王曉霞 牛雪梅 隋超 王舒平 叢秋梅

1威海市中心醫(yī)院腫瘤科，山東 264400；2濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院，山東 272000

1889年Billroth提出，多原發(fā)癌是指人體同一系統(tǒng)不同部位或不同系統(tǒng)的器官發(fā)生2個(gè)或2個(gè)以上的原發(fā)惡性腫瘤［1］。多原發(fā)癌在腫瘤發(fā)生學(xué)上是一種少見現(xiàn)象，但隨著腫瘤診斷和治療手段的不斷提高，顯著延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間，從而也使得多原發(fā)癌的發(fā)病率上升。多原發(fā)癌的發(fā)病率報(bào)道不一，日本的發(fā)生率為8.1%［2］，美國的發(fā)病率為16.0%［3］，國內(nèi)發(fā)病率為0.4%～2.4%［4］，發(fā)病年齡集中在50～60歲［5］。由于多原發(fā)癌的臨床表現(xiàn)多樣化，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，導(dǎo)致其誤診及漏診率高，臨床上多原發(fā)癌無特殊治療方案，所以需要對(duì)其深入了解。本文選擇1例罕見的同時(shí)性肝、脛骨多原發(fā)癌病例報(bào)道并討論如下。

1 病例資料

患者，男，64歲，因“右小腿腫脹1個(gè)月”于2020年10月19日就診。既往患乙肝20余年，口服恩替卡韋1片、1次/d治療。查體：全身皮膚黏膜無黃染，全身淺表淋巴結(jié)無腫大。心肺無異常，腹軟平坦，無壓痛、反跳痛，腹部無包塊。肝脾未觸及，右下肢脛骨處腫脹。輔助檢查：右小腿MRI示“右側(cè)脛骨中上段骨質(zhì)破壞伴病理性骨質(zhì)，考慮感染性疾病可能性大，但需排除惡性骨病變可能，結(jié)合CT”。肝臟強(qiáng)化CT示：（1）肝右后葉占位，考慮肝癌可能；（2）肝內(nèi)稍低密度灶，建議MRI進(jìn)一步檢查；（3）肝硬化、脾大。骨掃描示“右側(cè)脛骨中上段骨質(zhì)代謝異常旺盛，考慮骨質(zhì)破壞可能，其余骨骼未見異常”。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET/CT）示：（1）右側(cè)脛骨中上段骨質(zhì)破壞，18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）代謝明顯異常增高，考慮惡性病變，結(jié)合病理符合淋巴瘤影像表現(xiàn)；（2）肝右后葉占位，18F-FDG代謝輕度增高，考慮原發(fā)性肝癌可能；（3）肝內(nèi)稍低密度影，18F-FDG代謝增高，建議結(jié)合MRI檢查，肝硬化、脾大（圖1）。右脛骨及肝臟穿刺活檢病理示：“（肝臟）高分化肝細(xì)胞性肝癌，（右脛骨）彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（生發(fā)中心型）”。免疫組化：CD20（+），CD10（少數(shù)+），MUM-1（少數(shù)+），Bcl-6（+），Bcl-2（-），C-myc（+，20%），CK（-），LCA（+），CgA（-），Syn（-），CD99（-），NSE（-），F(xiàn)li-1（-），CD138（-）（圖2）。診斷：原發(fā)性肝癌［中國肝癌分期（CNLC）IB期，巴塞羅那肝癌分期（BCLC）A期，Child-Pugh分級(jí)A級(jí)］、右脛骨彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（ⅣE期）。經(jīng)多學(xué)科診療討論后考慮為同時(shí)性多原發(fā)癌，肝臟病變可手術(shù)、消融、放射治療、介入等局部治療；淋巴瘤可行放化療綜合治療。由于原發(fā)性肝細(xì)胞癌進(jìn)展快，惡性程度高，相對(duì)于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤病情更重，對(duì)本例患者先進(jìn)行肝癌的治療，給予肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE），保證肝功能較好的前提下行2周期全身化療及鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤及阿糖胞苷，后行第2次TACE及右脛骨淋巴瘤局部放療，DT 40 Gy/20 f，隨訪至2021年2月1日，腫瘤相關(guān)指標(biāo)正常，患者無不適。

圖1 同時(shí)性多原發(fā)癌患者正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET/CT）圖。A為右側(cè)脛骨中上段骨質(zhì)破壞，18F-脫氧葡萄糖代謝明顯異常增高，考慮惡性病變，結(jié)合病理符合淋巴瘤影像表現(xiàn)；B為肝右后葉占位，18F-脫氧葡萄糖代謝輕度增高，考慮原發(fā)性肝癌可能

