余 慧，王偉紅，熊莉莉，劉 英，谷小雅，安瑞芳

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，西安 710061；2.西北婦女兒童醫(yī)院，西安 710003)

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病(gestational trophoblastic disease,GTD)是一組因異常受精而使胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞異常增生的疾病，包括良性的葡萄胎和惡性的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasia,GTN)[1]，其中最常見的GTN是侵蝕性葡萄胎(invasive mole,IM)和絨毛膜癌(choriocarcinoma,CC)。侵蝕性葡萄胎繼發(fā)于葡萄胎，由水泡狀絨毛侵入子宮肌層形成，有絨毛結(jié)構(gòu)及異型性增生滋養(yǎng)細(xì)胞，而絨毛膜癌50%繼發(fā)于葡萄胎，25%繼發(fā)于流產(chǎn)，25%繼發(fā)于足月產(chǎn)，由滋養(yǎng)細(xì)胞成片狀高度增生侵入子宮肌層形成，出血及壞死顯著，缺乏絨毛和水泡狀結(jié)構(gòu)。人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)是GTN診斷、評價治療效果及隨訪的特異性腫瘤標(biāo)記物。GTN患者一經(jīng)診斷，均按2000年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)臨床分期及預(yù)后評分系統(tǒng)進(jìn)行評估[2]，包括年齡、先期妊娠、距先期妊娠時間、治療前血β-HCG、最大腫瘤直徑、轉(zhuǎn)移部位及數(shù)目和先前化療失敗史[3]。年齡≥40歲的女性卵子質(zhì)量下降，受孕后易導(dǎo)致妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病。多項(xiàng)研究表明,年齡≥40歲是葡萄胎的發(fā)病高危因素[1]，是葡萄胎惡變?yōu)镚TN的高危因素[4-5]，也是GTN的FIGO預(yù)后評分系統(tǒng)中的一項(xiàng)[2]。GTN常見臨床表現(xiàn)為陰道出血，易與圍絕經(jīng)期因卵巢功能紊亂所致的出血而混淆，且易忽略妊娠相關(guān)疾病。本研究通過回顧分析年齡≥40歲GTN患者的臨床特征、治療效果及預(yù)后情況，以有助于臨床早期發(fā)現(xiàn)并識別該病，為高齡GTN患者的臨床診治工作提供重要的參考價值。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2008年1月至2019年12月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院共收治434例GTN患者，其中年齡≥40歲者82例(18.89%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合GTN診斷標(biāo)準(zhǔn)(FIGO 2018)[6]；病例資料完整，給予FIGO臨床分期及預(yù)后評分。排除標(biāo)準(zhǔn)：中途停止治療或病例資料不完整者；誤診為GTN者；特殊類型的GTN。

1.2 治療效果及隨訪 以臨床治愈和疾病進(jìn)展(復(fù)發(fā)或死亡)進(jìn)行評估。臨床治愈：化療后血β-HCG連續(xù)4周檢測正常(<5.30IU/L，放射免疫檢測方法)，且隨訪至少6個月[7]。復(fù)發(fā)：治療結(jié)束且β-HCG正常后連續(xù)2次升高(至少間隔1周)，除外妊娠[8]。無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)：自患者首次治療至首次觀察到疾病進(jìn)展(復(fù)發(fā))或死亡的時間，以月為單位。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)，等級資料比較用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn)。用Kaplan-Meier法繪制無進(jìn)展生存期。用受試者工作曲線(ROC)確定連續(xù)型變量的最佳截?cái)嘀?，用Cox風(fēng)險比例回歸模型進(jìn)行PFS的單因素分析和多因素分析，并計(jì)算風(fēng)險比(hazard ratio,HR)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本特征 82例年齡≥40歲(40～58歲，中位年齡45.5歲)GTN患者中，其中40～49歲者62例(75.61%)，≥50歲者20例(24.39%)。孕次1～12次，中位孕次為4次，產(chǎn)次0～10次，中位產(chǎn)次為2次。FIGO評分1～21分，中位FIGO評分為6分。

