涂曉 楊夢蝶 李亞妤 張紹杰

1.杭州市中醫(yī)院 杭州 310007 2.湖州市中醫(yī)院 3.杭州市丁橋醫(yī)院

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是指各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙，且病程超過3個(gè)月，可伴有腎小球?yàn)V過率的下降。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，我國CKD的未標(biāo)化患病率為12.49%[1]。隨著病情進(jìn)展，CKD最終將進(jìn)展為終末期腎衰竭，患者將依靠透析維持生命，加重公共衛(wèi)生系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)，有研究顯示，CKD導(dǎo)致的死亡率及傷殘調(diào)整生命年（disability adjusted life years，DALYs）增加，且近幾年呈逐漸上升的趨勢[2]。原發(fā)性和繼發(fā)性腎臟疾病均可發(fā)展為CKD，系膜增生性腎炎（mesangial proliferative glomerulonephritis，MsPGN） 及膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）是常見的原發(fā)性腎小球疾病，而糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是較常見的繼發(fā)性腎臟疾病。蛋白尿不能有效控制是CKD進(jìn)展的重要因素，有研究證實(shí)，雷公藤多苷片能降低慢性腎炎及DN患者的蛋白尿水平，并改善腎功能[3-4]。昆仙膠囊是由國家“九五攻關(guān)”項(xiàng)目成果轉(zhuǎn)化的中藥新藥，由昆明山海棠、淫羊藿、菟絲子及枸杞子等藥物組成，研究證實(shí)其能降低CKD患者的蛋白尿[5]，但關(guān)于二者的優(yōu)劣對比研究尚少。本研究回顧性分析雷公藤多苷片及昆仙膠囊對CKD的治療作用，并對二者的療效及安全性進(jìn)行比較，為臨床治療CKD提供一定的依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象 回顧性收集2017年1月至2019年12月杭州市中醫(yī)院門診規(guī)律隨訪的CKD患者，根據(jù)治療方案的不同分為昆仙膠囊組、雷公藤多苷片組及對照組，每組根據(jù)病理類型進(jìn)一步分為MsPGN、MN和DN三個(gè)亞組。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）指南關(guān)于慢性腎臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)制定[6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合CKD 1～3期的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡18～80歲，性別不限；（3）治療前1個(gè)月未服用其他雷公藤制劑及免疫抑制劑；（4）均簽署知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并其他嚴(yán)重疾病或惡性腫瘤者；（2）合并急性感染者；（3）聯(lián)合應(yīng)用其他免疫抑制劑者；（4）妊娠期或哺乳期女性。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 根據(jù)病情規(guī)范化口服血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor antagonist，ARB）等藥物常規(guī)治療，至少3個(gè)月。

1.4.2 雷公藤多苷片組 在對照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上規(guī)律口服雷公藤多苷片（浙江得恩德制藥股份有限公司生產(chǎn)，批號：Z33020422），20mg/次，3次/d，至少3個(gè)月。

1.4.3 昆仙膠囊組 在對照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上連續(xù)規(guī)律口服昆仙膠囊（廣州陳李濟(jì)藥廠生產(chǎn)，批號：Z20060267），2粒/次，3次/d，至少3個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) 尿蛋白定性、24h尿蛋白定量、血白細(xì)胞（white blood cell，WBC）和血小板（platelet，PLT）計(jì)數(shù)、血肌酐（creatinine，Cr）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、 血白蛋白（albumin，ALB）水平等。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照 《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]中慢性腎炎療效評定標(biāo)準(zhǔn)制定本研究療效判定標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床控制：尿常規(guī)檢測尿蛋白陰性，或24h尿蛋白定量正常；（2）顯效：尿常規(guī)檢查尿蛋白減少“++”，或24h尿蛋白定量減少≥40%；（3）有效：尿常規(guī)檢查尿蛋白減少“+”，或24h尿蛋白定量減少＜40%；（4）無效：尿蛋白無減少或24h尿蛋白定量增加?？傆行剩?）=（臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/組內(nèi)總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，多組間比較采用方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位距）表示，采用秩和檢驗(yàn)比較。計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者一般資料比較 本研究共納入病例103例，其中對照組31例、雷公藤組35例、昆仙組37例。納入病例中男性65例，女性38例；年齡30～79歲，平均（53.4±12.6）歲，各組患者性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表1。

表1 各組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general information of patients in each group

2.2 各組患者臨床療效比較 治療1個(gè)月及3個(gè)月后，雷公藤多苷片組及昆仙膠囊組總有效率均顯著高于對照組（P＜0.05，P＜0.01）。 雷公藤多苷片組與昆仙膠囊組比較，治療1個(gè)月及3個(gè)月總有效率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表2。

