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        溴己新聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療小兒肺炎有效性和安全性meta分析

        2021-07-03 06:38:04李珊珊張嘉俊張欣月李江婭梁麗菊林浩暢宋文彬宋滄桑翁稚穎昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院暨云南省天然藥物藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室昆明650500昆明市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部昆明65005
        中南藥學(xué) 2021年5期
        關(guān)鍵詞:溴己新呋辛鈉異質(zhì)性

        李珊珊,張嘉俊,張欣月,李江婭,梁麗菊,林浩暢,宋文彬,宋滄桑,翁稚穎*(.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院暨云南省天然藥物藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,昆明 650500;.昆明市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部,昆明 65005)

        肺炎是由病原體等引起的肺部炎癥,常見于嬰幼兒[1],臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、氣喘、肺部濕啰音等,是兒童常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一[2-3]。小兒肺炎的發(fā)病率和死亡率高[4-5],若不及時(shí)治療,會(huì)影響兒童的生長(zhǎng)發(fā)育[6]。小兒肺炎的治療主要以排痰、止咳、抗感染等對(duì)癥治療為主,其中溴己新、維生素C、頭孢呋辛鈉等是臨床上常用的治療藥物。溴己新可直接作用于支氣管腺體,使痰液變稀,易于咳出。頭孢呋辛鈉是一種殺菌性的頭孢菌素類抗菌藥物,可抵抗大多數(shù)的β-內(nèi)酰胺酶,并對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌有效[7-8]。

        近年,有研究表明溴己新聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療小兒肺炎方面有較好的療效,但由于樣本量不一、甚至有結(jié)果相反的報(bào)道,其療效在臨床上仍存在爭(zhēng)議。因此,本文通過檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)的文獻(xiàn),對(duì)其進(jìn)行meta分析,探討溴己新聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療小兒肺炎的有效性和安全性,以期為臨床合理用藥提供循證參考依據(jù)。

        1 資料與方法

        1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

        1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)溴己新聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療小兒肺炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

        1.1.2 研究對(duì)象 符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的小兒肺炎患者[9]。

        1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用溴己新聯(lián)合頭孢呋辛鈉進(jìn)行治療,對(duì)照組采用維生素C聯(lián)合頭孢呋辛鈉進(jìn)行治療。

        1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ① 臨床總有效率[臨床總有效率=(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%];② 咳嗽消失時(shí)間;③ 退熱時(shí)間;④ 肺部濕啰音消失時(shí)間;⑤ 白細(xì)胞恢復(fù)正常時(shí)間;⑥不良反應(yīng)發(fā)生率。

        1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 先兆肺炎、罹患心臟病患兒;②年齡>14歲;③ 心臟疾病、肝腎功能不全、神經(jīng)損傷、藥物過敏、臨床資料不全以及依從性差的患兒;④ 不能獲取全文或無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)或綜述;⑤ 重復(fù)發(fā)表、單臂研究文獻(xiàn);⑥試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈墨I(xiàn)。

        1.2 檢索策略

        計(jì)算機(jī)檢索Cochrane、PubMed、Embase、CBM、CNKI、VIP、WanFang數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)間為2010年1月至2020年7月。中文檢索詞:“溴己新”“肺炎”“兒童”等;英文檢索詞:“Bromhexine”“Pneumonia”等。檢索采用主題詞結(jié)合自由詞的方式進(jìn)行檢索。中文檢索式:主題(溴己新+必嗽平+鹽酸溴芐環(huán)已胺+鹽酸溴乙胺)*主題(肺炎+支原體肺炎+慢性阻塞性肺炎+支氣管肺炎+胸膜肺炎)*主題(兒童+幼兒+小兒+未成年人+嬰兒+青少年+新生兒+患兒);英文檢索式:(“Pneumonia”[MeSH Terms] AND “Bromhexine”[MeSH Terms])AND “Child”[MeSH Terms]。

        1.3 文獻(xiàn)資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

        由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并交叉核對(duì),有分歧的征求第3位評(píng)價(jià)者意見。提取文獻(xiàn)資料包括第一作者、發(fā)表年份、例數(shù)、性別、年齡、療程、結(jié)局指標(biāo)等。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具,對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià),包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生和分配隱藏;對(duì)研究者和受試者是否施盲;研究結(jié)局盲法的評(píng)價(jià);結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整性;選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚來(lái)源;每個(gè)條目均根據(jù)具體情況按“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”和“不清楚”這三個(gè)等級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)[10-11]。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

        采用RevMan 5.3軟件對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,二分類資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%可信區(qū)間(CI)表示,連續(xù)性資料采用均數(shù)差(MD)及95%CI表示。對(duì)納入研究的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(采用卡方檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)),若存在異質(zhì)性(P<0.1,且I2>50%),進(jìn)一步分析異質(zhì)性的來(lái)源,如果存在明顯的異質(zhì)性則進(jìn)行亞組分析或敏感性分析,排除明顯的臨床異質(zhì)性和統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性后,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。相反,則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用Stata 15.1軟件進(jìn)行Begg和Egger檢驗(yàn)以評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚,并對(duì)結(jié)果進(jìn)行敏感性評(píng)價(jià)。采用漏斗圖判斷文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

