陳淑蓮

上古時(shí)代有神獸白澤，知曉天下所有鬼怪名字、形貌和驅(qū)除的法術(shù)，是令人逢兇化吉的吉祥之獸，祥瑞之象征。禪宗語錄有言：“家有白澤圖，妖怪自消除?！比绻麑┘?xì)胞比作妖鬼，那人體的免疫細(xì)胞就是“人間白澤”，它知道我們所有身體內(nèi)的異形細(xì)胞、衰老細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞并怎么把它殺死，為此上海細(xì)胞治療集團(tuán)將一個(gè)以免疫細(xì)胞為核心治療腫瘤以及未來抗衰老延長(zhǎng)壽命的計(jì)劃稱之為“白澤計(jì)劃”，其核心CAR-T技術(shù)也被稱為白澤CAR-T。

這是一個(gè)雄心勃勃且令人期待的大健康產(chǎn)業(yè)計(jì)劃，囊括了22位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者、3位中美院士參與其中，涉及的頂尖專利技術(shù)就有207項(xiàng)，在癌癥被認(rèn)為是本世紀(jì)人類面臨最嚴(yán)峻公共衛(wèi)生問題的當(dāng)下，這項(xiàng)技術(shù)若成功上市將有極大可能顛覆我們未來生活，為此本刊專訪了上海細(xì)胞治療集團(tuán)江蘇中心總經(jīng)理、白澤大健康產(chǎn)業(yè)學(xué)院CEO何無霜博士，探討了CAR-T技術(shù)在中國(guó)的應(yīng)用與前景。

CAR-T細(xì)胞治療新方法

針對(duì)腫瘤治療，現(xiàn)在最當(dāng)熱的兩種治療方法，一是CAR-T，另一個(gè)是免疫檢查點(diǎn)抗體。CAR-T細(xì)胞是技術(shù)壁壘非常高的產(chǎn)品項(xiàng)目，需要對(duì)患者的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，相當(dāng)于給T細(xì)胞加上GPS導(dǎo)航，讓本來無法識(shí)別腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞可以精準(zhǔn)識(shí)別并殺滅癌細(xì)胞;免疫檢查點(diǎn)抗體的抗癌機(jī)理是重新激活被抑制的免疫細(xì)胞去殺傷腫瘤，腫瘤具有很強(qiáng)的反擊機(jī)制，它會(huì)使免疫細(xì)胞失去原有功效。

上海細(xì)胞治療集團(tuán)從2000年開始進(jìn)行免疫細(xì)胞治療的研究，主要方向是用免疫細(xì)胞治療技術(shù)來攻克腫瘤。近12年聚焦CAR-T細(xì)胞技術(shù)，對(duì)患者T細(xì)胞進(jìn)行基因改造制備CAR-T細(xì)胞的技術(shù)，國(guó)際上大部分知名細(xì)胞治療機(jī)構(gòu)普遍采用病毒傳染方式，而上海細(xì)胞治療集團(tuán)采用的是非病毒載體PB 轉(zhuǎn)座子方式。這是國(guó)內(nèi)第一家，國(guó)際上第三家采用非病毒載體系統(tǒng)制備CAR-T新藥的機(jī)構(gòu)，優(yōu)勢(shì)是安全性更高、生產(chǎn)工藝標(biāo)準(zhǔn)化易質(zhì)控、成本更低（是病毒載體成本的大約1/10）、制備效率高、可以裝載長(zhǎng)基因片段等。在治療B淋巴瘤領(lǐng)域，上海細(xì)胞治療集團(tuán)申報(bào)的以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞治療新藥“非病毒載體CD19 CAR-T細(xì)胞注射液（BZ019）”于2019年4月11日獲得國(guó)家藥監(jiān)局許可開展臨床試驗(yàn)，正式獲IND（臨床試驗(yàn)申請(qǐng)）受理。

相比較當(dāng)下熱門的針對(duì)B淋巴瘤領(lǐng)域研究，上海細(xì)胞治療集團(tuán)更側(cè)重實(shí)體瘤治療，實(shí)體瘤的人群更廣占癌癥90%以上，攻克的難度相比血液瘤要困難很多，為此集團(tuán)的CAR-T細(xì)胞在CAR-T細(xì)胞基礎(chǔ)上創(chuàng)新性地改造使其具備自分泌PD-1抗體的能力，分泌的PD-1抗體可以解除腫瘤微環(huán)境中免疫抑制狀態(tài)從而與CAR-T細(xì)胞起到協(xié)同殺傷腫瘤的作用，腫瘤被多種免疫細(xì)胞裂解而消退。此外，一部分白澤CAR-T細(xì)胞成為記憶性細(xì)胞，長(zhǎng)期存在起抗復(fù)發(fā)的作用。該項(xiàng)目是科技部高技術(shù)研究發(fā)展中心公布的國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)專項(xiàng)項(xiàng)目”2017年度腫瘤免疫治療領(lǐng)域唯一國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目。

“我們的CAR-T除了有GPS識(shí)別功能，還能裝載PD-1抗體，等于兼具了CAR-T技術(shù)和免疫檢查點(diǎn)抑制劑這兩個(gè)功效，因此當(dāng)我們的患者輸入CAR-T細(xì)胞到體內(nèi)時(shí)，其不僅可以精準(zhǔn)識(shí)別癌細(xì)胞，還可以將PD-1抗體帶到腫瘤內(nèi)部，去改變腫瘤內(nèi)部免疫抑制環(huán)境，相當(dāng)于同時(shí)具備殺傷腫瘤細(xì)胞以及減少免疫抑制這兩個(gè)作用，是1+1大于2，這也是我們非常核心的技術(shù)?！焙螣o霜博士介紹道。

讓60%老百姓用的起這項(xiàng)技術(shù)

