李珊珊，張嘉俊，張欣月，李江婭，梁麗菊，林浩暢，宋文彬，宋滄桑，翁稚穎*（.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院暨云南省天然藥物藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，昆明 650500；.昆明市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，昆明 65005）

肺炎是由病原體等引起的肺部炎癥，常見于嬰幼兒[1]，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、氣喘、肺部濕啰音等，是兒童常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一[2-3]。小兒肺炎的發(fā)病率和死亡率高[4-5]，若不及時(shí)治療，會(huì)影響兒童的生長(zhǎng)發(fā)育[6]。小兒肺炎的治療主要以排痰、止咳、抗感染等對(duì)癥治療為主，其中溴己新、維生素C、頭孢呋辛鈉等是臨床上常用的治療藥物。溴己新可直接作用于支氣管腺體，使痰液變稀，易于咳出。頭孢呋辛鈉是一種殺菌性的頭孢菌素類抗菌藥物，可抵抗大多數(shù)的β-內(nèi)酰胺酶，并對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌有效[7-8]。

近年，有研究表明溴己新聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療小兒肺炎方面有較好的療效，但由于樣本量不一、甚至有結(jié)果相反的報(bào)道，其療效在臨床上仍存在爭(zhēng)議。因此，本文通過檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)的文獻(xiàn)，對(duì)其進(jìn)行meta分析，探討溴己新聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療小兒肺炎的有效性和安全性，以期為臨床合理用藥提供循證參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)溴己新聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療小兒肺炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象 符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的小兒肺炎患者[9]。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用溴己新聯(lián)合頭孢呋辛鈉進(jìn)行治療，對(duì)照組采用維生素C聯(lián)合頭孢呋辛鈉進(jìn)行治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ① 臨床總有效率[臨床總有效率＝（治愈＋顯效＋有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%]；② 咳嗽消失時(shí)間；③ 退熱時(shí)間；④ 肺部濕啰音消失時(shí)間；⑤ 白細(xì)胞恢復(fù)正常時(shí)間；⑥不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 先兆肺炎、罹患心臟病患兒；②年齡＞14歲；③ 心臟疾病、肝腎功能不全、神經(jīng)損傷、藥物過敏、臨床資料不全以及依從性差的患兒；④ 不能獲取全文或無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)或綜述；⑤ 重復(fù)發(fā)表、單臂研究文獻(xiàn)；⑥試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈墨I(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane、PubMed、Embase、CBM、CNKI、VIP、WanFang數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為2010年1月至2020年7月。中文檢索詞：“溴己新”“肺炎”“兒童”等；英文檢索詞：“Bromhexine”“Pneumonia”等。檢索采用主題詞結(jié)合自由詞的方式進(jìn)行檢索。中文檢索式：主題（溴己新＋必嗽平＋鹽酸溴芐環(huán)已胺＋鹽酸溴乙胺）*主題（肺炎＋支原體肺炎＋慢性阻塞性肺炎＋支氣管肺炎＋胸膜肺炎）*主題（兒童＋幼兒＋小兒＋未成年人＋嬰兒＋青少年＋新生兒＋患兒）；英文檢索式：（“Pneumonia”[MeSH Terms] AND “Bromhexine”[MeSH Terms]）AND “Child”[MeSH Terms]。

1.3 文獻(xiàn)資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并交叉核對(duì)，有分歧的征求第3位評(píng)價(jià)者意見。提取文獻(xiàn)資料包括第一作者、發(fā)表年份、例數(shù)、性別、年齡、療程、結(jié)局指標(biāo)等。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生和分配隱藏；對(duì)研究者和受試者是否施盲；研究結(jié)局盲法的評(píng)價(jià)；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整性；選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚來(lái)源；每個(gè)條目均根據(jù)具體情況按“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”和“不清楚”這三個(gè)等級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)[10-11]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，二分類資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及95%可信區(qū)間（CI）表示，連續(xù)性資料采用均數(shù)差（MD）及95%CI表示。對(duì)納入研究的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（采用卡方檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)），若存在異質(zhì)性（P＜0.1，且I2＞50%），進(jìn)一步分析異質(zhì)性的來(lái)源，如果存在明顯的異質(zhì)性則進(jìn)行亞組分析或敏感性分析，排除明顯的臨床異質(zhì)性和統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。相反，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用Stata 15.1軟件進(jìn)行Begg和Egger檢驗(yàn)以評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行敏感性評(píng)價(jià)。采用漏斗圖判斷文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究基本信息

初檢獲得文獻(xiàn)563篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入23篇RCT[12-34]。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。共2638例患兒，試驗(yàn)組和對(duì)照組各1319例，納入研究基本信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

