簡(jiǎn)俊嶺 徐先全 閔旭紅 王起奎 陳 海 章 恒 劉亮亮

肺癌作為病死率最高的惡性腫瘤，嚴(yán)重危害人類的生命健康。近年來(lái)，肺腺癌的發(fā)病率快速上升，已超越肺鱗癌，成為非小細(xì)胞癌中最常見(jiàn)的亞型。當(dāng)前，手術(shù)治療依然是肺癌治療的主要手段，且隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及人們健康意識(shí)的提高，早期肺癌的檢出率越來(lái)越高，手術(shù)患者中早期肺癌比例提升，肺癌患者生存率也有所提高。但肺癌患者術(shù)后的預(yù)后仍存在較大差異，研究發(fā)現(xiàn)，影響肺癌術(shù)后長(zhǎng)期生存的主要因素是病灶的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，約63.9%的患者死于術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。如何更加確切診斷、更加微創(chuàng)手術(shù)及更加快速康復(fù)是早期肺癌研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)研究方向，但關(guān)于肺腺癌患者微創(chuàng)術(shù)后的遠(yuǎn)期隨訪報(bào)道相對(duì)較少，本文收集122例行胸腔鏡手術(shù)的肺腺癌患者的臨床資料及隨訪情況，進(jìn)行無(wú)瘤生存分析，并探討相關(guān)影響因素，為肺腺癌患者的治療評(píng)估及改善患者預(yù)后提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年7月至2017年1月在安徽省胸科醫(yī)院胸外科行胸腔鏡手術(shù)切除治療并明確診斷為肺腺癌的122例患者作為研究對(duì)象，回顧性分析患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能，未接受過(guò)放、化療等任何抗腫瘤治療者；②肺部腫瘤經(jīng)病理學(xué)確診為原發(fā)性肺腺癌者；③術(shù)后標(biāo)本切緣無(wú)癌細(xì)胞殘存者；④患者本身無(wú)其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，功狀態(tài)能評(píng)分為 0～1分者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肺部腫瘤為轉(zhuǎn)移性腺癌者；②患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者；③隨訪困難及隨訪過(guò)程中死于非肺腺癌因素者。

1.2 隨訪 采用定期電話隨訪的方式，隨訪時(shí)間以月為單位來(lái)計(jì)算，以每位患者確診日期為研究起點(diǎn)，隨訪截止時(shí)間為2020年1月，隨訪時(shí)間36～54個(gè)月，以患者首次發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移作為終點(diǎn)事件。隨訪內(nèi)容包括患者術(shù)后治療經(jīng)過(guò)及一般狀況，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間、死亡時(shí)間及死亡原因。無(wú)瘤生存期定義為自患者肺癌切除手術(shù)日期起到發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移的時(shí)間，也稱為無(wú)復(fù)發(fā)或者無(wú)進(jìn)展生存期。

考慮程序圖 M=(S，{Ra}，V)和狀態(tài)集S，類似于二元轉(zhuǎn)換關(guān)系Ra表示基本的行動(dòng)(有時(shí)記為→a)，并且值V可解釋為命題字母p用以表示局部的狀態(tài)。在該模型中，可將語(yǔ)言解釋為加標(biāo)的模態(tài)詞，基于“行動(dòng)-可及狀態(tài)”(action-accessible states)上有：

在舉象的基礎(chǔ)上，教師可以引導(dǎo)學(xué)生創(chuàng)造出某種特定的情境、意境和心境。在課堂教學(xué)中，可以采用情境演示、實(shí)驗(yàn)體驗(yàn)等方法移情造境。例如，在《孝心獻(xiàn)老人》一課中，可以讓學(xué)生表演“小明照顧奶奶”的故事，《從“四大發(fā)明”說(shuō)起》一課中，可以進(jìn)行“活字印刷小實(shí)驗(yàn)”。讓學(xué)生在表演和實(shí)驗(yàn)中體驗(yàn)故事中人物的感受，從心底流淌出自然的情感。