2.2 首發(fā)癥狀及誤診情況 38例(46.34%)表現(xiàn)為陰道出血，13例(15.85%)表現(xiàn)為惡心、嘔吐，5例(6.10%)表現(xiàn)為腹痛，10例(12.20%)表現(xiàn)為頭暈、頭痛，8例(9.76%)表現(xiàn)為咳嗽、咳痰或咯血，1例(1.22%)表現(xiàn)為雙乳脹痛，1例(1.22%)表現(xiàn)為黑便、頭暈、乏力。6例(7.32%)無癥狀，僅以“血HCG升高”就診。56例出現(xiàn)首發(fā)癥狀的同時伴隨血HCG升高。

GTN的主要臨床表現(xiàn)為陰道出血，易與其他異常陰道出血疾病混淆，16例于確診前曾在外院誤診，分別疑診為不全流產(chǎn)6例，宮腔殘留3例，異常子宮出血1例，宮角妊娠1例，異位妊娠2例，子宮肌瘤2例，子宮內(nèi)膜癌1例。2例以轉(zhuǎn)移部位癥狀為表現(xiàn)的患者因病理結(jié)果而確診，1例因“頭痛、嘔吐”入神經(jīng)外科行“開顱病灶切除術(shù)”病理發(fā)現(xiàn)“轉(zhuǎn)移性絨毛膜癌”；1例因“黑便、乏力”入消化內(nèi)科行CT提示肺、肝、脾、腎多處轉(zhuǎn)移，行肝臟穿刺活檢發(fā)現(xiàn)“絨癌轉(zhuǎn)移”。

2.3 診斷及臨床特征 診斷為侵蝕性葡萄胎51例，絨毛膜癌31例。GTN均繼發(fā)于先期妊娠，侵蝕性葡萄胎發(fā)病距離先期妊娠時間4天到5月余，絨毛膜癌發(fā)病距離先期妊娠時間15天到21年。侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌患者的平均FIGO評分分別為(4.73±2.48)分和(10.1±4.90)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌患者中，低危(<7分)分別有40例(78.43%)和7例(22.58%)，高危(≥7分)分別有11例(21.57%)和24例(77.42%)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表1。

表1 40歲以上GTN患者的臨床特征[n(%)]

2.4 治療 根據(jù)FIGO評分，GTN患者均給予相應(yīng)個體化的化療方案，共化療422療程，平均5.1療程，以5-FU+MTX+VP-16三藥聯(lián)合化療方案為主。56例(68.29%)患者接受化療聯(lián)合全子宮切除術(shù)，平均年齡(46.57±4.29)歲，未接受全子宮切除術(shù)患者的平均年齡(44.23±4.26)歲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.025)。手術(shù)通常在化療周期中進(jìn)行，第1天和第2天的化療完成后，第3天停止化療進(jìn)行全子宮切除術(shù)，手術(shù)后2天即繼續(xù)該療程第3～5天的化療。手術(shù)方式可經(jīng)腹腔鏡也可開腹，卵巢去留主要根據(jù)是否進(jìn)入圍絕經(jīng)期給予建議，由患者自行選擇及決定。1例患者行子宮浸潤病灶切除術(shù)，1例行雙側(cè)髂內(nèi)動脈分支栓塞術(shù)+介入動脈化療藥。

2.5 結(jié)局 患者治療結(jié)束后均定期監(jiān)測血β-HCG變化，通過門診隨診或電話隨訪。GTN患者隨訪1～103月，平均隨訪25.1月，72例治療后獲得完全緩解，3例未完成治療即死亡，7例治愈后復(fù)發(fā)(中位復(fù)發(fā)時間10個月)，其中3例死亡，4例行挽救性化療后緩解，中位PFS為9月。臨床治愈率為87.80%(72/82)，死亡率為7.32%(6/82)，復(fù)發(fā)率為8.54%(7/82)。通過Kaplan-Meier繪制PFS的生存曲線，見圖1。

圖1 40歲以上GTN患者的無進(jìn)展生存曲線

2.6 預(yù)后因素分析 將患者的各項(xiàng)臨床特征因素納入Cox風(fēng)險比例回歸模型進(jìn)行單因素分析，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的連續(xù)型變量用ROC曲線確定最佳截?cái)嘀担D(zhuǎn)化為二分類變量后納入模型。單因素分析發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)次>3次、發(fā)病距先期妊娠時間>18月、最大腫瘤直徑≥5cm、腦轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、先前化療失敗史、診斷為絨毛膜癌和FIGO評分≥7分是影響年齡≥40歲GTN患者預(yù)后的因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。將以上影響因素納入Cox多因素分析，發(fā)現(xiàn)僅孕次>3次(HR=7.50,95%CI為1.33～42.16)和發(fā)病距先期妊娠時間>18月(HR=16.21,95%CI為3.39～77.45)是影響年齡≥40歲GTN患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。