表1 納入研究的基本信息Tab 1 Baseline characteristics of included studies

2.2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入23項(xiàng)RCT[12-34]均提及隨機(jī)分配方式，其中8項(xiàng)RCT[14，16-17，21-23，29，34]采用隨機(jī)數(shù)字法，1項(xiàng)RCT[18]采用電腦隨機(jī)法，剩余的14項(xiàng)RCT[12，13，15，18-20，24-28，30-33]隨機(jī)方法均未進(jìn)行詳細(xì)的描述；2項(xiàng)RCT[19，26]采用了雙盲，剩余的均未說明是否實(shí)施盲法；所有RCT[12-34]均未描述是否采用分配隱藏；所有RCT[12-34]患兒的年齡、性別等基線一致。采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚進(jìn)行評(píng)估，見圖2、3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 2 Bias risk graph

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖Fig 3 Bar graph of bias risk

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率 23項(xiàng)研究[12-34]均對(duì)臨床總有效率進(jìn)行了評(píng)價(jià)，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＝1.00，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta結(jié)果顯示臨床總有效率方面，試驗(yàn)組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.18，95%CI（1.15，1.21），P＜0.000 01]，見圖4。

圖4 臨床總有效率的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest diagram of clinical total effective rate

2.3.2 咳嗽消失時(shí)間 本文共納入15項(xiàng)研究[12-16，18，20-23，25-26，28-29，33]對(duì)咳嗽消失時(shí)間進(jìn)行了評(píng)價(jià)，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＜0.000 01，I2＝90%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示咳嗽消失時(shí)間方面，試驗(yàn)組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－1.99，95%CI（－2.34，－1.64），P＜0.000 01]，見圖5。

圖5 咳嗽消失時(shí)間的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis forest diagram of cough disappearance time

2.3.3 退熱時(shí)間 本文共納入15項(xiàng)研究[12-16，18，20-23，25-26，28-29，33]對(duì)退熱時(shí)間進(jìn)行了評(píng)價(jià)，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＜0.000 01，I2＝82%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示在退熱時(shí)間方面，試驗(yàn)組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－1.48，95%CI（－1.68，－1.28），P＜0.000 01]，見圖6。

圖6 退熱時(shí)間的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis forest diagram of antipyretic time

2.3.4 肺部濕啰音消失時(shí)間 本文共納入14項(xiàng)研究[12-16，18，20-23，25-26，28-29]對(duì)肺部濕啰音消失時(shí)間進(jìn)行了評(píng)價(jià)，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＜0.000 01，I2＝75%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示肺部濕啰音消失時(shí)間試驗(yàn)組顯著少于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義[MD＝－2.26，95%CI（－2.52，－1.99），P＜0.000 01]，見圖7。

圖7 肺部濕啰音消失時(shí)間的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis forest diagram of the disappearance of pulmonary wet rales

2.3.5 白細(xì)胞恢復(fù)正常時(shí)間 本文共納入5項(xiàng)研究[18，22，26，33-34]對(duì)白細(xì)胞恢復(fù)正常時(shí)間評(píng)價(jià)，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＝0.40，I2＝2%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示白細(xì)胞恢復(fù)正常時(shí)間方面，試驗(yàn)組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－2.25，95%CI（－2.52，－1.99），P＜0.000 01]，見圖8。

圖8 白細(xì)胞恢復(fù)正常時(shí)間的meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis forest diagram of time for white blood cells return to normal

2.3.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 14項(xiàng)研究[12-13，17-23，25，27-30]對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行評(píng)價(jià)，各組間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：① 總不良反應(yīng)發(fā)生率方面，試驗(yàn)組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.59，95%CI（0.42，0.82），P＝0.002]；② 亞組分析顯示：皮疹[RR＝0.67，95%CI（0.37，1.20），P＝0.18]、惡心嘔吐[RR＝0.61，95%CI（0.33，1.13），P＝0.12]、局部疼痛[RR＝0.40，95%CI（0.08，2.03），P＝0.27]、腹瀉[RR＝0.88，95%CI（0.32，2.36），P＝0.79]不良反應(yīng)方面兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；頭暈不良反應(yīng)方面兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.33，95%CI（0.11，1.01），P＝0.05]，見圖9。

圖9 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 9 Meta-analysis forest diagram of the incidence of adverse reactions

2.4 敏感性分析

2.4.1 臨床總有效率敏感性分析 選擇納入RCT最多的臨床總有效率進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除單篇RCT后再進(jìn)行RR合并效應(yīng)量的，meta分析，結(jié)果顯示：與剔除之前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明本次研究所得結(jié)論具有一定的穩(wěn)定性。見圖10。

