蔣尚融 尤 紅 文淑梅 王小博 徐麗麗

甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

目前研究認(rèn)為腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是腦微血管疾病，在多種致病因素作用下顱內(nèi)各小動(dòng)靜脈、微動(dòng)靜脈、毛細(xì)血管病變，最終導(dǎo)致一系列臨床、影像、病理改變的臨床綜合征［1］。腦小血管病在MRI 上主要表現(xiàn)為腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）、腦白質(zhì)病變（white matter lesion，WML）、微出血及血管周?chē)g隙增寬［2］，其中以L(fǎng)I 及WML 最為常見(jiàn)，以上兩種病變常同時(shí)存在。CSVD在老年人中的發(fā)病率較高，在60歲以上老年人群中白質(zhì)病變的發(fā)病率為50%～98%，腔隙性梗死發(fā)病率8%～28%，腦微出血發(fā)病率5%～23%［3］。CSVD大多數(shù)情況下可能沒(méi)有癥狀，僅在其癥狀后遺癥發(fā)展后才被發(fā)現(xiàn)，是導(dǎo)致腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加、認(rèn)知功能下降、步態(tài)障礙以及其他不良結(jié)局出現(xiàn)的主要因素［4］，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。CSVD 的血管損傷常先于腦實(shí)質(zhì)損傷，因此單純依靠影像學(xué)的改變不能完全體現(xiàn)CSVD的整個(gè)病理生理改變。目前對(duì)于CSVD的發(fā)病機(jī)制研究已較為深入，其影響因素復(fù)雜多樣，高齡、動(dòng)脈硬化、高血壓等多種因素均可能參與CSVD的發(fā)病［5-7］，但仍未有完全明確。對(duì)于CSVD亞組發(fā)病的相關(guān)危險(xiǎn)因素也研究較少，各亞型的危險(xiǎn)因素是否獨(dú)立存在或有所交叉目前仍無(wú)明確定論。因此，對(duì)CSVD 及其亞組危險(xiǎn)因素的研究極為重要。本研究探討缺血性小血管病及其不同亞型之間的危險(xiǎn)因素，期望能夠?yàn)槟X小血管病的早期治療及預(yù)防提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017-06—2020-08 甘肅省人民醫(yī)院中法神經(jīng)康復(fù)科收治的經(jīng)頭顱MRI確診符合納入標(biāo)準(zhǔn)的缺血性腦小血管病患者296 例。所有患者由專(zhuān)業(yè)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行臨床評(píng)估。同時(shí)收集同期、同年齡段頭顱MRI 及神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)異常的100 例老年人為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）腔隙性梗死（LI）：磁共振上直徑3～20 mm的彌散加權(quán)成像為高信號(hào)病灶；（2）腦白質(zhì)病變（WML）：T1等或偏低信號(hào)，F(xiàn)LAIR 上及T2像高信號(hào)；（3）頸動(dòng)脈硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)：中國(guó)高血壓防治指南（2018年修訂版）中對(duì)靶器官損害的定義：頸動(dòng)脈超聲IMT≥0.9 mm 或動(dòng)脈粥樣斑塊為頸動(dòng)脈硬化。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他原因引起的腦梗死：皮層下梗死、煙霧病、大動(dòng)脈炎、線(xiàn)粒體腦病等；（2）其他原因引起的脫髓鞘改變：多發(fā)性硬化、一化碳中毒等特定原因引起的影像學(xué)改變；（3）顱內(nèi)占位；（4）腦出血；（5）惡性腫瘤史；（6）顱內(nèi)外動(dòng)脈重度狹窄史；（7）有嚴(yán)重肝、肺、腎疾病者；（8）心房纖顫者；（9）嚴(yán)重凝血功能障礙者。缺血性腦小血管病患者根據(jù)影像學(xué)檢查分為L(zhǎng)I、WML，考慮LI 與WML 常并存，CSVD組再分為L(zhǎng)I組、LA組、LI+WML組。

1.2 方法收集所有受試對(duì)象基線(xiàn)，包括年齡、性別、有無(wú)高血壓、糖尿病等。所有受試對(duì)象均于清晨空腹抽取靜脈血2 mL，送檢驗(yàn)科檢測(cè)生化指標(biāo)，包括尿 酸（BUN）、Hcy、Cys C、HDL、LDL、總 膽 固 醇（CHOL）、甘油三脂（TG）等。