圖2 同時(shí)性多原發(fā)癌患者右脛骨及肝臟穿刺活檢病理結(jié)果（HE ×200）。A為右脛骨彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（生發(fā)中心型）；B為肝臟高分化肝細(xì)胞癌

2 討 論

近年來，多原發(fā)癌有增多的趨勢(shì)，國際上現(xiàn)多采用Warren和Gates［6］制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（1）每個(gè)腫瘤必須經(jīng)組織細(xì)胞學(xué)證實(shí)為惡性腫瘤；（2）每一種腫瘤有其獨(dú)特的病理形態(tài)，每個(gè)腫瘤各自獨(dú)立存在，彼此無關(guān)；（3）每個(gè)腫瘤必須排除為其他腫瘤的轉(zhuǎn)移灶。1961年，Moertel等［7］對(duì)多原發(fā)癌作了系統(tǒng)分析，提出了同時(shí)性多原發(fā)癌和異時(shí)性多原發(fā)癌的概念，前者指2種以上的惡性腫瘤在6個(gè)月內(nèi)接連發(fā)生，而后者指2種惡性腫瘤的發(fā)生間隔超過6個(gè)月。多原發(fā)癌可以由任何器官和系統(tǒng)組合發(fā)生，好發(fā)部位各文獻(xiàn)報(bào)道不一致。Gursel等［8］報(bào)道第一原發(fā)癌好發(fā)部位依次為喉、膀胱和乳腺，第二原發(fā)癌好發(fā)部位依次為肺、乳腺和結(jié)腸。Utada等［2］報(bào)道第一原發(fā)癌主要是食管癌、喉癌，其次為卵巢癌、下咽癌、口咽癌等；第二原發(fā)癌好發(fā)部位為甲狀腺、食管，其次為乳腺、結(jié)腸。本病為肝和脛骨同時(shí)性多原發(fā)癌，在臨床上常被誤認(rèn)為肝癌骨轉(zhuǎn)移，特別是診斷為有肝硬化背景的肝細(xì)胞癌患者，若合并其他臟器的占位要考慮存在多原發(fā)癌的可能。由于多原發(fā)癌臨床表現(xiàn)往往相互掩蓋，因此，誤診及漏診率高，特別是肝骨多原發(fā)癌更為罕見，這就需要我們提高警惕。一旦發(fā)生癥狀，特別是發(fā)生在非轉(zhuǎn)移癌的好發(fā)部位，慎重排除是否為多發(fā)癌。診斷應(yīng)從多方面著手，首先，臨床醫(yī)師必須仔細(xì)檢查，其次，PET/CT是診斷的重要方式。最后，病理是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

多原發(fā)癌的病因尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是多因素共同作用的結(jié)果，主要與年齡老化、宿主自身因素［9］、免疫狀態(tài)［10］、環(huán)境因素［11］、家族遺傳［12］、醫(yī)源性因素［13］等有關(guān)。

目前對(duì)多原發(fā)癌的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)根據(jù)病理類型、原發(fā)部位、臨床分期、全身狀況采取以手術(shù)、放化療為主的綜合治療方案，若不適于同時(shí)手術(shù)，應(yīng)先處理當(dāng)中預(yù)后差、進(jìn)展快、直接危及生命的病灶。在全身化療時(shí)，可選用覆蓋譜更廣的方案，兩者兼顧，使患者損害最小化，受益最大化。由于原發(fā)性肝細(xì)胞癌進(jìn)展快，相對(duì)于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤病情更重，TACE是肝細(xì)胞癌患者的常用治療手段［14］，對(duì)本例患者先進(jìn)行肝癌的TACE治療，保證肝功能較好的前提下行全身化療治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，盡力挽救患者生命。

多原發(fā)癌對(duì)我們?nèi)匀皇且粋€(gè)很大的挑戰(zhàn)。因?yàn)槎嘣l(fā)癌病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，加上臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，易誤診為原發(fā)腫瘤的轉(zhuǎn)移或者漏診，進(jìn)而產(chǎn)生錯(cuò)誤的治療方向，錯(cuò)過治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致病情惡化。因此，準(zhǔn)確識(shí)別多原發(fā)癌的重要性日益受到關(guān)注。臨床醫(yī)師應(yīng)借助高水平的技術(shù)手段做出正確診斷，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)并早期予以有效的治療，延長(zhǎng)其生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量。