鄧潮超 朱鵬立 黃峰 肖華貞

【摘要】 目的：研究急性心力衰竭患者胃促生長素（Ghrelin）、氨基端B型利鈉肽原前體（NT-proBNP）水平的預后預測價值。方法：選擇241例急性心力衰竭患者，測定血漿Ghrelin和NT-proBNP水平，采用電話隨訪，記錄死亡時間。采用Kaplan-Meier曲線做生存分析，采用Cox比例風險回歸模型比較組間事件風險比（HR）。結果：所有患者，隨訪時間0～565 d，中位數時間為151 d。低Ghrelin組和高Ghrelin組年齡、舒張壓、鈉、肌酐、急性心肌梗死比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。高Ghrelin組（Ghrelin>9.19 ng/mL）全因死亡率低于低Ghrelin組（Ghrelin≤9.19 ng/mL）（P<0.05）。高NT-proBNP組（NT-proBNP>3 801.0 pg/mL）和低NT-proBNP（NT-proBNP≤3 801.0 pg/mL）心率、血紅蛋白、鈉、肌酐、左心室舒張末期容積、左心室射血分數、冠心病、急性心肌梗死比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。高NT-proBNP組全因死亡率高于低NT-proBNP組（P<0.01）。Kaplan-Meier曲線顯示，高Ghrelin組的中位生存時間長于低Ghrelin組（P<0.01），低NT-proBNP組的中位生存時間長于高NT-proBNP組（P<0.05）。Cox比例風險模型分析顯示，低Ghrelin高NT-proBNP組發(fā)生死亡事件風險為高Ghrelin低NT-proBNP組5.346倍[95%CI（1.461，19.561），P<0.01]。結論：低Ghrelin、高NT-proBNP水平的急性心力衰竭患者預后差。

【關鍵詞】 急性心力衰竭 Ghrelin NT-proBNP 預后

Prognostic Value of Ghrelin and NT-proBNP in Patients with Acute Heart Failure/DENG Chaochao， ZHU Pengli， HUANG Feng， XIAO Huazhen. //Medical Innovation of China， 2021， 18（14）： 0-080

[Abstract] Objective： To study prognostic value of Ghrelin and NT-proBNP in patients with acute heart failure. Method： Clinical data of 241 patients with acute heart failure were collected， plasma Ghrelin and NT-proBNP levels were determined， telephone follow-up was performed， and time of death was recorded. Kaplan-Meier curve was used for survival analysis， and Cox proportional risk regression model was used to compare the inter-group event risk ratio （HR）. Result： All patients were followed up for 0-565 d， with a median of 151 d. There were statistically significant differences in age， diastolic blood pressure， sodium， creatinine and acute myocardial infarction between the low and high Ghrelin group （P<0.05）. All-cause mortality rate of high Ghrelin group （Ghrelin>9.19 ng/mL） was lower than that of low Ghrelin group （Ghrelin≤9.19 ng/mL） （P<0.05）. There were significant differences between the high NT-proBNP （NT-proBNP>3 801.0 pg/mL） group and the low NT-proBNP （NT-proBNP≤3 801.0 pg/mL）

in heart rate， hemoglobin， sodium， creatinine， left ventricular end-diastolic volume， left ventricular ejection fraction， coronary heart disease， and acute myocardial infarction （P<0.05）. All-cause mortality rate of high NT-proBNP group was higher than that of low NT-proBNP group （P<0.01）. Kaplan-Meier survival curve showed that the median survival time of high Ghrelin group was higher than that of low Ghrelin group （P<0.01）. The median survival time of low NT-proBNP group was higher than that of high NT-proBNP group （P<0.05）. Cox proportional hazards model analysis showed that， the death occurred HR of the low Ghrelin and high NT-proBNP group compared with the high Ghrelin and low NT-proBNP group was 5.346 [95%CI （1.461， 19.561）， P<0.01]. Conclusion： The low Ghrelin level and high NT-proBNP level have poor outcome in patients with acute heart failure.

