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        溴己新聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療小兒肺炎有效性和安全性meta分析

        2021-07-03 06:38:04李珊珊張嘉俊張欣月李江婭梁麗菊林浩暢宋文彬宋滄桑翁稚穎昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院暨云南省天然藥物藥理重點實驗室昆明650500昆明市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部昆明65005
        中南藥學(xué) 2021年5期
        關(guān)鍵詞:溴己新呋辛鈉異質(zhì)性

        李珊珊,張嘉俊,張欣月,李江婭,梁麗菊,林浩暢,宋文彬,宋滄桑,翁稚穎*(.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院暨云南省天然藥物藥理重點實驗室,昆明 650500;.昆明市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部,昆明 65005)

        肺炎是由病原體等引起的肺部炎癥,常見于嬰幼兒[1],臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、氣喘、肺部濕啰音等,是兒童常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一[2-3]。小兒肺炎的發(fā)病率和死亡率高[4-5],若不及時治療,會影響兒童的生長發(fā)育[6]。小兒肺炎的治療主要以排痰、止咳、抗感染等對癥治療為主,其中溴己新、維生素C、頭孢呋辛鈉等是臨床上常用的治療藥物。溴己新可直接作用于支氣管腺體,使痰液變稀,易于咳出。頭孢呋辛鈉是一種殺菌性的頭孢菌素類抗菌藥物,可抵抗大多數(shù)的β-內(nèi)酰胺酶,并對多種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有效[7-8]。

        近年,有研究表明溴己新聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療小兒肺炎方面有較好的療效,但由于樣本量不一、甚至有結(jié)果相反的報道,其療效在臨床上仍存在爭議。因此,本文通過檢索國內(nèi)外相關(guān)的文獻,對其進行meta分析,探討溴己新聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療小兒肺炎的有效性和安全性,以期為臨床合理用藥提供循證參考依據(jù)。

        1 資料與方法

        1.1 納入及排除標準

        1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)溴己新聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療小兒肺炎的隨機對照試驗(RCT)。

        1.1.2 研究對象 符合臨床診斷標準的小兒肺炎患者[9]。

        1.1.3 干預(yù)措施 試驗組采用溴己新聯(lián)合頭孢呋辛鈉進行治療,對照組采用維生素C聯(lián)合頭孢呋辛鈉進行治療。

        1.1.4 結(jié)局指標 ① 臨床總有效率[臨床總有效率=(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%];② 咳嗽消失時間;③ 退熱時間;④ 肺部濕啰音消失時間;⑤ 白細胞恢復(fù)正常時間;⑥不良反應(yīng)發(fā)生率。

        1.1.5 排除標準 ① 先兆肺炎、罹患心臟病患兒;②年齡>14歲;③ 心臟疾病、肝腎功能不全、神經(jīng)損傷、藥物過敏、臨床資料不全以及依從性差的患兒;④ 不能獲取全文或無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻或綜述;⑤ 重復(fù)發(fā)表、單臂研究文獻;⑥試驗設(shè)計不嚴謹?shù)奈墨I。

        1.2 檢索策略

        計算機檢索Cochrane、PubMed、Embase、CBM、CNKI、VIP、WanFang數(shù)據(jù)庫,檢索時間為2010年1月至2020年7月。中文檢索詞:“溴己新”“肺炎”“兒童”等;英文檢索詞:“Bromhexine”“Pneumonia”等。檢索采用主題詞結(jié)合自由詞的方式進行檢索。中文檢索式:主題(溴己新+必嗽平+鹽酸溴芐環(huán)已胺+鹽酸溴乙胺)*主題(肺炎+支原體肺炎+慢性阻塞性肺炎+支氣管肺炎+胸膜肺炎)*主題(兒童+幼兒+小兒+未成年人+嬰兒+青少年+新生兒+患兒);英文檢索式:(“Pneumonia”[MeSH Terms] AND “Bromhexine”[MeSH Terms])AND “Child”[MeSH Terms]。

        1.3 文獻資料提取和質(zhì)量評價

        由2位評價者獨立根據(jù)納入與排除標準篩選文獻并交叉核對,有分歧的征求第3位評價者意見。提取文獻資料包括第一作者、發(fā)表年份、例數(shù)、性別、年齡、療程、結(jié)局指標等。采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險評估工具,對納入文獻質(zhì)量進行評價,包括隨機序列的產(chǎn)生和分配隱藏;對研究者和受試者是否施盲;研究結(jié)局盲法的評價;結(jié)局數(shù)據(jù)是否完整性;選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚來源;每個條目均根據(jù)具體情況按“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”和“不清楚”這三個等級進行評價[10-11]。

