 0.57 3 個月末 2.77±0.83* 3.22±1.06 -2.23 0.03高密度脂蛋白治療前 1.01±0.33 1.04±0.42 -1.88 0.09 1 個月末 1.01±0.34 1.20±0.35 -2.66 0.01 2 個月末 1.23±0.91 1.20±0.41 0.25 0.81 3 個月末 1.23±0.94 1.19±0.36 0.27 0.78

2.4 兩組患者精神癥狀比較 與對照組比較，治療前研究組陽性癥狀、陰性癥狀、普通癥狀以及PANSS評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3個月末研究組普通癥狀顯著低于對照組（P＜0.05），而陽性癥狀、陰性癥狀以及PANSS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，治療后兩組陽性癥狀、陰性癥狀、普通癥狀以及PANSS評分均下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表4。

表4 兩組患者精神癥狀的比較（±s，分）Tab.4 Comparison in mental symptoms in each group（±s，scores）

表4 兩組患者精神癥狀的比較（±s，分）Tab.4 Comparison in mental symptoms in each group（±s，scores）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05Note:Compared with before treatment of the same group，*P＜0.05

指標(biāo) 時點 研究組 對照組 t值 P值陽性癥狀治療前 14.36±6.53 14.54±5.11 0.41 0.42 1 個月末 13.58±4.86* 12.59±4.21* 1.07 0.29 2 個月末 11.98±4.30* 11.11±3.40* 1.13 0.26 3 個月末 10.91±4.28* 10.38±3.11* 0.71 0.48陰性癥狀治療前 18.19±6.28 19.24±10.08 -0.58 0.57 1 個月末 16.58±6.49* 19.22±10.51* -1.38 0.17 2 個月末 15.45±6.41* 18.78±10.13* -1.80 0.08 3 個月末 14.44±6.36* 17.62±9.81* -1.77 0.08普通癥狀治療前 32.03±8.74 31.70±5.04 0.24 0.81 1 個月末 27.14±6.30* 27.92±6.08* -0.61 0.54 2 個月末 24.84±5.17* 26.56±7.36* -1.21 0.23 3 個月末 23.50±4.95* 26.73±7.22* -2.41 0.02 PANSS治療前 67.56±17.82 65.49±13.28 0.66 0.51 1 個月末 57.30±13.82* 59.73±17.35* -0.73 0.47 2 個月末 52.28±12.61* 55.21±18.64* -0.82 0.42 3 個月末 48.63±12.99* 54.73±18.12* -1.79 0.08

2.5 兩組患者副作用比較 與對照組比較，治療前后研究組TESS評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，治療后兩組TESS評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 見表5。

表5 兩組患者TESS評分比較（±s，分）Tab.5 Comparison in mental symptoms in each group（±s，scores）

表5 兩組患者TESS評分比較（±s，分）Tab.5 Comparison in mental symptoms in each group（±s，scores）

時點 研究組 對照組 t值 P值治療前 3.03±4.18 3.62±3.56 -0.75 0.45 1 個月末 2.52±2.98 3.32±3.22 -1.25 0.22 2 個月末 2.14±2.81 2.70±2.36 -1.08 0.29 3 個月末 2.23±2.95 2.68±2.57 -0.79 0.43

3 討論

精神分裂癥是一種慢性、嚴(yán)重性精神疾病，患者需要長期服用非典型抗精神病藥物才能夠相對穩(wěn)定地控制精神癥狀，但大約1/3的患者因長期服用非典型抗精神病藥物引發(fā)糖脂代謝的異常或代謝綜合征[2-3]，而代謝綜合征又是導(dǎo)致糖尿病和心腦血管疾病的危險因素，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量以及治療依從性。因此，積極干預(yù)代謝綜合征已經(jīng)成為目前綜合治療精神分裂癥的重要組成部分。

