劉曉霞，郭旭麗，蘇鎮(zhèn)軍，賈金海，段曉輝，賀曉磊，呂林林，王 平，李衛(wèi)霞，李志加，王云曉

(1.河北工程大學醫(yī)學院，河北 邯鄲 056038；2.河北工程大學附屬醫(yī)院，河北 邯鄲 056002；3.河北醫(yī)科大學，河北 石家莊 050017)

晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)確診時往往失去最佳手術時機，主要以放化療聯(lián)合的綜合方案進行治療，但大多數(shù)患者療效不佳，預后較差，及早預測療效有助于指導臨床制定合理的治療方案。8-羥基脫氧鳥苷(8-hydroxy-2 deoxyguanine, 8-OHdG)被認為是DNA損傷的可靠標記物，在組織、尿液、血液中均可被檢測到[1]。其表達水平的升高與慢性阻塞性肺疾病[2]、糖尿病腎病[3]、帕金森病[4]、腫瘤[5-7]等疾病的病理過程有關；與疾病的診斷、預測有一定的相關性，有學者認為其可作為相應疾病輔助診斷的標志物[8-10]；一些相關治療措施可以改變其表達水平，減少不良反應[11-12]。8-OHdG的作用愈來愈受關注，但關于8-OHdG與近期療效的研究報道較少。本研究以血清8-OHdG為檢測指標，探討了其與晚期NSCLC患者放化療聯(lián)合治療近期療效的相關性，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1—12月于河北工程大學附屬醫(yī)院腫瘤科就診的晚期NSCLC患者87例作為患者組，均經(jīng)病理學初次確診，首次抗癌治療，KPS評分≥60分，未合并高血壓、糖尿病、其他系統(tǒng)腫瘤及危及生命的疾?。黄渲心?0例，女27例；年齡48～80(64.9±9.6)歲；有吸煙史52例，無吸煙史35例；TNM分期：ⅢB期39例，Ⅳ期48例。病理類型：腺癌41例，鱗癌46例；病理分級：高、中分化癌各23例，低分化癌41例。選取同期健康體檢者80例作為對照組，男57例，女23例；年齡48～75(62.7±7.4)歲。2組基本資料均衡(P均>0.05)，有可比性。本研究2組研究對象均知情并簽署知情同意書，且研究經(jīng)河北工程大學附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2儀器與試劑 美國Varian(瓦里安)ClinicIX直線加速器；美國Bio-Rad imark 酶標儀；德國eppendorf恒溫混勻器；武漢華美8-OHdG試劑盒(CBS-E10140h)；河北蘭海紫杉醇針(30 mg/支)；江蘇豪森培美曲塞二鈉針(0.2 g/支)、順鉑針(30 mg/支)。

1.3治療方案 所有晚期NSCLC患者均采用同步放化療聯(lián)合方案進行治療。放療方案：采用IMRT，在Varian Eclipse DX計劃系統(tǒng)勾畫靶區(qū)及危及器官；放療劑量為60 Gy，2 Gy/次，每天1次，每周5次，共30次。化療方案：肺鱗癌采用TP方案，即紫杉醇175 mg/m2靜滴第1天+順鉑75 mg/m2靜滴第1天，肺腺癌采用PP方案，即培美曲塞二鈉500 mg/m2，靜滴第1天+順鉑75 mg/m2，靜滴第1天。放療開始第6天進行第1次化療，21 d為1個周期。采集標本周期內(nèi)，共化療2次。

1.4研究方法 患者組于放療前、放療15次、放療30次、放療結(jié)束后第4周各采集空腹靜脈血5 mL，對照組采集空腹靜脈血5 mL，室溫2 000 r/min離心20 min，分離血清。ELISA法檢測8-OHdG水平，嚴格按說明書進行操作。比較患者組不同時間點8-OHdG水平與對照組的差異，放化療聯(lián)合治療對血清8-OHdG水平的影響，放療后第4周對入組患者進行療效評價，并分析血清8-OHdG與近期療效的關系。

1.5近期療效評價 放療結(jié)束后第4周，根據(jù)實體瘤療效評價標準1.1版(response ebaluation criteria in solid tumors,RECIST)進行療效評價，分為完全緩解(CR)：病灶完全消失；部分緩解(PR)：患者病灶最大徑之和減少≥30%；疾病穩(wěn)定(SD)：患者病灶最大徑之和縮小≤30%，增加≤20%；疾病進展(PD)：患者病灶最大徑之和增加≥20%。CR、PR和SD之和為有效。

2 結(jié) 果

2.1晚期不同病理類型NSCLC患者和對照組血清8-OHdG水平比較 放療前肺鱗癌患者血清8-OHdG水平為(45.98±8.74)mg/mL，肺腺癌患者為(47.89±9.25)ng/mL，對照組為(40.84±7.25)ng/mL,不同病理類型患者血清8-OHdG水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但均顯著高于對照組(P均<0.05)。