表2 40歲以上GTN患者的預(yù)后分析

3 討 論

40歲以上女性卵巢功能減退，卵泡發(fā)育缺陷，卵子質(zhì)量不佳，精卵結(jié)合后染色體異常不能形成正常的受精卵，滋養(yǎng)細(xì)胞異常增生而致葡萄胎。葡萄胎侵入子宮肌層即形成GTN，40歲以上葡萄胎患者的惡變率明顯增加，異常增生的滋養(yǎng)細(xì)胞分泌大量HCG，導(dǎo)致陰道出血等表現(xiàn)。圍絕經(jīng)期婦女易發(fā)生異常子宮出血，月經(jīng)經(jīng)期延長或淋漓不盡等癥狀，即使出現(xiàn)停經(jīng)史也往往忽視妊娠相關(guān)疾病，易誤診或漏診，難以及時診斷。因此，對40歲以上GTN患者臨床特征、治療及預(yù)后等方面的研究顯得十分重要，以期做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，提高治愈率。

3.1 臨床特征 本研究納入82例40歲以上GTN患者，年齡40～58歲，占12年間收治的GTN患者總?cè)藬?shù)的18.89%。查林十字醫(yī)院43年間收治的GTN患者中，9%(176/1903)的患者年齡在40歲以上[9]。常見臨床表現(xiàn)為陰道出血，19.51%的患者于基層醫(yī)院被誤診為流產(chǎn)、異常子宮出血、子宮肌瘤或子宮內(nèi)膜癌等，轉(zhuǎn)診我院后經(jīng)血β-HCG及B超檢查明確診斷。因此，對于年齡較大的不規(guī)則陰道出血患者，應(yīng)詳細(xì)追問病史，測定血β-HCG,以發(fā)現(xiàn)妊娠及妊娠相關(guān)疾病，盆腔超聲檢查也是必須的。

GTN發(fā)病距先期妊娠間隔時間長短不一，可長達(dá)多年，易造成誤診、漏診，延誤治療時機(jī)。本研究中侵蝕性葡萄胎的先期妊娠性質(zhì)均為葡萄胎，距先期妊娠時間4天到5月余不等，多發(fā)生在葡萄胎清宮后4個月內(nèi)(94.12%)；絨毛膜癌發(fā)病距先期妊娠時間15天到21年不等，多發(fā)病較晚，>12個月者占61.29%，明顯長于侵蝕性葡萄胎，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。本研究中距先期妊娠時間最長的1例絨毛膜癌繼發(fā)于21年前的剖宮產(chǎn)。文獻(xiàn)報道[10]，距先期妊娠時間最長、年齡最大的絨毛膜癌患者為73歲絕經(jīng)后女性，確診時距先期妊娠時間長達(dá)38年。本研究結(jié)果顯示，絨毛膜癌比侵蝕性葡萄胎發(fā)病距離先期妊娠時間長、β-HCG水平高、FIGO評分高、預(yù)后差，這與楊陽[11]的研究結(jié)果一致。絨癌患者具有更高的產(chǎn)次、治療前血β-HCG(>100000mIU/mL)、FIGO評分和更長的病程[12]。這與GTN的演變過程相一致，葡萄胎排空后半年內(nèi)為侵蝕性葡萄胎，一年以上為絨毛膜癌，故有學(xué)者認(rèn)為侵蝕性葡萄胎是從葡萄胎發(fā)展到絨毛膜癌的中間階段[5]。

3.2 高齡GTN的化療 GTN的主要治療方式為化療，根據(jù)FIGO評分給予個體化的化療方案，化療覆蓋率100%。低危GTN給予單藥化療，高危GTN給予多藥聯(lián)合化療，共化療422療程，平均5.1療程，最常用5-FU+MTX+VP-16三聯(lián)化療方案?；颊呔窗l(fā)生嚴(yán)重不可逆毒副作用，脫發(fā)、惡心、嘔吐、骨髓抑制等化療副反應(yīng)通過對癥支持治療均可緩解。Wang等[13]認(rèn)為，5-FU+MTX+VP-16化療方案是對高危GTN患者有效的多藥聯(lián)合方案，其毒性溫和且易于處理，可能成為耐藥性GTN和復(fù)發(fā)性GTN患者有效替代的搶救化療方案。孫戎等[14]再次驗(yàn)證5-FU+MTX+VP-16治療GTN是安全有效的，用于解剖學(xué)分期Ⅲ期及以下GTN患者的初始治療方案療效顯著，毒副反應(yīng)低，有進(jìn)一步推廣的價值。

