徐鑫林，梁丙辰，姜鵬鵬

（1.河北合佳醫(yī)藥科技集團(tuán)股份有限公司，河北 石家莊052165；2.河北合佳醫(yī)藥科技集團(tuán)合佳研究院，河北 石家莊050035）

0 引 言

7-氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸（7-AVCA）是頭孢克肟和頭孢地尼的藥用中間體。頭孢克肟和頭孢地尼均為第3代頭孢菌素，具有廣譜抗菌、對(duì)β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、腎毒性小等特點(diǎn)，在抗生素領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。由于門(mén)診輸液受到限制，口服類(lèi)頭孢菌素的治療效果表現(xiàn)良好。

目前，7-AVCA的合成路線主要有如下3種工藝路線。

（1）以青霉素G鉀鹽為原料，經(jīng)酯化、開(kāi)環(huán)、擴(kuò)環(huán)、Wittig反應(yīng)等系列反應(yīng)合成。

（2）以7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）為原料，經(jīng)硅烷化保護(hù)、碘代、無(wú)水條件下進(jìn)行Wittig反應(yīng)合成。

（3）以7-苯乙酰氨基-3氯甲基頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯（GCLE）為原料，經(jīng)季膦化Wittig反應(yīng)制得7-苯乙酰氨基-3乙烯基頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯（GVNE），GVNE脫除羧基和氨基保護(hù)基制得。

1 3種工藝路線的特點(diǎn)

路線（1）：原料便宜易得，但步驟多、收率低、環(huán)境污染嚴(yán)重。

路線（2）：反應(yīng)條件苛刻、工業(yè)操作不宜控制，以上這2條路線都難以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。

路線（3）：以GCLE為起始原料，反應(yīng)條件溫和，是目前我國(guó)已經(jīng)工業(yè)化的合成路線。

由于GCLE的分子量比7-AVCA大很多，制備時(shí)會(huì)有2個(gè)較大的基團(tuán)脫去，生成大量的副產(chǎn)物，使得原子利用率低，且質(zhì)量收率差，導(dǎo)致了生產(chǎn)成本的增加。

另外，用GCLE制得中間體GVNE，再水解側(cè)鏈生成7-AVCA，需經(jīng)鹵代、季膦化、乙烯基化、酸解、酶解等多種工序，工藝操作復(fù)雜，廢水和廢液的產(chǎn)生量大。

實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)D-7-ACA進(jìn)行分子改造以制備7-AVCA，其工藝過(guò)程具有所需的步驟少、原子利用率高、三廢產(chǎn)生少等特點(diǎn)，是一種綠色環(huán)保的制備方法。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 實(shí)驗(yàn)主要設(shè)備及試劑

