王道社,孫佃振,張濤(山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司,山東 濟寧 271200)
頭孢西丁鈉,化學式為C16H16N3NaO7S2,分子量為449.43 ,是頭霉素類抗生素,系由鏈霉菌(Streptomyces lactamdurans)產生的甲氧頭孢菌素C(Cephamycin C),經半合成制得的一類新型抗生素,其母核與頭孢菌素相似,抗菌性能類似,習慣上被列入第二代頭孢菌素類中。其化學結構如圖1所示。
圖1 頭孢西丁鈉的化學結構圖
頭孢西丁鈉在臨床上應用廣泛,因此,開展系統(tǒng)質量研究,提升其產品的純度是研究重點。目前頭孢西丁鈉的生產工藝,以頭孢西丁酸為起始原料,通過不同成鹽劑進行成鹽,再通過無菌過濾進入到無菌室結晶罐,利用頭孢西丁鈉在不同溶劑中的溶解度不同,析出頭孢西丁鈉晶體,固液混合物進入三合一進行結晶、分離干燥,無菌分裝后得到成品原料藥。因此,開發(fā)溶媒結晶法生產工藝,對頭孢西丁鈉產品的質量提升意義重大[1]。
文章重點針對西丁鈉的結晶工藝進行研究,通過對成鹽劑、結晶溶劑用量、結晶方式的研究以尋求產品質量的提升。
A液:10 g頭孢西丁酸+10 mL甲醇+150 mL丙酮,攪拌溶解澄清后,加0.5 g C,20 min,過濾,25 mL丙酮做洗液,過程控溫T=10~15 ℃。
B液:成鹽劑+25 mL甲醇+25 mL丙酮
將B液在40 min左右滴加到A液中,過程控溫T=10 ℃,滴加完畢,攪拌5~10 min過濾,用丙酮洗滌,真空干燥。
頭孢西丁鈉不同成鹽劑收率情況對比如表1所示,頭孢西丁鈉不同成鹽劑質量情況對比如表2所示。
表1 頭孢西丁鈉不同成鹽劑收率情況對比
表2 頭孢西丁鈉不同成鹽劑質量情況對比
(1)收率方面:使用乙酸鈉、異辛酸鈉產品收率相當,使用異辛酸鈉收率略高,使用乳酸鈉收率較低。
(2)質量方面:使用三種不同的成鹽劑,在產品純度上沒有明顯差別,使用乳酸鈉略高。
(3)成鹽劑采用異辛酸鈉,養(yǎng)晶時,析晶較快,容易成較大顆粒;而用三水醋酸鈉,養(yǎng)晶時,析晶較慢,顆粒較小。
A液:10 g頭孢西丁酸+10~20 mL甲醇+150 mL丙酮,攪拌溶解澄清后,加0.5 g C,20 min,過濾,25 mL丙酮做洗液,過程控溫T=10~15 ℃。
B液:3.2 g乙酸鈉+25 mL甲醇+25 mL丙酮
將B液在40 min左右滴加到A液中,過程控溫T=10 ℃,滴加完畢,攪拌5~10 min過濾,用丙酮洗滌,真空干燥。
甲醇加量對收率影響對比如表3所示。
表3 甲醇加量對收率影響對比
試驗發(fā)現(xiàn),甲醇量增加,比較容易養(yǎng)晶得到大顆粒結晶。但甲醇用量增加到20 mL,會造成產品收率的降低。
乙酸鈉用25 mL丙酮和25 mL甲醇溶解,0~10 ℃養(yǎng)晶,研究100 mL丙酮是直接加入到酸液中還是滴加鈉鹽養(yǎng)晶后再滴加。
丙酮加入方式對產品質量和收率影響對比如表4所示。
表4 丙酮加入方式對產品質量和收率影響對比
⑴成鹽結晶后,產品中24.54 min和48.07 min雜質可以明顯降低;47.0 min略微降低;36.91 min略微降低,仍然較大。
⑵丙酮補加順序,后補加比前補加所得產品純度明顯高。丙酮在后面補加,產品純度從原料98.71%提純到99.3%以上;丙酮在前面補加,產品純度仍是98.71%,幾乎沒有提純效果。
⑶結晶效果,丙酮后加,養(yǎng)晶階段,可以緩慢析出顆粒狀晶型,顯微鏡下為短的細針狀聚集成小黑球。丙酮在前面補加,養(yǎng)晶階段,析晶太快,析出大量絮狀,顯微鏡下為不規(guī)則晶型。
⑷成鹽劑用丙酮和甲醇溶解,開始大約滴入約五分之一,就會析出。而成鹽劑用甲醇溶解,發(fā)現(xiàn)剛開始全部滴入,仍然澄清,之后緩慢析出。
(5)結論:采用丙酮養(yǎng)晶后滴加的方式,可以從原料純度98.71%提高到產品99.6%。
10 g頭孢西丁酸+8 mL水+60~80 mL丙酮,攪拌溶解澄清后,加0.5 g活性碳,攪拌20 min,過濾,20 mL丙酮做洗液,過程控溫T=18 ℃。脫色后降溫,滴加乙酸鈉溶液成鹽, 然后滴加丙酮(養(yǎng)晶或不養(yǎng)晶),過濾,用丙酮洗滌,真空干燥。
養(yǎng)晶方式對產品質量的影響對比如表5所示。
表5 養(yǎng)晶方式對產品質量的影響對比
SL21020011和SL21020012為正常結晶,得出來的產品顆粒稍大,流動性較好。SL21020013和SL21020014在結晶時進行了養(yǎng)晶(乙酸鈉滴加完后澄清,滴加少量丙酮出現(xiàn)微混時,停止滴加,養(yǎng)晶30 min,然后再滴加余下的丙酮)。在顯微鏡下鈉鹽為細針狀,比較蓬松[2]。
綜合以上生產實驗數(shù)據(jù),得到較為理想的頭孢西丁鈉結晶工藝為:
頭孢西丁酸用3:10的甲醇丙酮混合液溶解,攪拌溶解澄清后,脫碳過濾,2.5倍量丙酮洗滌,過程控溫10~15 ℃,然后滴加1.05倍摩爾比例的三水醋酸鈉溶液,低溫養(yǎng)晶,然后分離干燥,可得到質量較好的頭孢西丁鈉產品,質量收率穩(wěn)定在96%~98%,液相99.4%~99.6%。