        1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

        采用RevMan 5.3軟件對結(jié)局指標進行統(tǒng)計分析,二分類資料采用相對危險度(RR)及95%可信區(qū)間(CI)表示,連續(xù)性資料采用均數(shù)差(MD)及95%CI表示。對納入研究的結(jié)局指標進行異質(zhì)性檢驗(采用卡方檢驗和I2檢驗),若存在異質(zhì)性(P<0.1,且I2>50%),進一步分析異質(zhì)性的來源,如果存在明顯的異質(zhì)性則進行亞組分析或敏感性分析,排除明顯的臨床異質(zhì)性和統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性后,采用隨機效應(yīng)模型進行分析。相反,則采用固定效應(yīng)模型進行分析。采用Stata 15.1軟件進行Begg和Egger檢驗以評價發(fā)表偏倚,并對結(jié)果進行敏感性評價。采用漏斗圖判斷文獻是否存在發(fā)表偏倚。

        2 結(jié)果

        2.1 文獻檢索結(jié)果及納入研究基本信息

        初檢獲得文獻563篇,根據(jù)納入和排除標準,最終納入23篇RCT[12-34]。文獻篩選流程圖見圖1。共2638例患兒,試驗組和對照組各1319例,納入研究基本信息見表1。

        圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

        表1 納入研究的基本信息Tab 1 Baseline characteristics of included studies

        2.2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價

        納入23項RCT[12-34]均提及隨機分配方式,其中8項RCT[14,16-17,21-23,29,34]采用隨機數(shù)字法,1項RCT[18]采用電腦隨機法,剩余的14項RCT[12,13,15,18-20,24-28,30-33]隨機方法均未進行詳細的描述;2項RCT[19,26]采用了雙盲,剩余的均未說明是否實施盲法;所有RCT[12-34]均未描述是否采用分配隱藏;所有RCT[12-34]患兒的年齡、性別等基線一致。采用Cochrane風(fēng)險偏倚進行評估,見圖2、3。

        圖2 偏倚風(fēng)險圖Fig 2 Bias risk graph

        圖3 偏倚風(fēng)險條形圖Fig 3 Bar graph of bias risk

        2.3 Meta分析結(jié)果

        2.3.1 臨床總有效率 23項研究[12-34]均對臨床總有效率進行了評價,異質(zhì)性檢驗(P=1.00,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析。Meta結(jié)果顯示臨床總有效率方面,試驗組顯著優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.18,95%CI(1.15,1.21),P<0.000 01],見圖4。

        圖4 臨床總有效率的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest diagram of clinical total effective rate

        2.3.2 咳嗽消失時間 本文共納入15項研究[12-16,18,20-23,25-26,28-29,33]對咳嗽消失時間進行了評價,異質(zhì)性檢驗(P<0.000 01,I2=90%),采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示咳嗽消失時間方面,試驗組顯著優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.99,95%CI(-2.34,-1.64),P<0.000 01],見圖5。

        圖5 咳嗽消失時間的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis forest diagram of cough disappearance time

        2.3.3 退熱時間 本文共納入15項研究[12-16,18,20-23,25-26,28-29,33]對退熱時間進行了評價,異質(zhì)性檢驗(P<0.000 01,I2=82%),采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示在退熱時間方面,試驗組顯著優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.48,95%CI(-1.68,-1.28),P<0.000 01],見圖6。

        圖6 退熱時間的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis forest diagram of antipyretic time

        2.3.4 肺部濕啰音消失時間 本文共納入14項研究[12-16,18,20-23,25-26,28-29]對肺部濕啰音消失時間進行了評價,異質(zhì)性檢驗(P<0.000 01,I2=75%),采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示肺部濕啰音消失時間試驗組顯著少于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意 義[MD=-2.26,95%CI(-2.52,-1.99),P<0.000 01],見圖7。

        圖7 肺部濕啰音消失時間的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis forest diagram of the disappearance of pulmonary wet rales

        2.3.5 白細胞恢復(fù)正常時間 本文共納入5項研究[18,22,26,33-34]對白細胞恢復(fù)正常時間評價,異質(zhì)性檢驗(P=0.40,I2=2%),采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示白細胞恢復(fù)正常時間方面,試驗組顯著優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.25,95%CI(-2.52,-1.99),P<0.000 01],見圖8。

        圖8 白細胞恢復(fù)正常時間的meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis forest diagram of time for white blood cells return to normal

        2.3.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 14項研究[12-13,17-23,25,27-30]對不良反應(yīng)發(fā)生率進行評價,各組間無異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示:① 總不良反應(yīng)發(fā)生率方面,試驗組顯著優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.59,95%CI(0.42,0.82),P=0.002];② 亞組分析顯示:皮疹[RR=0.67,95%CI(0.37,1.20),P=0.18]、惡心嘔吐[RR=0.61,95%CI(0.33,1.13),P=0.12]、局部疼痛[RR=0.40,95%CI(0.08,2.03),P=0.27]、腹瀉[RR=0.88,95%CI(0.32,2.36),P=0.79]不良反應(yīng)方面兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義;頭暈不良反應(yīng)方面兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.33,95%CI(0.11,1.01),P=0.05],見圖9。