1.3 頸動(dòng)脈超聲檢查選用西門(mén)子S2000 彩超儀，探頭頻率5.0～7.5 MHz，檢查頸動(dòng)脈分叉處、頸內(nèi)外動(dòng)脈和鎖骨下動(dòng)脈。

1.4 磁共振檢查所有患者采用Siemens 公司Skyra 3.0T 磁共振機(jī)進(jìn)行常規(guī)T1、T2、FLAIR、DWI 等序列掃描。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，其中計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組比較使用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用卡方檢驗(yàn)。各亞組間一般資料比較使用方差分析，不符合正態(tài)分布的使用非參數(shù)檢驗(yàn)，各組間比較使用K-W 檢驗(yàn)。使用Logistic 回歸分析各亞組危險(xiǎn)因素，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CSVD 組與正常對(duì)照組臨床資料比較CSVD組年齡、高血壓、動(dòng)脈硬化、Hcy、Cys C明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），HDL 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 CSVD組與正常對(duì)照組臨床資料比較Table 1 Comparison of the clinical data between CSVD group and control group

2.2 各亞組與對(duì)照組臨床資料比較LI 組年齡、高血壓、動(dòng)脈硬化、Hcy、Cys C 與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；WML組年齡、高血壓、Cys C與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；LI+WML組年齡、高血壓、動(dòng)脈硬化、Hcy、HDL、Cys C 與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 各亞組與對(duì)照組相關(guān)因素比較Table 2 Comparison of influencing factors of each subgroup and control group

2.3 各亞組影響因素Logistic 回歸分析對(duì)各亞組進(jìn)行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，高齡、Hcy、Cys C是各亞組的共同危險(xiǎn)因素，HDL為各亞組的共同保護(hù)因素，高血壓、動(dòng)脈硬化、LDL是LI的危險(xiǎn)因素，高血壓、動(dòng)脈硬化是LI+WML的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 各亞組影響因素Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of influencing factors in each subgroup

3 討論

目前研究認(rèn)為，血腦屏障功能障礙、動(dòng)脈硬化、慢性缺血、炎癥、腦血流受損等均會(huì)引起腦微血管內(nèi)皮功能障礙，繼而引發(fā)腦小血管病［8-10］。腦小血管病的危險(xiǎn)因素很多，現(xiàn)已證實(shí)中年危險(xiǎn)因素與晚年疾病結(jié)局之間有很大關(guān)聯(lián)。本研究發(fā)現(xiàn)，高齡、Hcy、Cys C 為缺血性CSVD 各亞組共同的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高齡與CSVD有極強(qiáng)的相關(guān)性，其同基線(xiàn)病灶與小血管疾病的進(jìn)展相關(guān)［11］，年齡的增長(zhǎng)可能是小血管病最重要的危險(xiǎn)因素，50～65歲即可出現(xiàn)白質(zhì)病變［12］。本研究表明，年齡與各亞組的正相關(guān)性均非常明顯（P＜0.001），高齡確實(shí)可對(duì)CSVD的發(fā)病有巨大影響。本研究中各亞組Hcy 水平遠(yuǎn)高于對(duì)照組，多因素分析顯示Hcy 是各亞組的危險(xiǎn)因素。既往研究也證實(shí)，高Hcy是LI和重度WML發(fā)生的危險(xiǎn)因素［13］，同時(shí)其作為動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，通過(guò)NMDAr-ROS-ERK1/2/p38-NF-Jb 信號(hào)通路誘導(dǎo)hs-CRP水平升高，并通過(guò)內(nèi)皮的改變導(dǎo)致血腦屏障的功能障礙［14-15］。研究證實(shí)Hcy通過(guò)脂蛋白過(guò)氧化、自身氧化、引發(fā)鈣超載、氧自由基的產(chǎn)生等一系列途徑導(dǎo)致內(nèi)皮損傷［16-17］。因此，控制Hcy水平對(duì)于減少CSVD的發(fā)生有重要影響。