痰瘀互結(jié)是代謝綜合征常見的中醫(yī)證型[8，13，17-18]。痰瘀交阻是本病病機的關(guān)鍵，痰濁可阻滯氣機，導(dǎo)致血瘀，瘀血亦可以使津液代謝異常，導(dǎo)致痰濁的產(chǎn)生，痰瘀互為病理產(chǎn)物，相互轉(zhuǎn)化，因痰致瘀，或因瘀致痰，痰瘀互結(jié)，阻滯絡(luò)脈，引起臟腑、組織新的病理改變，形成各種不同的病證。在代謝綜合征的演變過程中，痰瘀阻滯是各種變證如高血壓、糖尿病、冠心病等發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，痰濁膏脂留著臟腑，積聚肌膚，形成肥胖，進而郁滯經(jīng)脈，引發(fā)諸證，導(dǎo)致血糖、血脂及血壓等異常?？梢娞禎帷鲅灤┱麄€疾病發(fā)展過程，是代謝綜合征發(fā)生發(fā)展的核心病理基礎(chǔ)，化痰祛瘀可作為治療該證型代謝綜合征的重要治則[17]，代表方劑為二陳湯合桃紅四物湯。

二陳湯出自《太平惠民和劑局方》，是中醫(yī)化痰健脾的基本方，功效健脾理氣、燥濕化痰；桃紅四物湯出自元《醫(yī)壘元戎》，為活血化瘀要方，此方補血活血養(yǎng)血、祛瘀生新，化瘀而不傷正。二方合用，使氣順痰消，血瘀能除，共奏理氣化痰、活血化瘀之功。臨床研究證實，化痰活血法治療能夠使代謝綜合征患者血壓下降、體重得以改善，血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯水平下降[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過中藥干預(yù)，研究組患者舒張壓、腰圍顯著低于對照組，糖化血紅蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯水平顯著低于對照組，而高密度脂蛋白有增加趨勢，這說明化痰祛瘀的治療方法有利于痰瘀互結(jié)型代謝綜合征重要指標(biāo)的改善。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，二陳湯合桃紅四物湯加減能夠減輕患者的精神癥狀，研究組患者焦慮癥狀和抑郁癥狀的改善較對照組明顯，這也是本研究的特色之一。精神分裂癥歸屬中醫(yī)“癲病”范疇?！鹅`樞·癲狂》篇曰：“癲疾始生，先不樂，頭重痛，視舉，目赤，甚作極，已而心煩?！薄兜は姆āぐd狂》篇說：“癲屬陰，狂屬陽……大率多因痰結(jié)于心胸間?！盵19]提出癲狂的發(fā)病與“痰”有密切關(guān)系，并提出“痰迷心竅”之說。清代王清任提出血瘀也可致癲狂的理論，用活血祛瘀法治療癲病。癲病多由七情內(nèi)傷，致使氣滯、痰結(jié)、血瘀或先天遺傳致虛與腦神異常所致，以臟氣不平、陰陽失調(diào)、神機逆亂為病機關(guān)鍵，病理因素以氣、痰、火、瘀為主。本研究結(jié)果提示，與對照組比較，研究組以焦慮、抑郁為主要成分的普通癥狀明顯低于對照組，提示二陳湯合桃紅四物湯在改善代謝綜合征的同時，也有利于精神分裂癥患者情緒的調(diào)理，這可能與其理氣化痰、活血化瘀的治療機制相關(guān)[17]，也體現(xiàn)了中醫(yī)異病同治的原則。

研究還發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，研究組的副作用并沒有明顯增加。整個治療研究過程中的不同階段，兩組之間的副作用差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明二陳湯合桃紅四物湯加減治療沒有增加副作用的風(fēng)險。

當(dāng)然，本研究也存在著一些不足：（1）空腹血糖這一指標(biāo)相對單一，難以反映血糖的動態(tài)變化；（2）中藥湯劑安慰劑的制作可能還不夠成熟，與其他中藥混合性傳遞氣味的方法可能還不足以使安慰劑味道更貼近中藥，還需要探討更為合適的中藥安慰劑制作方法；（3）本研究的盲法為單盲設(shè)計，與雙盲相比尚有一定缺陷。因此，研究設(shè)計方案還需要進一步完善，采用雙盲、隨機、安慰劑對照的多中心臨床研究更為適宜，同時對代謝綜合征的某些生物學(xué)指標(biāo)加以完善，這樣更有利于體現(xiàn)中醫(yī)藥在干預(yù)代謝綜合征方面的臨床效應(yīng)。