表2 各組患者臨床療效比較Tab.2 Comparison of clinical efficacy in each group

2.3 各組患者治療前后尿蛋白定量比較 各組患者治療前的尿蛋白定量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，治療3個(gè)月后雷公藤多苷片組尿蛋白定量明顯下降（P＜0.05）；治療1個(gè)月及3個(gè)月后昆仙膠囊組尿蛋白定量較治療前均顯著下降，且治療3個(gè)月后明顯低于相同時(shí)點(diǎn)對照組（P＜0.05）。雷公藤多苷片組與昆仙膠囊組各時(shí)點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表3。

表3 各組患者尿蛋白定量比較（g·d-1）Tab.3 Comparison of urine protein quantification in each group（g·d-1）

2.4 各亞組患者治療前后尿蛋白定量比較 對照組具有明確病理診斷的患者23例，雷公藤多苷片組29例，昆仙膠囊組32例。3個(gè)亞組中，治療前后各亞組中的對照組尿蛋白定量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。MsPGN亞組中，治療3個(gè)月后昆仙膠囊組尿蛋白定量較治療前顯著下降（P＜0.05），但該亞組中的對照組、雷公藤多苷片組及昆仙膠囊組三組之間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。MN亞組中，治療3個(gè)月后雷公藤多苷片組及昆仙膠囊組尿蛋白定量較治療前均顯著下降（P＜0.05），且兩組均顯著低于相同亞組中對照組相同時(shí)點(diǎn)（P＜0.05），但雷公藤多苷片組與昆仙膠囊組之間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。DN亞組中，治療3個(gè)月后昆仙膠囊組尿蛋白定量較治療前顯著下降（P＜0.05）；與對照組比較，治療1個(gè)月后昆仙膠囊組便顯著低于相同時(shí)點(diǎn)對照組（P＜0.05），治療3個(gè)月后雷公藤多苷片組及昆仙膠囊組均顯著低于相同時(shí)點(diǎn)對照組（P＜0.05）；雷公藤多苷片組與昆仙膠囊組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但昆仙膠囊組降低的趨勢更為明顯。見表4。

表4 亞組治療前后尿蛋白定量比較（g·d-1）Tab.4 Comparison of urine protein quantification in subgroups before and after treatment（g·d-1）

2.5 各組患者治療前后相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療前各組患者ALT、ALB、Cr、WBC、PLT等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前后對照組各項(xiàng)指標(biāo)的變化差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3個(gè)月后雷公藤多苷片組ALT水平較治療前升高，而ALB水平下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；昆仙膠囊組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與相同時(shí)點(diǎn)對照組比較，治療3個(gè)月后雷公藤多苷片組ALT水平稍高，而WBC偏低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01）；治療1個(gè)月及3個(gè)月后雷公藤多苷片組及昆仙膠囊組ALB水平均低于相同時(shí)點(diǎn)對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01）。 見表5。

表5 各組患者治療前后相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Tab.5 Comparison of laboratory indexes before and after treatment in each group

2.6 各組患者不良反應(yīng)比較 治療期間不良反應(yīng)包括胃腸道不適、月經(jīng)不調(diào)、ALT升高、ALB下降、WBC和PLT下降、雙下肢水腫等，其中胃腸道不適主要表現(xiàn)為腹脹、上腹部不適，口服質(zhì)子泵抑制劑后好轉(zhuǎn)；月經(jīng)不調(diào)主要表現(xiàn)為經(jīng)期紊亂、經(jīng)量減少。ALT水平升高者予護(hù)肝藥物治療，ALB降低患者予口服復(fù)方氨基酸膠囊治療，WBC和PLT降低患者予口服利可君治療。見表6。

表6 各組治療期間不良反應(yīng)事件Tab.6 Adverse events during treatment in each group

3 討論

中醫(yī)古籍中無CKD病名記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，現(xiàn)在多認(rèn)為其屬于“腎風(fēng)”“虛勞”“水腫”等范疇。對于其病機(jī)的認(rèn)識(shí)，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為以脾腎兩虛、瘀血等為主。王永鈞教授[8]提出CKD風(fēng)濕內(nèi)擾于腎的病機(jī)，認(rèn)為24h尿蛋白定量≥1.0g與風(fēng)濕擾腎密切相關(guān)，并以雷公藤、火把花根及防己等祛風(fēng)濕藥物治療，臨床療效顯著。周恩超教授認(rèn)為蛋白尿反復(fù)難消為風(fēng)邪與濕邪兼夾為患，臨床常加用雷公藤治療，尤其對大量蛋白尿患者療效明顯[9]。