2 結(jié)果

年齡對(duì)肺癌術(shù)后患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和生存時(shí)間的影響尚存在一定的爭(zhēng)議。Agarwal等認(rèn)為，年齡是 I、II 期 NSCLC 術(shù)后患者總體生存期的預(yù)測(cè)因子，年齡較大的患者術(shù)后生存期較短；Dziedzic等對(duì)14 578例非小細(xì)胞肺癌手術(shù)患者隨訪發(fā)現(xiàn)，肺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和年齡呈正相關(guān)，即隨著年齡增加而復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)顯著升高；而Hung等通過(guò)對(duì)756 例I期非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)手術(shù)治療后的隨訪中發(fā)現(xiàn)，在總生存期預(yù)后方面，年齡較大的患者相對(duì)年輕的患者差，但不同年齡患者術(shù)后非小細(xì)胞肺癌腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究中，<60歲肺腺癌患者術(shù)后無(wú)瘤生存曲線高于≥60歲年齡組，Cox多因素分析顯示，≥60歲患者發(fā)生復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是<60歲患者的2.747倍，分析原因，本研究認(rèn)為可能是隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體各重要臟器功能逐漸減退，導(dǎo)致機(jī)體免疫力逐漸降低，從而使得腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加，所以年齡與肺腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性，對(duì)于可行胸腔鏡手術(shù)的肺腺癌患者，<60歲選擇手術(shù)治療，可能降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提高無(wú)瘤生存期。

由于塔-線體系中的導(dǎo)線和地線都屬于柔性體,它們的固有頻率很低,而且振型非常密集.因此，在分析塔-線體系的振動(dòng)特性時(shí)，取其計(jì)算的前1 000個(gè)結(jié)果來(lái)進(jìn)行分析,并選取部分來(lái)進(jìn)行展示說(shuō)明.

表1 122例行胸腔鏡手術(shù)肺腺癌患者的不同臨床特征的無(wú)瘤生存情況[例(%)]

2.2 無(wú)瘤生存單因素分析 122例行胸腔鏡手術(shù)治療的肺腺癌患者，隨訪期間有26例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移(其中24例復(fù)發(fā)，2例轉(zhuǎn)移)，平均無(wú)瘤生存時(shí)間45.57(95%CI:42.938～48.193)個(gè)月，總體1、2及3年無(wú)瘤生存率分別為94.26%、85.25%和78.69%。單因素分析結(jié)果顯示，性別、病灶位置、腔鏡手術(shù)方式對(duì)患者術(shù)后無(wú)瘤生存情況的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

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>0.05)；年齡、病灶大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、病理類型、TNM分期及術(shù)后是否輔助治療均是影響胸腔鏡術(shù)后肺腺癌患者生存情況的因素，無(wú)瘤生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

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<0.05)。見(jiàn)表2、圖1～7。

圖1 122例患者的無(wú)瘤生存曲線

表2 122例行胸腔鏡手術(shù)肺腺癌患者無(wú)瘤生存的單因素log-rank分析[例(%)]

圖2 不同年齡組患者的無(wú)瘤生存曲線

圖3 不同病灶大小患者的無(wú)瘤生存曲線

圖4 不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況患者的無(wú)瘤生存曲線

圖5 不同病理類型患者的無(wú)瘤生存曲線

圖6 不同TNM分期患者的無(wú)瘤生存曲線

圖7 術(shù)后輔助治療分組患者的無(wú)瘤生存曲線

肺腺癌作為最常見(jiàn)的肺癌病理類型之一，其發(fā)病趨勢(shì)每年都在上升。目前，肺癌的主要治療手段包括手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射治療、靶向治療等，而手術(shù)治療是可切除肺腺癌治療的主要手段，通過(guò)根治性的手術(shù)切除目前仍被認(rèn)為是唯一有可能使肺癌患者獲得治愈的治療方式。其中胸腔鏡手術(shù)方式因創(chuàng)傷小、出血少、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)在肺癌的手術(shù)治療中應(yīng)用廣泛。

表3 122例行胸腔鏡手術(shù)肺腺癌患者無(wú)瘤生存的Cox多因素分析變量賦值情況

表4 122例行胸腔鏡手術(shù)肺腺癌患者無(wú)瘤生存的Cox多因素回歸分析

續(xù)表4

3 討論

2.3 無(wú)瘤生存 Cox多因素回歸分析 對(duì)單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

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<0.05)的變量納入Cox多因素回歸分析，變量賦值見(jiàn)表3；采用Enter法(變量全部進(jìn)入)進(jìn)行Cox多因素回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及病灶大小是影響肺腺癌患者術(shù)后無(wú)瘤生存的影響因素(

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<0.05)。見(jiàn)表4。

本研究發(fā)現(xiàn)，行胸腔鏡手術(shù)的肺腺癌患者中I期患者占75.41%，與曲紅等的研究結(jié)果一致，現(xiàn)行胸腔鏡手術(shù)治療的肺腺癌患者中早期病例比例較高，可能與健康體檢及胸部低劑量螺旋CT的普及推廣有關(guān)，使更多的微肺癌或微小肺癌被早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期手術(shù)干預(yù)，提高了肺腺癌患者的無(wú)瘤生存期。本研究隨訪結(jié)果顯示，122例肺腺癌患者胸腔鏡術(shù)后1、2及3年無(wú)瘤生存率分別為94.26%、85.25%和78.69%，與邱培等的報(bào)道基本一致。但是肺腺癌患者術(shù)后預(yù)后仍有差別，本研究對(duì)Cox多因素回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行重點(diǎn)探討。

