陳淑蓮
上古時(shí)代有神獸白澤,知曉天下所有鬼怪名字、形貌和驅(qū)除的法術(shù),是令人逢兇化吉的吉祥之獸,祥瑞之象征。禪宗語錄有言:“家有白澤圖,妖怪自消除?!比绻麑┘?xì)胞比作妖鬼,那人體的免疫細(xì)胞就是“人間白澤”,它知道我們所有身體內(nèi)的異形細(xì)胞、衰老細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞并怎么把它殺死,為此上海細(xì)胞治療集團(tuán)將一個(gè)以免疫細(xì)胞為核心治療腫瘤以及未來抗衰老延長(zhǎng)壽命的計(jì)劃稱之為“白澤計(jì)劃”,其核心CAR-T技術(shù)也被稱為白澤CAR-T。
這是一個(gè)雄心勃勃且令人期待的大健康產(chǎn)業(yè)計(jì)劃,囊括了22位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者、3位中美院士參與其中,涉及的頂尖專利技術(shù)就有207項(xiàng),在癌癥被認(rèn)為是本世紀(jì)人類面臨最嚴(yán)峻公共衛(wèi)生問題的當(dāng)下,這項(xiàng)技術(shù)若成功上市將有極大可能顛覆我們未來生活,為此本刊專訪了上海細(xì)胞治療集團(tuán)江蘇中心總經(jīng)理、白澤大健康產(chǎn)業(yè)學(xué)院CEO何無霜博士,探討了CAR-T技術(shù)在中國(guó)的應(yīng)用與前景。
CAR-T細(xì)胞治療新方法
針對(duì)腫瘤治療,現(xiàn)在最當(dāng)熱的兩種治療方法,一是CAR-T,另一個(gè)是免疫檢查點(diǎn)抗體。CAR-T細(xì)胞是技術(shù)壁壘非常高的產(chǎn)品項(xiàng)目,需要對(duì)患者的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造,相當(dāng)于給T細(xì)胞加上GPS導(dǎo)航,讓本來無法識(shí)別腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞可以精準(zhǔn)識(shí)別并殺滅癌細(xì)胞;免疫檢查點(diǎn)抗體的抗癌機(jī)理是重新激活被抑制的免疫細(xì)胞去殺傷腫瘤,腫瘤具有很強(qiáng)的反擊機(jī)制,它會(huì)使免疫細(xì)胞失去原有功效。
上海細(xì)胞治療集團(tuán)從2000年開始進(jìn)行免疫細(xì)胞治療的研究,主要方向是用免疫細(xì)胞治療技術(shù)來攻克腫瘤。近12年聚焦CAR-T細(xì)胞技術(shù),對(duì)患者T細(xì)胞進(jìn)行基因改造制備CAR-T細(xì)胞的技術(shù),國(guó)際上大部分知名細(xì)胞治療機(jī)構(gòu)普遍采用病毒傳染方式,而上海細(xì)胞治療集團(tuán)采用的是非病毒載體PB 轉(zhuǎn)座子方式。這是國(guó)內(nèi)第一家,國(guó)際上第三家采用非病毒載體系統(tǒng)制備CAR-T新藥的機(jī)構(gòu),優(yōu)勢(shì)是安全性更高、生產(chǎn)工藝標(biāo)準(zhǔn)化易質(zhì)控、成本更低(是病毒載體成本的大約1/10)、制備效率高、可以裝載長(zhǎng)基因片段等。在治療B淋巴瘤領(lǐng)域,上海細(xì)胞治療集團(tuán)申報(bào)的以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞治療新藥“非病毒載體CD19 CAR-T細(xì)胞注射液(BZ019)”于2019年4月11日獲得國(guó)家藥監(jiān)局許可開展臨床試驗(yàn),正式獲IND(臨床試驗(yàn)申請(qǐng))受理。
相比較當(dāng)下熱門的針對(duì)B淋巴瘤領(lǐng)域研究,上海細(xì)胞治療集團(tuán)更側(cè)重實(shí)體瘤治療,實(shí)體瘤的人群更廣占癌癥90%以上,攻克的難度相比血液瘤要困難很多,為此集團(tuán)的CAR-T細(xì)胞在CAR-T細(xì)胞基礎(chǔ)上創(chuàng)新性地改造使其具備自分泌PD-1抗體的能力,分泌的PD-1抗體可以解除腫瘤微環(huán)境中免疫抑制狀態(tài)從而與CAR-T細(xì)胞起到協(xié)同殺傷腫瘤的作用,腫瘤被多種免疫細(xì)胞裂解而消退。此外,一部分白澤CAR-T細(xì)胞成為記憶性細(xì)胞,長(zhǎng)期存在起抗復(fù)發(fā)的作用。該項(xiàng)目是科技部高技術(shù)研究發(fā)展中心公布的國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)專項(xiàng)項(xiàng)目”2017年度腫瘤免疫治療領(lǐng)域唯一國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目。
“我們的CAR-T除了有GPS識(shí)別功能,還能裝載PD-1抗體,等于兼具了CAR-T技術(shù)和免疫檢查點(diǎn)抑制劑這兩個(gè)功效,因此當(dāng)我們的患者輸入CAR-T細(xì)胞到體內(nèi)時(shí),其不僅可以精準(zhǔn)識(shí)別癌細(xì)胞,還可以將PD-1抗體帶到腫瘤內(nèi)部,去改變腫瘤內(nèi)部免疫抑制環(huán)境,相當(dāng)于同時(shí)具備殺傷腫瘤細(xì)胞以及減少免疫抑制這兩個(gè)作用,是1+1大于2,這也是我們非常核心的技術(shù)?!焙螣o霜博士介紹道。
讓60%老百姓用的起這項(xiàng)技術(shù)
