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        晚期直腸癌西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6化療致高血氨腦病及Ⅳ級皮疹1例

        2021-07-06 07:25:46任丹王文玲李國棟
        中國腫瘤臨床 2021年11期

        任丹 王文玲 李國棟

        患者男性,25歲,于2020年6月22日就診于貴州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院,盆腔MRI示直腸占位,多發(fā)骨轉移;腸鏡活檢示印戒細胞癌;基因檢測:KRAS/BRAF、NRAS為野生型。入院診斷:下段直腸印戒細胞癌并多發(fā)骨轉移。于2020年6月25日至2020年7月10日行2次mFOLFOX6方案(氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣)化療,過程順利,同期行直腸原發(fā)灶放療。于第2次mFOLFOX6化療首次聯(lián)合西妥昔單抗(500 mg/m2)進行治療?;煹?天突發(fā)意識模糊、煩躁不安、伴低血壓休克,立即暫停化療,擴容,血氨 305 μmol/L,考慮5-氟尿嘧啶(5-Fu)誘發(fā)高血氨腦病,家屬要求自請出院。1個月余后患者身體恢復,于2020年8月31日行第3次mFOLFOX6聯(lián)合第2次西妥昔單抗治療,再次于化療第2天突發(fā)意識障礙,表現(xiàn)為嗜睡狀,呼之能應,立即暫?;煟颊咧饾u進入淺昏迷,血氨 486.15 μmol/L,考慮肝性腦病,予以降血氨處理,數(shù)小時后意識恢復,次日復查血氨降至正常,患者連續(xù)2次化療后出現(xiàn)肝性腦病昏迷,因此停止化療,予以單用西妥昔單抗聯(lián)合原發(fā)灶放療,并將西妥昔換成單周方案(250 mg/m2)。隨后完成5次西妥昔單抗治療,前4次治療期間均出現(xiàn)2級皮疹,對癥治療后緩解。患者行第5次西妥昔單抗期間突發(fā)胸背部劇烈疼痛,體檢:心率110次/分,血壓70/40 mmHg,神志淡漠,面部明顯腫脹,頭皮、顏面部及胸背部密布膿皰血疹(圖1),占體表面積>50%,考慮為4級皮疹。

        圖 1 患者輸注西妥昔單抗發(fā)生Ⅳ級皮疹,見皮膚密布散在膿皰血疹

        患者伴便血,急查血示白細胞及中性粒細胞升高、血小板Ⅲ度降低、PT明顯延長、FIB明顯下降、D-二聚體/3>3 μg/mL、FDP>150 μg/mL、轉氨酶明顯升高,考慮為西妥昔單抗致4級皮疹合并彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC),因病情危重,家屬拒絕搶救并簽字出院,次日電話隨訪,患者已于家中死亡。

        小結5-Fu引起的高血氨性腦病尤為罕見,主要在亞洲人群中報道[1]。本例患者在兩次應用含5-Fu化療后,均有突發(fā)血氨升高(無肝轉移,故排除肝臟疾病因素),由此推測患者血氨升高是5-Fu引起。血氨升高癥狀主要以高血氨為特征的肝性腦病,同時排除其他已知腦病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調綜合征[2]。而5-Fu相關性神經(jīng)毒性的發(fā)病機制目前報道主要有兩個方面:1)大劑量5-Fu在體內不完全代謝,直接破壞尿素循環(huán)并導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性[3];2)當體內二氫嘧啶脫氫酶(DPD)活性缺乏,行5-Fu化療時易出現(xiàn)神經(jīng)毒性,使藥物無法正常代謝,從而產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物通過血腦屏障進入大腦而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

        臨床上西妥昔單抗所致皮疹常見于頭皮、顏面部及胸部。部分研究表明,皮疹的嚴重程度與西妥昔單抗療效呈正相關,Su等[4]Meta分析使用西妥昔單抗患者皮疹總發(fā)生率為88.2%,3級以上皮疹發(fā)生率為11.3%。由此可見,重度皮疹的發(fā)生率較低。通常靶向藥物不會誘發(fā)與常規(guī)細胞毒性藥物相關的全身不良事件,因此較化療具有更好的安全性。此前Lin等[5]曾報道1例大腸癌患者使用西妥昔單抗聯(lián)合化療發(fā)生中毒性表皮壞死松解致死亡,其可能為表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制劑增強機體炎癥反應,降低上皮細胞活性,促進毒性表皮壞死松解的發(fā)展,最終合并多器官功能衰竭而亡。本例患者死亡原因為使用西妥昔單抗發(fā)生4級皮疹合并DIC,但西妥昔單抗重度皮疹合并DIC原因及機制尚未明確,目前國內外尚缺乏報道。通過本案例提示,輸注氟尿嘧啶時,一旦發(fā)生高血氨腦病應立即停止化療,建議再次化療前對患者行相關代謝酶如DPD酶、TP酶等檢測及血氨測定;有研究顯示[6],西妥昔單抗聯(lián)合化療時,可增加化療不良反應,當患者出現(xiàn)罕見不良反應時,再次用藥應對西妥昔單抗及化療藥物進行減量或換藥,以降低相關用藥風險。

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