        圖9 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 9 Meta-analysis forest diagram of the incidence of adverse reactions

        2.4 敏感性分析

        2.4.1 臨床總有效率敏感性分析 選擇納入RCT最多的臨床總有效率進行敏感性分析,逐一剔除單篇RCT后再進行RR合并效應(yīng)量的,meta分析,結(jié)果顯示:與剔除之前比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,說明本次研究所得結(jié)論具有一定的穩(wěn)定性。見圖10。

        圖10 敏感性分析Fig 10 Sensitivity analysis

        2.4.2 咳嗽消失時間敏感性分析 剔除3項RCT后[13,21,23],無異質(zhì)性(P=0.11,I2=35%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示:與剔除之前比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.22,95%CI(-2.38,-2.05),P<0.000 01]。

        2.4.3 退熱時間敏感性分析 剔除6項RCT后[12,18,20-21,25,29],無異質(zhì)性(P=0.19,I2=29%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示:與剔除之前比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.29,95%CI(-1.42,-1.16),P<0.000 01]。

        2.4.4 肺部濕啰音消失時間敏感性分析 剔除2項RCT后[21,23],無異質(zhì)性(P=0.49,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示:與剔除之前比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.44,95%CI(-2.58,-2.30),P<0.000 01]。

        2.5 發(fā)表偏倚分析

        選取總有效率繪制漏斗圖,考察是否存在發(fā)表偏倚,見圖11。大部分數(shù)據(jù)點分布在倒漏斗圖的中上方,且均落在漏斗圖范圍內(nèi)。結(jié)果顯示,Egger偏倚檢驗得出P=0.001(<0.05),Begg偏倚檢驗得出P=0.002(<0.05),提示本研究的臨床總有效率存在一定的發(fā)表偏倚。

        圖11 總有效率的漏斗圖Fig 11 Funnel chart of total clinical effectiveness

        3 討論

        兒童氣道狹窄,免疫系統(tǒng)和咳嗽功能尚未完全成熟,當氣道內(nèi)有黏液時,容易造成氣管堵塞,引起呼吸困難等問題。溴己新是一種祛痰藥,被廣泛用于治療呼吸系統(tǒng)疾病[35-38],可競爭性結(jié)合細胞受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2,促進肺內(nèi)源性活性物質(zhì)的釋放,從而降低痰液黏度并排出[39-41]。此外,溴己新還可以降低肺泡表面張力,改善支氣管黏膜纖毛區(qū)及物纖區(qū)對痰液的輸送。

        本研究結(jié)果顯示:試驗組患兒的臨床總有效率顯著高于對照組,并且可以顯著縮短患兒的咳嗽消失時間、退熱時間、肺部濕啰音消失時間以及白細胞恢復(fù)正常時間。這提示溴己新聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療小兒肺炎在臨床上是可行的,可以提高臨床的治療效果。在安全性方面,試驗組的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在皮疹、惡心嘔吐、頭暈、腹瀉以及局部疼痛這幾個方面,癥狀都較輕,減量或停藥后可消失,均未見嚴重的不良反應(yīng)發(fā)生,且過程中出現(xiàn)的總的不良反應(yīng)少于對照組,提示其臨床治療的安全性更高,更適用于兒童。

        本次研究存在以下的局限性:

        ① 納入的RCT均為中文文獻,方法學(xué)質(zhì)量普遍不高,可能存在語言的發(fā)表偏倚;所有的RCT均未對選擇偏倚的分配隱藏做出描述,如若不實施分配隱藏容易導(dǎo)致選擇性偏倚;14項RCT隨機方法均未進行詳細的描述。② 研究對象均為中國人,對于其他國家、種族患兒的有效性和安全性有待進一步驗證。③ 納入文獻數(shù)量和研究對象有限,試驗設(shè)計不規(guī)范,降低了系統(tǒng)評價的推薦等級和證據(jù)強度。④ 漏斗圖呈現(xiàn)非對稱性,提示可能存在一定的發(fā)表偏倚,因此需加強灰色文獻的檢索,并期待更多高質(zhì)量臨床RCT的開展。⑤ 部分結(jié)局指標存在異質(zhì)性,如咳嗽消失時間、退熱時間、肺部濕啰音消失時間,可能是由于患兒的年齡段分布較大、病情輕重、療程不同、試驗組的用藥劑量、頻率等因素引起的。

        綜上所述,溴己新聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療小兒肺炎可以顯著增加臨床療效,且安全性較高。但由于納入研究所限,尚需設(shè)計方案的更嚴謹、隨機、雙盲、執(zhí)行嚴格的多中心、大樣本的RCT進一步驗證。

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