2.2放化療聯(lián)合治療對患者血清8-OHdG水平的影響 放療15次和放療30次患者血清8-OHdG水平[(61.17±10.30)ng/mL，(58.21±10.08)ng/mL]比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但均高于放療前[(46.88±8.02)ng/mL](P<0.05)；放療后第4周患者血清8-OHdG水平[(47.05±9.77)ng/mL]顯著低于放療15次和放療30次(P均<0.05)，與放療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但仍顯著高于對照組(P<0.05)。

2.3患者血清8-OHdG水平與近期療效的關系 PD患者放療前及放療后不同時間點血清8-OHdG水平顯著高于PR和SD患者(P均<0.05)，而后兩者比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，見表1。Kendall’s tau-b 相關分析顯示，放療前血清8-OHdG水平與晚期NSCLC患者近期療效呈負相關(r=-0.465，P<0.05)。

表1 晚期NSCLC患者血清8-OHdG水平與近期療效的關系

2.4影響晚期NSCLC近期療效的單因素分析 經(jīng)卡方檢驗/t檢驗分析發(fā)現(xiàn)，晚期NSCLC患者近期療效與年齡、性別、吸煙史、病理類型無關(P均>0.05)，與KPS評分、腫瘤大小、病理分級、TNM分期和血清8-OHdG水平有關(P均<0.05)。見表2。

表2 影響晚期NSCLC患者近期療效的單因素分析

2.5影響晚期NSCLC患者近期療效的多因素分析將單因素分析中P<0.1的因素納入多因素分析，采用二分類Logistic 回歸模型分析數(shù)據(jù)顯示，血清8-OHdG水平為影響近期療效的危險因素，其水平高的患者較水平低的患者療效差，差異有統(tǒng)計學意義[HR=1.053，95%CI(1.007，1.101)，P<0.05]。見表3。

表3 影響晚期NSCLC組患者近期療效的多因素分析

3 討 論

機體氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)失衡，使機體處于氧化應激狀態(tài)，導致活性氧自由基水平升高，進而攻擊細胞DNA，產(chǎn)生大量8-OHdG。因8-OHdG結(jié)構穩(wěn)定，不易被降解，故被認為是衡量DNA損傷和氧化應激的有效指標[13]。8-OHdG在體內(nèi)集聚，成為病理損傷的誘發(fā)因子，其水平升高與多種疾病相關，其中包括惡性腫瘤。王宏英等[14]研究發(fā)現(xiàn)8-OHdG在腎癌組織表達水平高于腎正常組織，馬玲娜等[15]發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者尿8-OHdG水平高于健康人，Suzan等[6]研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌患者血清8-OHdG水平高于健康人。本研究結(jié)果同樣顯示晚期NSCLC患者血清8-OHdG水平顯著高于對照組，提示8-OHdG與NSCLC的發(fā)生發(fā)展有關。

本研究還顯示，放療15次和放療30次時，患者血清8-OHdG水平顯著升高，表明放化療聯(lián)合治療在殺傷腫瘤細胞時增加DNA損傷，導致生成更多的8-OHdG，與文獻[16]報道相似。放療后第4周患者血清8-OHdG水平低于放療15次和30次水平，接近放療前水平，但仍高于對照組。提示治療結(jié)束后，治療導致的DNA損傷減少或逐漸修復，8-OHdG生成減少，部分已生成的8-OHdG可經(jīng)尿液排出，可能是導致這一結(jié)果的原因。但郭正勇等[11]發(fā)現(xiàn)氯沙坦能降低2型糖尿病患者尿8-OHdG水平，聶曉楓等[12]發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可降低缺血性心肌病患者血清8-OHdG水平，且均為高劑量藥物作用更顯著。與本研究結(jié)果存在差異，可能是因為不同的治療方式作用機制不同，導致不同的結(jié)果，但都說明治療可改變患者的8-OHdG水平，其或可作為治療疾病的潛在靶點。

Ma-on等[5]研究發(fā)現(xiàn)8-OHdG在肝癌組織高表達，與患者生存不良和生存期短有關。He等[17]研究也發(fā)現(xiàn)8-OHdG高表達的食管癌患者術后生存期較低表達患者顯著縮短，認為其可作為預測食管癌預后的獨立預測因子。但關于8-OHdG與腫瘤近期療效的相關研究尚未見報道。本研究發(fā)現(xiàn)KPS評分、腫瘤大小、病理分級、TNM分期和血清8-OHdG水平可影響晚期NSCLC患者近期療效，但血清8-OHdG是影響晚期NSCLC患者近期療效的危險因素，與文獻[5，17]報道結(jié)果相近。

綜上所述，NSCLC患者血清8-OHdG水平表達增高，放化療聯(lián)合治療可使其水平進一步升高；其表達水平與近期療效呈負相關，提示其可作為預測近期療效的指標，可為臨床定制治療方案提供實驗依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。