        2 結(jié)果

        2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究基本信息

        初檢獲得文獻(xiàn)563篇,根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),最終納入23篇RCT[12-34]。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。共2638例患兒,試驗(yàn)組和對(duì)照組各1319例,納入研究基本信息見表1。

        圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

        表1 納入研究的基本信息Tab 1 Baseline characteristics of included studies

        2.2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

        納入23項(xiàng)RCT[12-34]均提及隨機(jī)分配方式,其中8項(xiàng)RCT[14,16-17,21-23,29,34]采用隨機(jī)數(shù)字法,1項(xiàng)RCT[18]采用電腦隨機(jī)法,剩余的14項(xiàng)RCT[12,13,15,18-20,24-28,30-33]隨機(jī)方法均未進(jìn)行詳細(xì)的描述;2項(xiàng)RCT[19,26]采用了雙盲,剩余的均未說明是否實(shí)施盲法;所有RCT[12-34]均未描述是否采用分配隱藏;所有RCT[12-34]患兒的年齡、性別等基線一致。采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚進(jìn)行評(píng)估,見圖2、3。

        圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 2 Bias risk graph

        圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖Fig 3 Bar graph of bias risk

        2.3 Meta分析結(jié)果

        2.3.1 臨床總有效率 23項(xiàng)研究[12-34]均對(duì)臨床總有效率進(jìn)行了評(píng)價(jià),異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=1.00,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析。Meta結(jié)果顯示臨床總有效率方面,試驗(yàn)組顯著優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.18,95%CI(1.15,1.21),P<0.000 01],見圖4。

        圖4 臨床總有效率的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest diagram of clinical total effective rate

        2.3.2 咳嗽消失時(shí)間 本文共納入15項(xiàng)研究[12-16,18,20-23,25-26,28-29,33]對(duì)咳嗽消失時(shí)間進(jìn)行了評(píng)價(jià),異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.000 01,I2=90%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示咳嗽消失時(shí)間方面,試驗(yàn)組顯著優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.99,95%CI(-2.34,-1.64),P<0.000 01],見圖5。

        圖5 咳嗽消失時(shí)間的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis forest diagram of cough disappearance time

        2.3.3 退熱時(shí)間 本文共納入15項(xiàng)研究[12-16,18,20-23,25-26,28-29,33]對(duì)退熱時(shí)間進(jìn)行了評(píng)價(jià),異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.000 01,I2=82%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示在退熱時(shí)間方面,試驗(yàn)組顯著優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.48,95%CI(-1.68,-1.28),P<0.000 01],見圖6。

        圖6 退熱時(shí)間的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis forest diagram of antipyretic time

        2.3.4 肺部濕啰音消失時(shí)間 本文共納入14項(xiàng)研究[12-16,18,20-23,25-26,28-29]對(duì)肺部濕啰音消失時(shí)間進(jìn)行了評(píng)價(jià),異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.000 01,I2=75%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示肺部濕啰音消失時(shí)間試驗(yàn)組顯著少于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義[MD=-2.26,95%CI(-2.52,-1.99),P<0.000 01],見圖7。

        圖7 肺部濕啰音消失時(shí)間的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis forest diagram of the disappearance of pulmonary wet rales

        2.3.5 白細(xì)胞恢復(fù)正常時(shí)間 本文共納入5項(xiàng)研究[18,22,26,33-34]對(duì)白細(xì)胞恢復(fù)正常時(shí)間評(píng)價(jià),異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.40,I2=2%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示白細(xì)胞恢復(fù)正常時(shí)間方面,試驗(yàn)組顯著優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.25,95%CI(-2.52,-1.99),P<0.000 01],見圖8。

        圖8 白細(xì)胞恢復(fù)正常時(shí)間的meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis forest diagram of time for white blood cells return to normal

        2.3.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 14項(xiàng)研究[12-13,17-23,25,27-30]對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行評(píng)價(jià),各組間無(wú)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示:① 總不良反應(yīng)發(fā)生率方面,試驗(yàn)組顯著優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.59,95%CI(0.42,0.82),P=0.002];② 亞組分析顯示:皮疹[RR=0.67,95%CI(0.37,1.20),P=0.18]、惡心嘔吐[RR=0.61,95%CI(0.33,1.13),P=0.12]、局部疼痛[RR=0.40,95%CI(0.08,2.03),P=0.27]、腹瀉[RR=0.88,95%CI(0.32,2.36),P=0.79]不良反應(yīng)方面兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;頭暈不良反應(yīng)方面兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.33,95%CI(0.11,1.01),P=0.05],見圖9。

        圖9 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 9 Meta-analysis forest diagram of the incidence of adverse reactions

