李廣俊 蔡 日 游 焜

原發(fā)性肝癌是臨床常見的惡性腫瘤，預(yù)后較差，目前僅有約15%的肝癌可通過肝切除、肝移植等手術(shù)方式獲得較高的生存率，多數(shù)患者無明顯手術(shù)適應(yīng)證，尋找有效非手術(shù)治療方式成為臨床研究的重點(diǎn)及難點(diǎn)。目前，臨床上對于不可切除中晚期肝癌患者的治療方法有經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transhepatic artery chemoembolization，TACE)、經(jīng)皮微波消融治療(percutaneous microwave ablation therapy，PMCT)、射頻消融、放療等。TACE曾被認(rèn)為是不可切除肝癌患者最有效的姑息治療方法，但腫瘤完全壞死率不高，遠(yuǎn)期預(yù)后仍較差。PMCT近年來被廣泛用于癌癥治療，通過微波消融引起腫瘤細(xì)胞凝固性壞死，達(dá)到治療疾病的目的，但其在腫瘤臨近肝門、膽囊等其他重要臟器的病例治療中存在較大的風(fēng)險(xiǎn)。目前，已有部分研究探討了TACE聯(lián)合PMCT治療中晚期肝癌的效果及安全性，但其對機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)、肝功能的影響研究較少，且二者聯(lián)合治療對生存期的影響仍有待多個(gè)中心、更大樣本的研究來驗(yàn)證。本研究以中晚期肝癌患者作為研究對象，探討TACE聯(lián)合PMCT的治療效果，為臨床制定針對性治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年2月至2017年12月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的152例中晚期肝癌患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)B超、CT、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及病理檢查確診為原發(fā)性肝癌；肝內(nèi)病灶<4個(gè)，單個(gè)病灶直徑3～7 cm或多個(gè)病灶直徑總和<10 cm；Child-Pugh分級為A級、B級；臨床資料完整，對本研究知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重心、肺功能疾病者；術(shù)前存在未加以控制的黃疸、腹水者；有TACE、PMCT、放療禁忌證者；影像學(xué)資料提示存在門靜脈主干侵犯、肝動(dòng)脈-靜脈瘺、病灶靠近膽囊及胃腸等重要組織器官者。

前瞻性研究，采用考慮患者意愿的部分隨機(jī)分組方法，將患者分為觀察組及對照組，觀察組與對照組分別有2例和1例脫失患者，不影響最終療效對比分析。觀察組及對照組分別納入74、75例。兩組患者性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、吸煙飲酒史、合并癥、病灶個(gè)數(shù)、病灶大小、Child-Pugh分級、巴塞羅那肝癌分期(barcelona-clinic liver cancer，BCLC)等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 對照組單純進(jìn)行TACE治療，觀察組進(jìn)行TACE聯(lián)合PMCT治療，兩組患者均由同一組手術(shù)醫(yī)師進(jìn)行操作，在術(shù)前DSA及CT檢查、閱片也均為同一組醫(yī)師，診斷及評估標(biāo)準(zhǔn)一致。

TACE：采用Seldinger技術(shù)進(jìn)行經(jīng)皮右股動(dòng)脈穿刺，DSA直視下進(jìn)行腹主動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈造影，必要情況下進(jìn)行膈動(dòng)脈造影、門靜脈造影；明確腫瘤供血?jiǎng)用}后將導(dǎo)管置入動(dòng)脈，注入鹽酸表柔比星或吡柔比星、絲裂霉素、氟尿嘧啶注射液、超液態(tài)碘油的混合乳化物，上述化療藥物劑量的選擇根據(jù)患者年齡、BMI、心肝肺腎等器官功能、疾病進(jìn)展程度等資料個(gè)體化調(diào)整，栓塞劑用量根據(jù)腫瘤大小、位置、血供及剩余肝功能情況確定；注射完畢后進(jìn)行DSA造影，確定栓塞效果及肝動(dòng)脈分支血流，首次栓塞效果不佳者可酌情增加治療次數(shù)；術(shù)后穿刺點(diǎn)壓迫止血，加壓包扎；治療結(jié)束后給予止痛、止吐、保肝及營養(yǎng)支持治療。

PMCT：射頻儀采用美國Tyko公司生產(chǎn)的Radinics Cooltip TM systerm，單束或集束射頻針。觀察組在TACE術(shù)后7 d內(nèi)進(jìn)行治療，以1%利多卡因局部浸潤麻醉，在CT或B超引導(dǎo)下將電極針插入病灶，注意避開膽囊、胃腸道、大血管等。瘤體直徑3～5 cm的病灶在瘤體中央進(jìn)針，>5 cm的病灶根據(jù)形狀進(jìn)行多點(diǎn)重疊消融，調(diào)整輸出頻率為70 W，設(shè)定消融時(shí)間，一般10～15 min。在病灶消融結(jié)束后退針到瘤體淺層進(jìn)行消融治療，避免針道種植。穿刺點(diǎn)壓迫止血，腹部加壓包扎，術(shù)后24 h監(jiān)測患者生命體征，治療結(jié)束后，給予止吐、保肝及營養(yǎng)支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評估 生化指標(biāo)：①肝功能，于術(shù)前及治療結(jié)束后1周時(shí)采集外周靜脈血，主要檢測總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(aspartate transferase，AST)水平。②應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)，于術(shù)前及術(shù)后1周采集外周靜脈血，測定血清丙二醛(malondialdehyde，MDA)、還原型谷胱甘肽(reduced glutathione，GSH)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平。③測定手術(shù)前后甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)水平。