2.1 臨床特征 截止2020年1月，本研究納入122例行胸腔鏡手術(shù)治療的肺腺癌患者隨訪成功、獲得完整的生存數(shù)據(jù)，隨訪時(shí)間36～54個(gè)月，中位隨訪時(shí)間41個(gè)月。122例患者中，發(fā)病年齡33～77歲，平均(57.39±9.43)歲；女性74例(60.66%)，男性48例(39.34%)；腫瘤分布在肺右上葉居多44例(36.07%)；行單孔胸腔鏡手術(shù)71例(58.20%)，三孔胸腔鏡手術(shù)51例(41.80%)。術(shù)后病理顯示：腫瘤直徑≤2 cm的81例(66.39%)，>2～3 cm的25例(20.49%)，>3 cm的16例(13.11%)；浸潤(rùn)性腺癌101例(82.79%)，低風(fēng)險(xiǎn)腺癌21例(17.21%)，其中原位腺癌11例，微浸潤(rùn)性腺癌10例；有24例(19.67%)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；根據(jù)第8版TNM分期，92例(75.41%)為Ⅰ期肺腺癌。根據(jù)第7版肺癌診療指南，對(duì)術(shù)后病理分期為II、III、IV期的患者進(jìn)行術(shù)后干預(yù)治療，其中19例(15.57%)接受化療，2例(1.64%)接受放療和化療，1例(0.82%)接受了靶向治療，其他患者手術(shù)后未行輔助治療。見(jiàn)表1。

自主學(xué)習(xí)能力能夠在英語(yǔ)實(shí)踐中獲得有效的開(kāi)發(fā)與提升。不但個(gè)體因素會(huì)對(duì)學(xué)生自主學(xué)習(xí)能力的培養(yǎng)與提高有著影響，外在因素也不容忽視。以往單一的教學(xué)模式已難以滿足學(xué)生發(fā)展的需求，而混合式教學(xué)模式則能夠?yàn)榕囵B(yǎng)與提高學(xué)生的英語(yǔ)自主學(xué)習(xí)能力提供了一個(gè)重要途徑。具體培養(yǎng)策略如下：

腫瘤TNM分期是影響肺癌患者預(yù)后的重要因素，可作為判斷其預(yù)后的重要依據(jù)，分期越晚，患者預(yù)后越差，在國(guó)內(nèi)外研究中均得到共識(shí)。本研究結(jié)果顯示，在控制其他因素后，以ⅠA期患者為對(duì)照，ⅡB、ⅢA、Ⅳ期患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)分別是ⅠA期的10.241、14.684和12.156倍(

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<0.05)，患者術(shù)后的無(wú)瘤生存期受TNM分期影響，即TNM分期越晚，患者術(shù)后的無(wú)瘤生存期越短，ⅠA、ⅠB期患者3年無(wú)瘤生存率為92.4%、80.8%，Ⅱ期以后的患者3年無(wú)瘤生存率均<50%。

TNM分期主要由腫瘤的大小(T分期)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(N分期)決定。Hung等對(duì)756名Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者的研究發(fā)現(xiàn)，T 分期可以作為預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的指標(biāo)。竇學(xué)軍等研究發(fā)現(xiàn)，N 分期是非小細(xì)胞型肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。本研究Cox多因素分析也提示腫瘤大小(T分期)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N分期)均為肺腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素，對(duì)肺腺癌患者術(shù)后無(wú)瘤生存率有著重要的臨床指導(dǎo)意義。本研究中，肺腺癌腫瘤直徑>3 cm的患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是腫瘤直徑≤2 cm患者的3.333倍，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)也提高了4.032倍。本研究結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性、肺腺癌腫瘤直徑≤2 cm時(shí)采取手術(shù)治療，可顯著提高患者術(shù)后無(wú)瘤生存時(shí)間。

綜上所述，年齡、TNM分期、腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響肺腺癌術(shù)后患者無(wú)瘤生存的因素，應(yīng)采取綜合措施，如普及健康體檢、加強(qiáng)肺腺癌的早期篩查、合理選擇治療方案、早期進(jìn)行手術(shù)等以提高肺腺癌患者的無(wú)瘤生存率，改善患者預(yù)后。同時(shí)，因本研究為回顧性分析，病例來(lái)源為單中心數(shù)據(jù)，病例數(shù)量偏少、病理分期分布不均等因素，使得研究結(jié)果具有一定的局限性，下一步希望通過(guò)多中心合作等方式擴(kuò)大樣本量以克服研究偏倚。