[Key words] Acute heart failure Ghrelin NT-proBNP Prognosis

First-authors address： Fujian Provincial Hospital South Branch， Fuzhou 350000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.14.019

心力衰竭是常見危重病，住院死亡率3%～13%，半年內再住院率達50%，5年死亡率高達60%，預后差[1-2]。氨基端B型利鈉肽原前體（NT-proBNP）在心力衰竭的診斷、預后預測都有重要價值，但是仍有局限性，在腎功能不全、高齡的患者中局限性尤其大。因此，在心力衰竭患者的診斷、療效判斷及預后預測等方面，各國指南均推薦聯合多種標志物檢測。胃促生長素（Ghrelin）是一種活性多肽，由28個氨基酸構成[3]。研究表明，Ghrelin對心臟有多種益處，包括擴張血管、抑制交感神經活性、調節(jié)能量代謝、延緩心臟重構和正性肌力等[4-6]。動物實驗表明，大鼠Ghrelin基因人為敲除后，心功能和生存率顯著降低[7]，肌鈣蛋白T部分基因敲除的心力衰竭大鼠中，生理鹽水對照組死亡率高于Ghrelin治療組[8]。國內一項隨訪研究顯示，在慢性心力衰竭患者中心血管事件組Ghrelin水平與非事件組有差異[9]。但在急性心力衰竭患者中，Ghrelin的預后價值尚無相關報道。本研究旨在探討急性心力衰竭患者中Ghrelin和NT-proBNP水平預后預測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年6月-2015年1月就診于福建省立醫(yī)院的241例急性心力衰竭患者。納入標準：（1）年齡≥18歲;（2）診斷為急性心力衰竭。排除標準：（1）合并惡性腫瘤且預計壽命少于兩年;（2）合并消化性潰瘍;（3）胃切除病史。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）Ghrelin和NT-proBNP水平的測定：入院時即刻用EDTA抗凝管采集5 mL靜脈血2管，高速低溫離心（4 ℃，3 000 r/min）分離血漿，-80 ℃凍存。NT-proBNP由醫(yī)院免疫實驗室統一測定。Ghrelin測定采用美國鳳凰城公司酶聯免疫吸附試劑盒，檢測濃度范圍0～100 ng/mL，線性范圍0.09～1.2 ng/mL，批間差異<15%，批內差異<10%。（2）收集患者入院時臨床資料，以入院時間為隨訪開始時間，記錄出院結局及時間。存活出院患者，通過電話隨訪獲取生存資料。隨訪的終點事件為全因死亡，最終截止時間為2016年2月1日。

1.3 觀察指標 （1）以Ghrelin中位數為界值，分為低Ghrelin組（Ghrelin≤9.19 ng/mL，n=121）和高Ghrelin組（Ghrelin>9.19 ng/mL，n=120）。比較兩組全因死亡率并采用Kaplan-Meier曲線做生存分析。（2）以NT-proBNP中位數為界值，分為低NT-proBNP組（NT-proBNP≤3 801.0 pg/mL，n=121）和高NT-proBNP組（NT-proBNP>3 801.0 pg/mL，n=120）。比較兩組全因死亡率并采用Kaplan-Meier曲線做生存分析。（3）采用Cox比例風險回歸模型比較組間事件風險比（HR）。

1.4 統計學處理 使用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。正態(tài)分布計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;非正態(tài)分布計量資料用M（P25，P75）表示，比較用Mann-Whitney U檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。采用Kaplan-Meier法比較組間中位生存時間，多組間事件風險采用Cox比例風險回歸模型比較。雙側P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 失訪及全因死亡情況 241例患者中，失訪54例，失訪率22.4%，其中17例失訪是由手機號碼變更導致。隨訪時間0～565 d，151（14，449）d。全因死亡57例，占23.7%。

2.2 低Ghrelin組和高Ghrelin組全因死亡率及中位生存時間比較 兩組性別比例、體質指數、收縮壓、心率、血紅蛋白、左心室舒張末期容積、左心室射血分數、冠心病、高血壓、擴張型心肌病比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;兩組年齡、舒張壓、鈉、肌酐、急性心肌梗死比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。高Ghrelin組全因死亡率為15.8%（19/120），低于低Ghrelin組的31.4%（38/121）（字2=8.090，P<0.05）。高Ghrelin組的中位生存時間為361 d長于低Ghrelin組的65 d（字2=9.427，P<0.01）。見圖1。