近期療效評價(jià)：于治療結(jié)束后1個(gè)月時(shí)采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評估。完全緩解(complete remission，CR)：腫瘤完全消失，消失時(shí)間持續(xù)超過1個(gè)月；部分緩解(partial remission，PR)：病灶長徑總和縮小≥30%；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新的病灶；穩(wěn)定(stable disease，SD)：病灶長徑總和縮小，但不及30%或增加不及20%。有效緩解率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

隨訪統(tǒng)計(jì)生存情況：對患者進(jìn)行術(shù)后隨訪，起點(diǎn)為患者首次進(jìn)行TACE治療的時(shí)間，采用電話、門診復(fù)診方式進(jìn)行隨訪，統(tǒng)計(jì)12、24個(gè)月的生存情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療情況、療效及不良反應(yīng)情況 兩組患者治療過程中均未出現(xiàn)肝衰竭、脾壞死、膽囊壞死、腹腔出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，TACE術(shù)后常見發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、腹脹等癥狀，經(jīng)保肝、鎮(zhèn)痛等處理均得到緩解；微波消融術(shù)后部分患者主述局部燒灼，但多數(shù)患者耐受，另外部分出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛，在進(jìn)行保肝及對癥處理后恢復(fù)正常。

觀察組及對照組總體有效率分別為71.62%、54.67%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

χ

=4.598，

P

=0.032)。見表2。

表2 兩組患者術(shù)后1個(gè)月療效評價(jià)[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后AFP水平變化情況比較 治療結(jié)束后1個(gè)月復(fù)查AFP并與治療前進(jìn)行對比，對照組70例AFP陽性者中，治療后有29例降至正常；觀察組72例AFP陽性者中，50例降至正常范圍，觀察組AFP降至正常比例高于對照組(

χ

=11.287，

P

=0.001)。2.3 兩組患者治療前后肝功能變化情況比較 兩組患者治療后TBIL、DBIL、ALT、AST水平升高(

P

<0.05)，觀察組及對照組各時(shí)間點(diǎn)肝功能各指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)；兩組治療前后肝功能差值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能變化情況比較

2.4 兩組患者治療前后血清應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)變化情況比較 治療前，兩組患者血清MDA、GSH、TNF-α、CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)，術(shù)后兩組患者M(jìn)DA、TNF-α、CRP等指標(biāo)升高(

P

<0.05)，GSH降低(

P

<0.05)，兩組MDA、GSH、TNF-α、CRP等指標(biāo)治療前后差值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)變化情況比較

續(xù)表4

2.5 兩組患者隨訪情況 觀察組12、24個(gè)月生存率分別為93.24%(69/74)、77.03%(57/74)，對照組分別為78.67%(59/75)、58.67%(44/75)，觀察組12、24個(gè)月生存率均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

χ

=6.537，

P

=0.011；

χ

=6.435，

P

=0.011)；

Kaplan

-

Meier

生存分析顯示，觀察組患者生存時(shí)間優(yōu)于對照組(

Log

Rank

χ

=8.091，

P

=0.004)。見圖1。

圖1 兩組患者總生存時(shí)間的Kaplan-Meier生存曲線

2.6 中晚期肝癌患者預(yù)后的影響因素分析 以肝癌患者預(yù)后作為因變量，以性別(男=1，女=2)、年齡、BMI、吸煙飲酒史(無=1，有=2)、合并癥(無=1，有=2)、病灶個(gè)數(shù)(1～2個(gè)=1，3～4個(gè)=2)、病灶直徑(0.5～4.1 cm=1，4.2～6 cm=2)、Child-Pugh分級(A級=1，B級=2)、BCLC分期(B期=1，C期=2，D期=3)、治療方式(TACE治療=1，TACE聯(lián)合PMCT=2)作為自變量，變量篩選采用條件向前法，選入