3.3 高齡GTN的手術(shù)治療 盡管GTN對化療高度敏感，但手術(shù)及其他輔助治療的重要性仍不可忽視?；熎陂g嚴(yán)密觀察患者的一般情況并動態(tài)監(jiān)測血β-HCG變化，血β-HCG下降不滿意或無生育要求的患者給予手術(shù)治療，有68.29%的GTN患者接受化療聯(lián)合全子宮切除術(shù)，平均年齡(46.57±4.29)歲。無生育要求的I期GTN患者可切除子宮以減少接受大量化療藥物。患者在化療期間接受手術(shù)，可治療手術(shù)時可能出現(xiàn)的隱匿性轉(zhuǎn)移,以減少手術(shù)期間活性腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散，即使發(fā)生活性腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散也可維持血液和組織中一定細(xì)胞毒性的化療藥物水平[15]。多項(xiàng)研究[16-17]強(qiáng)調(diào)了手術(shù)在GTN患者管理中的重要性，尤其是高危GTN的重要治療方式。Hammond等[18]發(fā)現(xiàn)，接受子宮切除術(shù)的GTN患者的住院時間較短，化療治療周期較短。Cagayan等[19]發(fā)現(xiàn)，化療聯(lián)合子宮切除術(shù)治療GTN不僅減少達(dá)到緩解所需的化療次數(shù)，也可減少患者暴露于化療毒性的機(jī)會。新英格蘭妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中心的回顧性研究[20]和巴西滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中心的隊(duì)列研究[21]也同樣驗(yàn)證了子宮切除術(shù)在GTN患者管理中的重要性。法國滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中心的數(shù)據(jù)顯示，子宮切除術(shù)作為一線治療可治愈82.4%的低危非轉(zhuǎn)移性GTN患者，當(dāng)患者無生育要求且具有高危因素時可將子宮切除術(shù)作為低危非轉(zhuǎn)移性GTN患者單藥化療的替代方案[22]。

3.4 高齡GTN的預(yù)后危險因素 本研究GTN患者的臨床治愈率為87.80%，死亡率為7.32%，復(fù)發(fā)率為8.54%。楊陽[11]對協(xié)和醫(yī)院31年間初治的1711例GTN患者資料進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)完全緩解率為96.3%，死亡率為2.57%，復(fù)發(fā)率為2.71%。本研究的總體治愈率較協(xié)和醫(yī)院低，死亡率及復(fù)發(fā)率較協(xié)和醫(yī)院高，這是因本研究納入的GTN患者年齡40～58歲，而協(xié)和醫(yī)院研究納入患者的年齡13～59歲。

研究發(fā)現(xiàn)[11]，年齡≥40歲、末次妊娠性質(zhì)為葡萄胎、存在肺以外的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的獨(dú)立危險因素。有研究表明，年齡≥40歲是GTN患者需立即化療的危險因素[23]。韓國的一項(xiàng)回顧性分析[24]發(fā)現(xiàn)，既往剖宮產(chǎn)史和流產(chǎn)史是發(fā)生GTN的危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)，40歲以上GTN患者預(yù)后的危險因素有：產(chǎn)次>3次和發(fā)病距先期妊娠時間>18月。因此，應(yīng)重視臨床中具有以上危險因素的GTN患者，積極治療以改善預(yù)后。

綜上所述，40歲以上GTN患者的常見臨床表現(xiàn)為陰道出血，易誤診漏診，血β-HCG和盆腔B超有助于及早識別。絨毛膜癌比侵蝕性葡萄胎發(fā)病距離先期妊娠時間長、β-HCG水平高、FIGO評分高、預(yù)后差。產(chǎn)次>3次和發(fā)病距先期妊娠時間>18月是影響年齡≥40歲GTN患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。