2.3 低NT-proBNP組和高NT-proBNP組全因死亡率及中位生存時間比較 兩組年齡、性別比例、體質指數、收縮壓、舒張壓、高血壓、擴張型心肌病比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;兩組心率、血紅蛋白、鈉、肌酐、左心室舒張末期容積、左心室射血分數、冠心病、急性心肌梗死比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。高NT-proBNP組全因死亡率為35.8%（43/120），高于低NT-proBNP組11.6%（14/121）（字2=19.642，P<0.01）。Kaplan-Meier生存分析顯示，低NT-proBNP組的中位生存時間為398 d長于高NT-proBNP組的52 d（字2=23.205，P<0.05）。見圖2。

2.4 NT-proBNP和Ghrelin水平聯合預測全因死亡事件風險比 研究對象以NT-proBNP及Ghrelin的中位數為界分為：高NT-proBNP低Ghrelin組（n=72）、高NT-proBNP高Ghrelin組（n=48）、低NT-proBNP低Ghrelin組（n=49）、低NT-proBNP高Ghrelin組（n=72）。Cox比例風險回歸模型分析顯示，校正年齡、性別比例、收縮壓、肌酐、左心室舒張末期容積、左心室射血分數、冠心病和急性心肌梗死比例后，與低NT-proBNP高Ghrelin組比，高NT-proBNP低Ghrelin組死亡風險為5.346[95%CI（1.461，19.561），P<0.05]。

3 討論

急性心力衰竭是常見的急危重癥，預后差，心衰再入院率及死亡率高。研究隨訪結果表明，急性心力衰竭患者因心衰再入院率為11.9%～43.9%，1年全因死亡率高達17.4%～28.3%[10-12]，本研究全因死亡率為23.7%。因此，急性心力衰竭患者需要有效的病情和預后預測，以便盡早采取更佳的干預措施改善預后。

在急性心力衰竭中，NT-proBNP的診斷和預后預測價值無可厚非。但是，NT-proBNP并不是完美無缺的標志物。大量研究著力于尋找其他指標與NT-proBNP聯合使用。在急性心力衰竭患者中，有報道將HCT、CRP、血紅蛋白濃度、ST2、氧化三甲胺、細胞凋亡活性作為聯合指標，表明聯合檢測可提高預測價值[11，13-15]。但是，目前并無一致方案，仍不斷努力尋找新指標。Ghrelin是Kojima最早在大鼠胃黏膜中發(fā)現，血液中的大部分Ghrelin來源于胃腸道，少部分由心血管系統合成。心臟及血管內皮細胞能夠檢測出Ghrelin配體，胃腸道來源的Ghrelin以及循環(huán)系統分泌的Ghrelin均可能作用對應配體產生作用[16]。Ghrelin目前已被證實存在多種抗心衰機制，包括抑制交感神經活性、改善心臟重塑、抑制凋亡、抗惡病質、抗氧化、抗炎等[17-21]。一項Meta分析顯示，大鼠給予外源性Ghrelin治療后，死亡率明顯降低[22]。在慢性心力衰竭患者中，有項兩年隨訪研究報道，因心衰再入院、惡性心律失常及全因死亡事件組內源性Ghrelin水平低于非事件組，生存分析表明，高Ghrelin組生存曲線高于低Ghrelin組[9]。在心力衰竭患者的診斷、治療及預后預測方面，Ghrelin有較大的潛在價值。Ghrelin在急性心力衰竭患者中的預后價值是否與慢性心力衰竭患者一致，尚無報道。本研究結果顯示，高NT-proBNP組全因死亡率高于低NT-proBNP組（P<0.05），低Ghrelin組全因死亡率高于高Ghrelin組（P<0.05）。生存分析顯示，高Ghrelin組的中位生存時間長于低Ghrelin組（P<0.05），低NT-proBNP組的中位生存時間長于高NT-proBNP組（P<0.05）。低Ghrelin高NT-proBNP組死亡風險為高Ghrelin低NT-proBNP組的5.346倍。

綜上所述，在急性心力衰竭中，低Ghrelin、高NT-proBNP水平的患者預后較差。但因本研究樣本量較少，且因手機號碼變更、患者不配合導致失訪率高，尚需大樣本、多中心、前瞻性研究進一步論證。

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（收稿日期：2021-03-29） （本文編輯：張爽）