        2.4 敏感性分析

        2.4.1 臨床總有效率敏感性分析 選擇納入RCT最多的臨床總有效率進(jìn)行敏感性分析,逐一剔除單篇RCT后再進(jìn)行RR合并效應(yīng)量的,meta分析,結(jié)果顯示:與剔除之前比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明本次研究所得結(jié)論具有一定的穩(wěn)定性。見圖10。

        圖10 敏感性分析Fig 10 Sensitivity analysis

        2.4.2 咳嗽消失時(shí)間敏感性分析 剔除3項(xiàng)RCT后[13,21,23],無(wú)異質(zhì)性(P=0.11,I2=35%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示:與剔除之前比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.22,95%CI(-2.38,-2.05),P<0.000 01]。

        2.4.3 退熱時(shí)間敏感性分析 剔除6項(xiàng)RCT后[12,18,20-21,25,29],無(wú)異質(zhì)性(P=0.19,I2=29%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示:與剔除之前比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.29,95%CI(-1.42,-1.16),P<0.000 01]。

        2.4.4 肺部濕啰音消失時(shí)間敏感性分析 剔除2項(xiàng)RCT后[21,23],無(wú)異質(zhì)性(P=0.49,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示:與剔除之前比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.44,95%CI(-2.58,-2.30),P<0.000 01]。

        2.5 發(fā)表偏倚分析

        選取總有效率繪制漏斗圖,考察是否存在發(fā)表偏倚,見圖11。大部分?jǐn)?shù)據(jù)點(diǎn)分布在倒漏斗圖的中上方,且均落在漏斗圖范圍內(nèi)。結(jié)果顯示,Egger偏倚檢驗(yàn)得出P=0.001(<0.05),Begg偏倚檢驗(yàn)得出P=0.002(<0.05),提示本研究的臨床總有效率存在一定的發(fā)表偏倚。

        圖11 總有效率的漏斗圖Fig 11 Funnel chart of total clinical effectiveness

        3 討論

        兒童氣道狹窄,免疫系統(tǒng)和咳嗽功能尚未完全成熟,當(dāng)氣道內(nèi)有黏液時(shí),容易造成氣管堵塞,引起呼吸困難等問題。溴己新是一種祛痰藥,被廣泛用于治療呼吸系統(tǒng)疾病[35-38],可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合細(xì)胞受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2,促進(jìn)肺內(nèi)源性活性物質(zhì)的釋放,從而降低痰液黏度并排出[39-41]。此外,溴己新還可以降低肺泡表面張力,改善支氣管黏膜纖毛區(qū)及物纖區(qū)對(duì)痰液的輸送。

        本研究結(jié)果顯示:試驗(yàn)組患兒的臨床總有效率顯著高于對(duì)照組,并且可以顯著縮短患兒的咳嗽消失時(shí)間、退熱時(shí)間、肺部濕啰音消失時(shí)間以及白細(xì)胞恢復(fù)正常時(shí)間。這提示溴己新聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療小兒肺炎在臨床上是可行的,可以提高臨床的治療效果。在安全性方面,試驗(yàn)組的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在皮疹、惡心嘔吐、頭暈、腹瀉以及局部疼痛這幾個(gè)方面,癥狀都較輕,減量或停藥后可消失,均未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生,且過程中出現(xiàn)的總的不良反應(yīng)少于對(duì)照組,提示其臨床治療的安全性更高,更適用于兒童。

        本次研究存在以下的局限性:

        ① 納入的RCT均為中文文獻(xiàn),方法學(xué)質(zhì)量普遍不高,可能存在語(yǔ)言的發(fā)表偏倚;所有的RCT均未對(duì)選擇偏倚的分配隱藏做出描述,如若不實(shí)施分配隱藏容易導(dǎo)致選擇性偏倚;14項(xiàng)RCT隨機(jī)方法均未進(jìn)行詳細(xì)的描述。② 研究對(duì)象均為中國(guó)人,對(duì)于其他國(guó)家、種族患兒的有效性和安全性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。③ 納入文獻(xiàn)數(shù)量和研究對(duì)象有限,試驗(yàn)設(shè)計(jì)不規(guī)范,降低了系統(tǒng)評(píng)價(jià)的推薦等級(jí)和證據(jù)強(qiáng)度。④ 漏斗圖呈現(xiàn)非對(duì)稱性,提示可能存在一定的發(fā)表偏倚,因此需加強(qiáng)灰色文獻(xiàn)的檢索,并期待更多高質(zhì)量臨床RCT的開展。⑤ 部分結(jié)局指標(biāo)存在異質(zhì)性,如咳嗽消失時(shí)間、退熱時(shí)間、肺部濕啰音消失時(shí)間,可能是由于患兒的年齡段分布較大、病情輕重、療程不同、試驗(yàn)組的用藥劑量、頻率等因素引起的。

        綜上所述,溴己新聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療小兒肺炎可以顯著增加臨床療效,且安全性較高。但由于納入研究所限,尚需設(shè)計(jì)方案的更嚴(yán)謹(jǐn)、隨機(jī)、雙盲、執(zhí)行嚴(yán)格的多中心、大樣本的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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