P

≤0.05，剔除

P

>0.10變量；COX多因素分析示，BCLC分期、腫瘤直徑、病灶數(shù)目、治療方式是影響中晚期肝癌患者生存的獨(dú)立影響因素(

P

<0.05)。見表5。

表5 中晚期肝癌患者預(yù)后的影響因素分析

3 討論

目前，腫瘤介入治療方法較多，但尚未發(fā)現(xiàn)任何單一介入治療方式能達(dá)到較為滿意的治療效果。TACE通過肝動(dòng)脈注射明膠海綿、碘化油等栓塞物質(zhì)阻斷腫瘤供血?jiǎng)用}，促使病灶缺血壞死，但單獨(dú)使用TACE難以達(dá)到完全性根除腫瘤的目的，術(shù)后極易復(fù)發(fā)；而多次反復(fù)進(jìn)行栓塞也有較高的不良反應(yīng)。PMCT是利用微波熱效應(yīng)及腫瘤對熱的敏感性進(jìn)行治療的方法，可在短時(shí)間內(nèi)升高腫瘤局部溫度，促使病灶組織凝固、壞死，達(dá)到消滅控制腫瘤的目的，對于一定體積的病灶，PMCT治療有不劣于切除手術(shù)的效果；但該治療方法在體積較大的腫瘤中效果欠佳，在毗鄰重要血管及臟器的腫瘤中應(yīng)用有較大的風(fēng)險(xiǎn)。因此，TACE、PMCT二者相結(jié)合或可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用TACE治療的患者比較，TACE聯(lián)合PMCT治療患者近期有效率更高，AFP恢復(fù)正常的比例較高，且未增加明顯不良反應(yīng)，與既往多數(shù)研究報(bào)道類似。目前認(rèn)為TACE治療效果不佳的原因一方面可能為TACE無法完全栓塞腫瘤血管，術(shù)后易形成側(cè)支循環(huán)；另一方面可能為肝內(nèi)動(dòng)靜脈瘺、血管閉塞等因素可促進(jìn)化療藥物的流失，影響癌細(xì)胞的滅活，致使遠(yuǎn)期預(yù)后不佳。PMCT治療在TACE治療7 d后，此時(shí)患者多數(shù)腫瘤血管床得到封閉，腫瘤血供明顯較少，在這一時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行PMCT治療，門靜脈血流可較好地吸收熱效應(yīng)，降低射頻阻力，擴(kuò)大消融范圍，更好地消除壞死組織；另一方面，TACE可增加肝臟局部的游離碘，增強(qiáng)高溫效應(yīng)；此外，微波產(chǎn)生的高溫也可提高腫瘤組織對藥物的敏感度，使TACE的治療效果更好。

肝癌患者TACE治療后可出現(xiàn)急性、一過性肝功能異常，而肝功能是影響肝癌患者預(yù)后的重要因素，因此，探討治療后肝功能變化非常重要。本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后均出現(xiàn)肝功能指標(biāo)的降低，與既往研究結(jié)果相符；但兩組未見明顯差異，提示TACE聯(lián)合PMCT治療并未進(jìn)一步加重肝功能異常。結(jié)合PMCT治療特點(diǎn)分析其對肝功能影響較小的原因，可能為PMCT具有較高的針對性，主要對瘤灶進(jìn)行滅活，對于無瘤肝組織影響較小。本研究在2種方法治療結(jié)束后均進(jìn)行保肝治療，也可能是控制肝臟損傷的重要因素。介入治療術(shù)后肝損傷機(jī)制復(fù)雜，既往李娟娟等開展的一項(xiàng)動(dòng)物研究顯示，肝癌肝動(dòng)脈栓塞術(shù)后存在超氧化物歧化酶等指標(biāo)的降低，及過氧化物水平的升高，并推測氧化應(yīng)激反應(yīng)可能是導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、肝功能下降的機(jī)制之一；李屏等也研究證實(shí)，肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后原發(fā)性肝癌患者白細(xì)胞介素-12、IFN-γ水平顯著升高，IL-10水平明顯降低。為進(jìn)一步探討2種術(shù)式對肝損傷的影響，本研究對手術(shù)前后氧化應(yīng)激指標(biāo)及炎癥因子指標(biāo)進(jìn)行比較，結(jié)果提示手術(shù)后兩組氧化應(yīng)激、炎癥狀態(tài)均明顯升高，組間無差異，提示TACE及PMCT均可導(dǎo)致機(jī)體應(yīng)激，聯(lián)合治療并不加重這種狀態(tài)，與肝功能變化趨勢類似。

肝癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后較差，本研究中，TACE組患者12、24個(gè)月生存率為78.67%、58.67%，TACE聯(lián)合PMCT的生存率為93.24%、77.03%，提示二者聯(lián)合治療可提高中晚期肝癌的預(yù)后。目前認(rèn)為肝癌患者預(yù)后可受較多因素影響，本研究采用多因素分析探討聯(lián)合治療對預(yù)后的影響，在校正BCLC分期、腫瘤直徑、病灶數(shù)目后，治療方式是影響患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，與張慧賢等研究結(jié)果類似。

綜上，中晚期肝癌患者應(yīng)用TACE聯(lián)合PMCT治療可充分發(fā)揮協(xié)同作用，提高療效，不加重術(shù)后肝功能損傷，安全性較高，是一種較為安全、合理、有效的綜合療法。本研究存在一定局限性，本研究隨訪時(shí)間較短，且樣本量較小，未來仍有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。