CAR-T治療雖然能讓癌癥“治愈”成為可能，但其動(dòng)輒數(shù)百萬的醫(yī)療費(fèi)用讓大部分患者望而卻步。在CAR-T治療中，如何尋找癌細(xì)胞的特異性坐標(biāo)以及如何添加導(dǎo)航是關(guān)鍵，但添加導(dǎo)航系統(tǒng)成本非常高昂。比如2017年諾華公司針對(duì)復(fù)發(fā)難治型B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患者的CAR-T新藥雖然有著非常好的療效，但200～300萬一個(gè)療程的價(jià)格對(duì)于大部分患者而言，都是一個(gè)沉重的負(fù)擔(dān)，因此如何在堅(jiān)定國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化的同時(shí)控制成本，是白澤計(jì)劃的核心之一。

“我們希望通過非病毒載體CAR-T技術(shù)，將治理成本降低，我們的目標(biāo)是將價(jià)格控制在10萬以內(nèi)，10年內(nèi)讓60%晚期腫瘤消褪，讓60%中國(guó)老百姓用得起這項(xiàng)治療?！睂?duì)于白澤計(jì)劃的目標(biāo)，何無霜博士充滿信心。目前上海細(xì)胞治療集團(tuán)已經(jīng)啟動(dòng)了多中心的CAR-T細(xì)胞治療多種實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)，部分公開的數(shù)據(jù)顯示，在上海市第十人民醫(yī)院腫瘤科臨床試驗(yàn)中心，針對(duì)的患者為多線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的間皮素（MSLN）陽性的復(fù)發(fā)/難治性實(shí)體瘤患者，10例患者中，整體控制率為60%，緩解率為20%，其中6例卵巢癌患者有2例部分緩解，即腫瘤的最大徑極其最大垂直徑乘積縮小50%以上維持至少4周。不過，目前上海細(xì)胞治療集團(tuán)使用CAR-T技術(shù)治療實(shí)體腫瘤由于時(shí)間跨度還偏短，很多數(shù)據(jù)還無法精準(zhǔn)反映其療效，但顯而易見的是，大部分患者的腫瘤得到了良好的控制，而且由于CAR-T治療副作用小，大部分患者相比治療前精神狀態(tài)都會(huì)好轉(zhuǎn)。

和世界其它國(guó)家相比，中國(guó)針對(duì)新藥申報(bào)會(huì)更嚴(yán)格，周期也會(huì)更長(zhǎng)，更嚴(yán)謹(jǐn)，上海細(xì)胞治療集團(tuán)目前國(guó)內(nèi)的研究都處于臨床試驗(yàn)階段，預(yù)估CAR-T細(xì)胞治療新藥會(huì)在3年內(nèi)在國(guó)內(nèi)上市，讓更多的患者受益。

細(xì)胞治療技術(shù)產(chǎn)業(yè)化加速

上海細(xì)胞治療集團(tuán)下一步的科研計(jì)劃主要是納米抗體技術(shù)開發(fā)，集團(tuán)在浙江嵊州有4000畝的納米抗體研發(fā)基地，聘請(qǐng)了單抗領(lǐng)域世界前沿型科學(xué)家朱偉民教授為首席科學(xué)家主持相關(guān)研發(fā)工作，朱偉民教授是兔單抗的發(fā)明人，開發(fā)過10000+一級(jí)抗體。

納米抗體只有普通抗體的1/10，分子量小可穿透血腦屏障、理化性質(zhì)穩(wěn)定性、療效更好、后期生產(chǎn)成本會(huì)降低等顯著優(yōu)勢(shì)。上海細(xì)胞治療集團(tuán)期待在納米抗體這個(gè)板塊有所突破，一方面可以制備成治療腫瘤的納米級(jí)免疫檢查點(diǎn)抗體藥物或靶向藥，目前集團(tuán)已經(jīng)完成羊駝免疫、納米抗體藥物篩選、抗體生產(chǎn)，準(zhǔn)備上Ⅰ期臨床試驗(yàn);另一方面還可以將編碼納米抗體中抗原互補(bǔ)決定區(qū)的基因轉(zhuǎn)入T細(xì)胞制備CAR-T細(xì)胞，從而極大提高CAR-T細(xì)胞治療療效。“如果取得重大進(jìn)展，那離攻克癌癥實(shí)現(xiàn)白澤計(jì)劃具有非常現(xiàn)實(shí)的意義，并實(shí)現(xiàn)該領(lǐng)域?qū)γ绹?guó)的彎道超車，在這塊我們擁有完全的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)?！焙螣o霜博士對(duì)此充滿信心。

從抗體研發(fā)（乘黃納米抗體）、基因檢測(cè)（白澤醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所）、CAR-T制備和研發(fā)（白澤細(xì)胞治療研究院），以及臨床腫瘤治療醫(yī)院——上海大學(xué)附屬孟超腫瘤醫(yī)院，“白澤計(jì)劃”迄今為止已經(jīng)陸續(xù)打造完成了細(xì)胞藥物制備到臨床的完整產(chǎn)業(yè)鏈，上海細(xì)胞治療集團(tuán)可以說是目前亞洲唯一一家，也可能是國(guó)際上唯一一家擁有細(xì)胞治療完整產(chǎn)業(yè)鏈的機(jī)構(gòu)?！拔覀兿Ｍ梢猿蔀槲磥砩锝绲娜A為，我們?cè)诤芏嗉夹g(shù)上已經(jīng)領(lǐng)先于歐洲和日本，但我們希望一方面我們的技術(shù)能達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先標(biāo)準(zhǔn)，另一方面，我們要讓廣大的老百姓能用得起，為中國(guó)大健康產(chǎn)業(yè)的發(fā)展貢獻(xiàn)屬于我們自己的力量。”