2.1.1 實(shí)驗(yàn)主要設(shè)備

（1）高效液相色譜儀：Agilent 1260 Infinity ii型，安捷倫科技有限公司生產(chǎn)。

（2）色譜柱：250 mm×4.6 mm，5μm，C18，大連依利特分析儀器有限公司生產(chǎn)。

（3）恒溫?cái)嚢杵鳎篠212-90型，上海申科儀器有限公司生產(chǎn)。

（4）pH計(jì)：FE28型，梅特勒-托利多集團(tuán)生產(chǎn)。

（5）恒溫水浴：HB10，艾卡（廣州）儀器設(shè)備有限公司生產(chǎn)。

2.1.2 實(shí)驗(yàn)主要試劑

（1）D-7-ACA、7-AVCA均為工業(yè)級(jí)（濃度≥98%），由河北合佳醫(yī)藥科技集團(tuán)股份有限公司提供。

（2）氯鉻酸吡啶（P.C.C）、甲基三苯基溴翁鹽、乙腈、甲醇、四甲基胍均為分析純，為麥克林試劑。

（3）濃鹽酸、乙酸鈉、冰醋酸均為分析純，由天津市永大化學(xué)試劑有限公司提供。

（4）高效液相色譜儀流動(dòng)相所用溶劑乙腈為色譜純，為麥克林試劑。

2.2 HPLC檢測(cè)條件

（1）儀器：Agilent高效液相色譜儀。

（2）色譜柱：250 mm×4.6 mm，5μm，C18。

（3）流動(dòng)相：A液：乙腈；B液∶5.0 g乙酸鈉+1 000 mL水，乙酸調(diào)節(jié)pH=4.5；A液∶B液=30∶70。

（4）柱溫：30℃。

（5）進(jìn)樣量：10μL。

（6）流速：0.5 mL/min。

（7）檢測(cè)器波長(zhǎng)：254 nm。

（8）洗脫時(shí)間：40 min。

2.3 7-AVCA的合成

（1）A液。

首先，將11.51 g（0.05 mol）D-7-ACA加入到250 mL四口瓶中，再加入80 mL乙腈和11.5 mL水，控溫25℃。

然后，在四口瓶中加入6.33 g四甲基胍溶解，部分溶解后，再加入10.78 g氯鉻酸吡啶（P.C.C），反應(yīng)2 h。

最后，使用高效液相色譜法（HPLC）檢測(cè)D-7-ACA殘留（≤5%），留存?zhèn)溆谩?/p>

（2）B液。

將35.72 g（0.1 mol）甲基三苯基溴化膦加入到250 mL四口瓶中，再加入100 mL乙腈，25℃條件下攪拌溶解，留存?zhèn)溆谩?/p>

（3）合料。

在25℃條件下，將B液緩慢加入至A液中，滴加50 mL 1 mol/L碳酸鉀溶液，調(diào)節(jié)溶液pH=7～9，反應(yīng)1.5 h，使用HPLC檢測(cè)A液中產(chǎn)物的殘留（≤5%）。

反應(yīng)完畢后，用1 mol/L鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH=4，用時(shí)2 h。降溫，使溫度＜10℃。過(guò)濾，濾餅用60%甲醇水沖洗。在40℃條件下真空干燥，即得7.01 g白色固體，物質(zhì)的量收率約為62.0%，純度約為99.1%。

3 反應(yīng)原理

D-7-ACA經(jīng)弱氧化劑氯鉻酸吡啶（P.C.C）氧化后，3號(hào)位羥甲基氧化為醛基。由于P.C.C氧化性較弱，不會(huì)對(duì)頭孢環(huán)及7號(hào)位氨基產(chǎn)生破壞。醛基與甲基三苯基溴化膦在堿性條件下發(fā)生Wittig反應(yīng)，生成乙烯基，制備出7-AVCA。

由D-7-ACA制備7-AVCA的反應(yīng)過(guò)程如圖1所示。

圖1 D-7-ACA制備7-AVCA的反應(yīng)過(guò)程Fig.1 Reaction process of preparing 7-AVCA from D-7-ACA

4 結(jié)果與討論

4.1 高效液相色譜檢測(cè)結(jié)果

D-7-ACA制備7-AVCA分為以下2步。

第1步：P.C.C氧化D-7-ACA的過(guò)程，其HPLC色譜如圖2所示。

圖2 P.C.C氧化D-7-ACA的HPLC色譜Fig.2 HPLCchromatography of the oxidation of D-7-ACA by P.C.C

由圖2可以看出，5.145 min為D-7-ACA殘留峰，5.551 min為P.C.C氧化產(chǎn)物。

第2步：氧化物經(jīng)Wittig反應(yīng)制備7-AVCA，其HPLC色譜如圖3所示。

圖3 Wi t t i g反應(yīng)制備7-AVCA的HPLC色譜Fig.3 HPLCchromatography of 7-AVCA prepared by Wittig reaction