圖10 敏感性分析Fig 10 Sensitivity analysis

2.4.2 咳嗽消失時(shí)間敏感性分析 剔除3項(xiàng)RCT后[13，21，23]，無(wú)異質(zhì)性（P＝0.11，I2＝35%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：與剔除之前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－2.22，95%CI（－2.38，－2.05），P＜0.000 01]。

2.4.3 退熱時(shí)間敏感性分析 剔除6項(xiàng)RCT后[12，18，20-21，25，29]，無(wú)異質(zhì)性（P＝0.19，I2＝29%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：與剔除之前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－1.29，95%CI（－1.42，－1.16），P＜0.000 01]。

2.4.4 肺部濕啰音消失時(shí)間敏感性分析 剔除2項(xiàng)RCT后[21，23]，無(wú)異質(zhì)性（P＝0.49，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：與剔除之前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－2.44，95%CI（－2.58，－2.30），P＜0.000 01]。

2.5 發(fā)表偏倚分析

選取總有效率繪制漏斗圖，考察是否存在發(fā)表偏倚，見圖11。大部分?jǐn)?shù)據(jù)點(diǎn)分布在倒漏斗圖的中上方，且均落在漏斗圖范圍內(nèi)。結(jié)果顯示，Egger偏倚檢驗(yàn)得出P＝0.001（＜0.05），Begg偏倚檢驗(yàn)得出P＝0.002（＜0.05），提示本研究的臨床總有效率存在一定的發(fā)表偏倚。

圖11 總有效率的漏斗圖Fig 11 Funnel chart of total clinical effectiveness

3 討論

兒童氣道狹窄，免疫系統(tǒng)和咳嗽功能尚未完全成熟，當(dāng)氣道內(nèi)有黏液時(shí)，容易造成氣管堵塞，引起呼吸困難等問題。溴己新是一種祛痰藥，被廣泛用于治療呼吸系統(tǒng)疾病[35-38]，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合細(xì)胞受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2，促進(jìn)肺內(nèi)源性活性物質(zhì)的釋放，從而降低痰液黏度并排出[39-41]。此外，溴己新還可以降低肺泡表面張力，改善支氣管黏膜纖毛區(qū)及物纖區(qū)對(duì)痰液的輸送。

本研究結(jié)果顯示：試驗(yàn)組患兒的臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，并且可以顯著縮短患兒的咳嗽消失時(shí)間、退熱時(shí)間、肺部濕啰音消失時(shí)間以及白細(xì)胞恢復(fù)正常時(shí)間。這提示溴己新聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療小兒肺炎在臨床上是可行的，可以提高臨床的治療效果。在安全性方面，試驗(yàn)組的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在皮疹、惡心嘔吐、頭暈、腹瀉以及局部疼痛這幾個(gè)方面，癥狀都較輕，減量或停藥后可消失，均未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，且過程中出現(xiàn)的總的不良反應(yīng)少于對(duì)照組，提示其臨床治療的安全性更高，更適用于兒童。

本次研究存在以下的局限性：

① 納入的RCT均為中文文獻(xiàn)，方法學(xué)質(zhì)量普遍不高，可能存在語(yǔ)言的發(fā)表偏倚；所有的RCT均未對(duì)選擇偏倚的分配隱藏做出描述，如若不實(shí)施分配隱藏容易導(dǎo)致選擇性偏倚；14項(xiàng)RCT隨機(jī)方法均未進(jìn)行詳細(xì)的描述。② 研究對(duì)象均為中國(guó)人，對(duì)于其他國(guó)家、種族患兒的有效性和安全性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。③ 納入文獻(xiàn)數(shù)量和研究對(duì)象有限，試驗(yàn)設(shè)計(jì)不規(guī)范，降低了系統(tǒng)評(píng)價(jià)的推薦等級(jí)和證據(jù)強(qiáng)度。④ 漏斗圖呈現(xiàn)非對(duì)稱性，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚，因此需加強(qiáng)灰色文獻(xiàn)的檢索，并期待更多高質(zhì)量臨床RCT的開展。⑤ 部分結(jié)局指標(biāo)存在異質(zhì)性，如咳嗽消失時(shí)間、退熱時(shí)間、肺部濕啰音消失時(shí)間，可能是由于患兒的年齡段分布較大、病情輕重、療程不同、試驗(yàn)組的用藥劑量、頻率等因素引起的。

綜上所述，溴己新聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療小兒肺炎可以顯著增加臨床療效，且安全性較高。但由于納入研究所限，尚需設(shè)計(jì)方案的更嚴(yán)謹(jǐn)、隨機(jī)、雙盲、執(zhí)行嚴(yán)格的多中心、大樣本的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。