陳雨婷 任育志 谷典 白思凡 譚樹華

摘 要：在正常情況下，人體免疫系統(tǒng)通過分泌特異性抗體抵御外來分子和病毒的入侵，從而維護(hù)身體健康。然而，當(dāng)機(jī)體對外來物質(zhì)過度反應(yīng)，就會引發(fā)過敏反應(yīng)。本文主要就過敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制及治療方法進(jìn)行簡要綜述。

關(guān)鍵詞：過敏反應(yīng)、IgE、發(fā)生機(jī)制

1963年，Gell 和Coombs 將超敏反應(yīng)劃分為4種類型：Ⅰ型（速發(fā)型、IgE介導(dǎo)）、Ⅱ型（細(xì)胞毒型、IgG/IgM介導(dǎo)）、Ⅲ型（免疫復(fù)合物介導(dǎo)）和Ⅳ型（遲發(fā)型、T細(xì)胞介導(dǎo)）[1]。

Ⅰ型（速發(fā)型）超敏反應(yīng)又稱過敏反應(yīng)，是指機(jī)體受到某種抗原刺激時，由特異性IgE介導(dǎo)的一種迅速消退的免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為局部或全身性的生理功能障礙。過敏反應(yīng)主要包括哮喘、蕁麻疹、食物過敏、變應(yīng)性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、血管性水腫和過敏性休克。

1 Ⅰ型超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制

過敏反應(yīng)的發(fā)生可以分為3個階段：一、致敏階段，當(dāng)機(jī)體初次接觸過敏原時，Th2細(xì)胞促使B細(xì)胞發(fā)生同型轉(zhuǎn)換，變?yōu)镮gE表達(dá)型B細(xì)胞，產(chǎn)生大量過敏原特異的IgE。IgE的Fc段結(jié)合到肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面IgE高親和力受體（FcεRⅠ）上，使機(jī)體成為致敏狀態(tài)，此階段可維持?jǐn)?shù)月到數(shù)年。二、觸發(fā)階段，當(dāng)機(jī)體再次接觸相同過敏原時，雙價或多價過敏原與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面特異的IgE結(jié)合，使IgE交聯(lián)，F(xiàn)cεRⅠ聚集，觸發(fā)信號級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞脫顆粒，釋放生物活性介質(zhì)（如組胺、白三烯、Th2-型細(xì)胞因子和趨化因子）。三、效應(yīng)階段，釋放的生物活性介質(zhì)作用于效應(yīng)組織和器官，引起局部或全身性過敏反應(yīng)，此階段可持續(xù)幾分鐘到幾小時甚至幾天。

2 I型超敏反應(yīng)治療方法

針對I型超敏反應(yīng)的治療方法可分為：免疫吸附、重組多肽、小分子抑制劑和單克隆抗體。

2.1免疫吸附

免疫吸附（immunoadsorption， IA）療法是從血漿中選擇性去除內(nèi)源性致病因子的血液過濾方法，已成功用于一些經(jīng)典的自身抗體介導(dǎo)的疾病。IA也已用于治療過敏性疾病，IA可快速降低患者的IgE水平。但目前用于臨床的IgE免疫吸附劑多為非特異性的，降低IgE水平的同時也會降低其他免疫球蛋白的水平，在治療過程中增加了患者的感染風(fēng)險。研究使用篩選特異性抗人IgE的mAb作為候選免疫吸附劑，為后期制備免疫吸附柱治療過敏疾病奠定基礎(chǔ)[2]。

2.2重組多肽

不同的過敏原樣多肽和阻斷分子一直廣泛用于超敏反應(yīng)的研究。其中過敏原免疫療法，主要通過給與患者引起超敏反應(yīng)的過敏原，增加IL-10、TGF-β和IgG4的水平和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量來提高免疫耐受。就空氣傳播的過敏原導(dǎo)致的過敏而言，過敏原免疫療法可以改善呼吸道癥狀、預(yù)防新的過敏反應(yīng)發(fā)生[3]。此方法正朝著增加相應(yīng)過敏原的耐受并減少副反應(yīng)發(fā)生的方向發(fā)展。設(shè)計多肽競爭性抑制或阻斷IgE與其高親和力受體相互作用也是一種治療方向。Alexander Eggel等使用E2_29將IgE從人嗜堿性粒細(xì)胞上移除，可以完全抑制IgE介導(dǎo)的細(xì)胞激活和免疫因子釋放[4]。