研究證實(shí)Cys C 作為評(píng)估GFR 及早期腎損害的標(biāo)志物，因其與炎癥相關(guān)，也可反映腦小血管的早期損傷，因而成為腦小血管疾病的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素［18-20］。Cys C 可能通過(guò)生物學(xué)活性引起CSVD，在動(dòng)脈粥樣硬化的早期，血管平滑肌細(xì)胞受到各種刺激損傷分泌大量組織蛋白酶，如組織蛋白酶S 和K，從而改善彈性組織的水解，而Cys C 作為內(nèi)源性組織蛋白酶抑制劑，其表達(dá)下降最終導(dǎo)致動(dòng)脈硬化的加速進(jìn)展［21］。本研究也證實(shí)Cys C 與CSVD 關(guān)系密切，因此需在診療中注意降低Cys C 水平，從而減少CSVD的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，高血壓及動(dòng)脈硬化與LI 及LI+WML更為密切，動(dòng)脈硬化可以增加血液波動(dòng)的壓力和血流負(fù)荷增加，從而損害微循環(huán)［22］，因此動(dòng)脈硬化是微血管疾病的重要危險(xiǎn)因素［23］。其對(duì)腦小血管病的發(fā)生、發(fā)展有至關(guān)重要的作用，目前薈萃分析發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈硬化與腔隙性梗死、白質(zhì)疏松有關(guān)，尤其是腔隙性梗死［5］；動(dòng)脈硬化嚴(yán)重程度與CSVD 的發(fā)生成正比。而高血壓被一致認(rèn)為是CSVD 的危險(xiǎn)因素，較高的收縮壓與CSVD 的發(fā)生呈正相關(guān)［24］，高血壓會(huì)引起動(dòng)脈硬化的改變，繼而促進(jìn)腦小血管病的發(fā)生、發(fā)展［25］。相較于WML 組，LI 及LI+WML 組與高血壓的相關(guān)性更為明顯，高血壓為2組的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往研究發(fā)現(xiàn)，高血壓可能是WML發(fā)生的危險(xiǎn)因素［25］，但相關(guān)研究也認(rèn)為低血壓、低灌注以及血壓的波動(dòng)也同樣參與了WML 的形成［10，26］。因此，對(duì)于WML 與高血壓的相關(guān)性更為復(fù)雜，雖亞組分析中WML的高血壓患者比例高于對(duì)照組，但在多因素分析中未發(fā)現(xiàn)高血壓與WML有相關(guān)性，有待進(jìn)一步的研究明確。

一直以來(lái)血脂被認(rèn)為與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生有一定的相關(guān)性，是大動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，小血管病與大血管卒中相同，血脂對(duì)小血管疾病具有一定的影響，但關(guān)于血脂對(duì)CSVD 的影響仍不明確，有研究發(fā)現(xiàn) LDL 也是小血管病的危險(xiǎn)因素之一，高LDL 水平會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈硬化［27-29］。HDL 升高對(duì)缺血性CSVD 有保護(hù)作用［30］，HDL-C 和ApoA-1 水平與女性發(fā)生WML的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)［31］。相對(duì)于其他2個(gè)亞組，LDL在2組及各亞組與對(duì)照組的一般資料比較中未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但可看到3組LDL水平均高于對(duì)照組，多因素分析發(fā)現(xiàn)LDL 升高可能是LI的危險(xiǎn)因素。HDL 在CSVD 組及各亞組中均明顯低于對(duì)照組，多因素分析發(fā)現(xiàn)HDL 與CSVD 的發(fā)生呈明顯負(fù)相關(guān)，也同之前的研究結(jié)果相似。

目前引起腦小血管病的因素復(fù)雜，但對(duì)于糖尿病沒(méi)有明確證據(jù)證明其與CSVD相關(guān)［32］，本研究也未發(fā)現(xiàn)其與CSVD 的相關(guān)性。部分研究發(fā)現(xiàn)女性可能容易患CSVD［10］，但大部分研究也未發(fā)現(xiàn)性別與之相關(guān)，本研究并未發(fā)現(xiàn)性別與CSVD的發(fā)生有相關(guān)性。

CSVD 的發(fā)病是由多種致病因素共同作用的結(jié)果，其亞組的相關(guān)危險(xiǎn)因素也不盡相同。高齡、Hcy、Cys C 是缺血性CSVD 各亞組的共同危險(xiǎn)因素，HDL是其保護(hù)因素。以上因素合并LDL升高、高血壓、動(dòng)脈硬化發(fā)生更易發(fā)生LI，合并高血壓、動(dòng)脈硬化更容易發(fā)生LI+WML。