CAR-T治療雖然能讓癌癥“治愈”成為可能,但其動(dòng)輒數(shù)百萬的醫(yī)療費(fèi)用讓大部分患者望而卻步。在CAR-T治療中,如何尋找癌細(xì)胞的特異性坐標(biāo)以及如何添加導(dǎo)航是關(guān)鍵,但添加導(dǎo)航系統(tǒng)成本非常高昂。比如2017年諾華公司針對(duì)復(fù)發(fā)難治型B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患者的CAR-T新藥雖然有著非常好的療效,但200~300萬一個(gè)療程的價(jià)格對(duì)于大部分患者而言,都是一個(gè)沉重的負(fù)擔(dān),因此如何在堅(jiān)定國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化的同時(shí)控制成本,是白澤計(jì)劃的核心之一。
“我們希望通過非病毒載體CAR-T技術(shù),將治理成本降低,我們的目標(biāo)是將價(jià)格控制在10萬以內(nèi),10年內(nèi)讓60%晚期腫瘤消褪,讓60%中國(guó)老百姓用得起這項(xiàng)治療?!睂?duì)于白澤計(jì)劃的目標(biāo),何無霜博士充滿信心。目前上海細(xì)胞治療集團(tuán)已經(jīng)啟動(dòng)了多中心的CAR-T細(xì)胞治療多種實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn),部分公開的數(shù)據(jù)顯示,在上海市第十人民醫(yī)院腫瘤科臨床試驗(yàn)中心,針對(duì)的患者為多線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的間皮素(MSLN)陽性的復(fù)發(fā)/難治性實(shí)體瘤患者,10例患者中,整體控制率為60%,緩解率為20%,其中6例卵巢癌患者有2例部分緩解,即腫瘤的最大徑極其最大垂直徑乘積縮小50%以上維持至少4周。不過,目前上海細(xì)胞治療集團(tuán)使用CAR-T技術(shù)治療實(shí)體腫瘤由于時(shí)間跨度還偏短,很多數(shù)據(jù)還無法精準(zhǔn)反映其療效,但顯而易見的是,大部分患者的腫瘤得到了良好的控制,而且由于CAR-T治療副作用小,大部分患者相比治療前精神狀態(tài)都會(huì)好轉(zhuǎn)。
和世界其它國(guó)家相比,中國(guó)針對(duì)新藥申報(bào)會(huì)更嚴(yán)格,周期也會(huì)更長(zhǎng),更嚴(yán)謹(jǐn),上海細(xì)胞治療集團(tuán)目前國(guó)內(nèi)的研究都處于臨床試驗(yàn)階段,預(yù)估CAR-T細(xì)胞治療新藥會(huì)在3年內(nèi)在國(guó)內(nèi)上市,讓更多的患者受益。
細(xì)胞治療技術(shù)產(chǎn)業(yè)化加速
上海細(xì)胞治療集團(tuán)下一步的科研計(jì)劃主要是納米抗體技術(shù)開發(fā),集團(tuán)在浙江嵊州有4000畝的納米抗體研發(fā)基地,聘請(qǐng)了單抗領(lǐng)域世界前沿型科學(xué)家朱偉民教授為首席科學(xué)家主持相關(guān)研發(fā)工作,朱偉民教授是兔單抗的發(fā)明人,開發(fā)過10000+一級(jí)抗體。
納米抗體只有普通抗體的1/10,分子量小可穿透血腦屏障、理化性質(zhì)穩(wěn)定性、療效更好、后期生產(chǎn)成本會(huì)降低等顯著優(yōu)勢(shì)。上海細(xì)胞治療集團(tuán)期待在納米抗體這個(gè)板塊有所突破,一方面可以制備成治療腫瘤的納米級(jí)免疫檢查點(diǎn)抗體藥物或靶向藥,目前集團(tuán)已經(jīng)完成羊駝免疫、納米抗體藥物篩選、抗體生產(chǎn),準(zhǔn)備上Ⅰ期臨床試驗(yàn);另一方面還可以將編碼納米抗體中抗原互補(bǔ)決定區(qū)的基因轉(zhuǎn)入T細(xì)胞制備CAR-T細(xì)胞,從而極大提高CAR-T細(xì)胞治療療效。“如果取得重大進(jìn)展,那離攻克癌癥實(shí)現(xiàn)白澤計(jì)劃具有非常現(xiàn)實(shí)的意義,并實(shí)現(xiàn)該領(lǐng)域?qū)γ绹?guó)的彎道超車,在這塊我們擁有完全的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)?!焙螣o霜博士對(duì)此充滿信心。
從抗體研發(fā)(乘黃納米抗體)、基因檢測(cè)(白澤醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所)、CAR-T制備和研發(fā)(白澤細(xì)胞治療研究院),以及臨床腫瘤治療醫(yī)院——上海大學(xué)附屬孟超腫瘤醫(yī)院,“白澤計(jì)劃”迄今為止已經(jīng)陸續(xù)打造完成了細(xì)胞藥物制備到臨床的完整產(chǎn)業(yè)鏈,上海細(xì)胞治療集團(tuán)可以說是目前亞洲唯一一家,也可能是國(guó)際上唯一一家擁有細(xì)胞治療完整產(chǎn)業(yè)鏈的機(jī)構(gòu)?!拔覀兿M梢猿蔀槲磥砩锝绲娜A為,我們?cè)诤芏嗉夹g(shù)上已經(jīng)領(lǐng)先于歐洲和日本,但我們希望一方面我們的技術(shù)能達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先標(biāo)準(zhǔn),另一方面,我們要讓廣大的老百姓能用得起,為中國(guó)大健康產(chǎn)業(yè)的發(fā)展貢獻(xiàn)屬于我們自己的力量。”