2.3小分子抑制劑

布魯頓酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase， BTK）是非受體酪氨酸激酶Tec 家族成員，在B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和血小板等細(xì)胞中均有表達(dá)，參與許多免疫路徑。體外研究顯示，BTK抑制劑可減少人嗜堿性粒細(xì)胞介質(zhì)釋放和減少IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆粒及細(xì)胞因子產(chǎn)生。第二代BTK抑制劑如remibrutinib 和fenebrutinib 已進(jìn)入治療慢性自發(fā)性蕁麻疹的臨床研究階段[5]。

2.4單克隆抗體

來源于Th2的細(xì)胞因子，IL-4、IL-5和 IL-13在氣道超敏反應(yīng)中發(fā)揮著重要角色。IL-4通過增加趨化因子的表達(dá)和抑制嗜酸性粒細(xì)胞凋亡促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的氣道免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)粘液高分泌，使氣道阻塞。此外IL-4也可直接作用于氣道平滑肌，使其反應(yīng)性增高[6]。靶向IL-4R的單克隆抗體dupilumab 于2017年4月經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療中重度特應(yīng)性皮炎[7]。特異的抗IgE單克隆抗體，通過與IgE分子的Fc區(qū)結(jié)合，阻止IgE與其高親和力受體或低親和力受體相作用，從而降低血液中游離IgE水平。人源化抗IgE單克隆抗體omalizumab，已在多個國家上市，用于治療重度哮喘。研究表明，TNF-α參與介導(dǎo)氣道的免疫反應(yīng)，因此，也是疾病治療的靶標(biāo)。

3 展望

過敏反應(yīng)是由細(xì)胞內(nèi)多條路徑介導(dǎo)和多種生物活性介質(zhì)參與的免疫反應(yīng)，隨著對過敏反應(yīng)的基因起源、發(fā)病機(jī)制和信號通路的研究，這將為治療過敏反應(yīng)提供更多靶點(diǎn)和思路。

參考文獻(xiàn)：

[1]Dispenza MC： Classification of hypersensitivity reactions. Allergy Asthma Proc 2019， 40（6）：470-473.

[2]Chang TW， Wu PC， Hsu CL， Hung AF： Anti‐IgE Antibodies for the Treatment of IgE‐Mediated Allergic Diseases. Adv Immunol， 93：63-107.

[3]Pitsios C： Allergen Immunotherapy： Biomarkers and Clinical Outcome Measures. J Asthma Allergy 2021， 14：141-148.

[4]Eggel A， Baravalle G， Hobi G， Kim B， Buschor P， Forrer P， Shin J-S， Vogel M， Stadler BM， Dahinden CA et al： Accelerated dissociation of IgE：FcεRI complexes by disruptive inhibitors actively desensitizes allergic effector cells. J Allergy Clin Immunol 2014， 133：1709–1719.

[5]Mendes-Bastos P， Brasileiro A， Kolkhir P， Frischbutter S， Scheffel J， Monino-Romero S， Maurer M： Bruton's tyrosine kinase inhibition-An emerging therapeutic strategy in immune-mediated dermatological conditions. Allergy 2022.

[6]Sakai H， Suto W， Kai Y， Chiba Y： Mechanisms underlying the pathogenesis of hyper-contractility of bronchial smooth muscle in allergic asthma. J Smooth Muscle Res 2017， 53（0）：37-47.

[7]Boozalis E， Semenov YR， Kwatra SG： Food and drug administration approval process for dermatology drugs in the United States. J Dermatolog Treat 2018， 29（6）：536-538.

*通訊作者簡介：譚樹華*（1965年7月）男，漢，江蘇泰興人，教授，博士，研究方向：生物藥學(xué)基礎(chǔ)與應(yīng)用研究。