由圖3可以看出，5.551 min為P.C.C氧化產(chǎn)物，8.156 min為產(chǎn)品7-AVCA。

4.2 有機(jī)堿種類(lèi)對(duì)氧化反應(yīng)時(shí)間的影響

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，固態(tài)下D-7-ACA的3號(hào)位羥甲基氧化較難進(jìn)行，而D-7-ACA在常規(guī)單一的混合有機(jī)溶劑中的溶解度較小，故加入有機(jī)堿與羧基成鹽使其溶解。

D-7-ACA的溶解程度與其被氧化所需的時(shí)間成正比，為便于反應(yīng)進(jìn)行，需篩選較好的有機(jī)堿助溶劑。固定其它反應(yīng)條件不變，添加相同量的不同有機(jī)堿，測(cè)定反應(yīng)條件下D-7-ACA殘留合格所需的時(shí)間。

有機(jī)堿種類(lèi)與反應(yīng)時(shí)間的關(guān)系見(jiàn)表1。

表1 有機(jī)堿種類(lèi)與反應(yīng)時(shí)間的關(guān)系Table 1 Relationship between organic base types and reaction times

由表1可以看出，反應(yīng)時(shí)間與有機(jī)堿的堿性強(qiáng)弱有關(guān)，但并非堿性越強(qiáng)，反應(yīng)越快。綜合以上結(jié)果，其中效果最好的為四甲基胍。

4.3 甲基三苯基溴化膦加入量對(duì)產(chǎn)物收率的影響

為增加原料的轉(zhuǎn)化率，采用增加另一反應(yīng)原料的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，甲基三苯基溴化膦加入量對(duì)收率有較大影響。

固定D-7-ACA的投料量，在其它條件不變的情況下，改變甲基三苯基溴化膦的投料量，并成比例改變碳酸鉀溶液的加入體積，甲基三苯基溴化膦與原料D-7-ACA的物質(zhì)的量比與產(chǎn)物收率的關(guān)系如圖4所示。

圖4 甲基三苯基溴化膦與原料加入量的物質(zhì)的量比與產(chǎn)物物質(zhì)的量收率的關(guān)系Fig.4 Relationship between molar ratio of added amount of methyl triphenyl phosphonium bromide and rawmaterial and molar yield of product

由圖4可以看出如下內(nèi)容。

（1）等比例加入甲基三苯基溴化膦產(chǎn)物，收率極低，產(chǎn)物收率隨甲基三苯基溴化膦加入比例的增加而增加。

（2）當(dāng)甲基三苯基溴化膦增加至D-7-ACA投料量的2倍后，再增加甲基三苯基溴化膦的投料量，其產(chǎn)品的收率提高不明顯。

綜合環(huán)保和經(jīng)濟(jì)方面考慮，選擇甲基三苯基溴化膦的投料量為D-7-ACA投料量的2倍物質(zhì)的量比為最佳投料量。

5 結(jié) 論

通過(guò)改造D-7-ACA的分子結(jié)構(gòu)，提出了一種全新的制備7-AVCA的一步法環(huán)保合成工藝。該工藝方式較原有的工藝方式操作簡(jiǎn)單，改變了目前通用的由GCLE路線制備7-AVCA原子利用率不高的問(wèn)題。

D-7-ACA溶解后經(jīng)P.C.C氧化，3號(hào)位醛基與甲基三苯基溴翁鹽在堿性條件下進(jìn)行Wittig反應(yīng)，制備7-AVCA。

本方法給出了2個(gè)工藝的關(guān)鍵點(diǎn)。

（1）最優(yōu)有機(jī)堿助溶劑為四甲基胍。

（2）甲基三苯基溴化磷投料量為D-7-ACA的2倍物質(zhì)的量。

通過(guò)該工藝所制備出的產(chǎn)品7-AVCA，其質(zhì)量與原工藝無(wú)異，同時(shí)避免了因進(jìn)行酶水解反應(yīng)而導(dǎo)致產(chǎn)品的發(fā)酵味道，整體原子利用率較高。所制備的產(chǎn)品7-AVCA物質(zhì)的量收率約為62.0%，純度約為99.1%。