昆仙膠囊是由國家“九五攻關(guān)”項(xiàng)目成果轉(zhuǎn)化的中藥新藥，為中藥復(fù)方制劑，包括昆明山海棠、淫羊藿、菟絲子及枸杞子等藥物，其中昆明山海棠為君藥，該藥的主要有效成分是雷公藤甲素；而雷公藤多苷片的主要成分雷公藤多苷是從植物雷公藤中提取的活性化合物。昆明山海棠與雷公藤均屬于衛(wèi)矛科雷公藤屬植物，二者具有相似的藥理作用，包括抗炎及抗腫瘤等[10]。昆仙膠囊在昆明山海棠基礎(chǔ)上加入了淫羊藿、枸杞子和菟絲子三味中藥。淫羊藿補(bǔ)腎陽，《本草正義》認(rèn)為其“并能通行經(jīng)絡(luò)，祛除風(fēng)寒濕痹”[11]。枸杞子可滋補(bǔ)肝腎，《本草匯言》云：“枸杞能使氣可充，血可補(bǔ)，陽可生，陰可長，火可降，風(fēng)濕可去?！盵12]兩藥均能補(bǔ)腎，并能增強(qiáng)昆明山海棠祛風(fēng)濕的作用。而菟絲子則歸脾、腎、肝三經(jīng)，其味甘辛，為養(yǎng)陰通絡(luò)上品，《本草經(jīng)疏》認(rèn)為其有祛瘀血的作用。四藥配伍可補(bǔ)虛、活血、祛風(fēng)濕，與王永鈞教授提出的虛、瘀、風(fēng)濕致腎病理論相符[13]，兼顧了多個(gè)致病因素，故能增強(qiáng)治療效果，且起效快。藥理學(xué)方面，有研究發(fā)現(xiàn)菟絲子的成分菟絲子總黃酮具有增強(qiáng)及調(diào)節(jié)小鼠免疫功能的作用[14]。白宛鑫等[15]對大鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿能有效治療腎陽虛水腫，治療后腎小球腫脹減輕，周圍炎性細(xì)胞減少，由此推測其機(jī)制可能與改善腎小球足細(xì)胞損傷有關(guān)。還有研究證實(shí)，淫羊藿提取物有效成分能促進(jìn)腎皮髓質(zhì)細(xì)胞增殖，改善DN大鼠的癥狀[16]。

本研究結(jié)果提示，常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合雷公藤多苷片治療3個(gè)月后，患者尿蛋白定量明顯下降，而聯(lián)合昆仙膠囊治療1個(gè)月及3個(gè)月后尿蛋白定量均明顯下降，這說明昆仙膠囊較雷公藤多苷片起效更快。從總有效率來看，雷公藤多苷片組與昆仙膠囊組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但昆仙膠囊組具有更好的趨勢。從亞組數(shù)據(jù)分析可以看出，經(jīng)昆仙膠囊治療后，MsPGN、MN、DN三個(gè)亞組尿蛋白定量較治療前均明顯好轉(zhuǎn)，雷公藤多苷片治療后MN組較治療前明顯好轉(zhuǎn)，其余兩個(gè)亞組治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此可見昆仙膠囊治療的病理類型更廣。昆仙膠囊配伍嚴(yán)格，多藥協(xié)同，進(jìn)一步增強(qiáng)了免疫調(diào)節(jié)的作用，并能保護(hù)腎臟固有細(xì)胞，故能增加其療效。

安全性方面，昆仙膠囊及雷公藤多苷片治療過程中均有患者發(fā)生胃腸道不適，ALT升高，ALB下降的不良反應(yīng)，雷公藤多苷組發(fā)生率均高于昆仙膠囊組，昆仙膠囊組治療前后ALT、ALB等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而雷公藤多苷片治療前后ALT、ALB變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，雷公藤多苷累積到一定劑量后對大鼠肝功能具有明顯的影響[17]。本研究結(jié)果提示，昆仙膠囊安全性優(yōu)于雷公藤多苷片，可能與組方中的肝臟保護(hù)作用藥物有關(guān)，淫羊藿、枸杞子、菟絲子具有滋補(bǔ)肝腎的作用?，F(xiàn)代藥理研究證明，枸杞多糖能有效對抗肝臟應(yīng)激反應(yīng)，抑制氧自由基形成[18]；菟絲子水提液能保護(hù)肝臟組織，促進(jìn)肝細(xì)胞再生[19]。嚴(yán)格的組方和藥物配伍，減輕了昆仙膠囊導(dǎo)致的肝損傷。

綜上所述，本研究比較了昆仙膠囊和雷公藤多苷片在治療CKD方面的療效及安全性，研究結(jié)果提示昆仙膠囊具有一定的優(yōu)勢，但由于納入的樣本數(shù)尚少，且為回顧性研究，故存在一定局限性，后期還需更深一步的臨床研究加以證實(shí)。