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        強(qiáng)骨生血口服液對幼齡大鼠重復(fù)給藥毒性試驗研究

        2021-07-03 06:37:50許志許必祥姜德建賀靜劉雪輝黃昆湖南天勁制藥有限責(zé)任公司長沙4005湖南省藥物安全評價研究中心長沙4033
        中南藥學(xué) 2021年5期
        關(guān)鍵詞:母鼠幼齡臟器

        許志,許必祥*,姜德建,賀靜,劉雪輝,黃昆(.湖南天勁制藥有限責(zé)任公司,長沙 4005;.湖南省藥物安全評價研究中心,長沙 4033)

        強(qiáng)骨生血口服液(簡稱QGSX)主要由骨液、黨參、黃芪、靈芝、大棗、黑木耳組成,臨床上常用于氣血不足、肝腎虧虛、面色萎黃、筋骨萎軟、缺鐵性貧血、小兒佝僂病、婦女妊娠缺鈣的治療[1-4]。目前,在全世界人口中14 歲以下的兒童約占20%~25%,同時兒童患者數(shù)量占總患病人數(shù)的比例已超過20%[5-6]。兒童具有特殊的生理特點(diǎn),處在生長發(fā)育的階段,生理機(jī)能變化大,機(jī)體各個器官系統(tǒng)功能尚未成熟,同一藥物在兒科人群體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程與成人不同,因此要對兒童用藥進(jìn)行適當(dāng)?shù)陌踩匝芯縖7]。本實(shí)驗采用QGSX連續(xù)給藥14周,通過臨床表現(xiàn)、體質(zhì)量、攝食量、血液理化指標(biāo)、骨密度、激素檢查、臟器系數(shù)、組織病理學(xué)檢查,系統(tǒng)考察QGSX對幼齡大鼠的毒性反應(yīng)情況,對其進(jìn)行兒童用藥臨床前安全性評價研究,為其臨床應(yīng)用提供參考。

        1 材料

        1.1 動物

        成年SPF級SD大鼠雌性(母鼠)20只;仔鼠160只(雌雄各半),鼠齡為分娩后第1日(PND1)[湖南斯萊克景達(dá)實(shí)驗動物有限公司;實(shí)驗動物使用許可證號:SYXK(湘)2015-0016];飼養(yǎng)環(huán)境:在光/暗周期為12 h/12 h(光照時間7:00~19:00)、20~26℃,濕度50%~60%的條件下,飼養(yǎng)于SPF級湖南省實(shí)驗動物中心,大鼠自購入起適應(yīng)性飼養(yǎng)5 d,自由獲取食物和飲用水。

        1.2 試藥與儀器

        QGSX(規(guī)格:30 mL/瓶,相當(dāng)于16 g生藥/瓶,湖南天勁制藥有限責(zé)任公司,批號:1805035)、甲紫溶液(1%結(jié)晶紫溶液)(廣東恒健制藥有限公司,批號:180201)、烏來糖(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公 司,批 號:20170301、20170413)、BC-5000Vet型獸用五類血液細(xì)胞分析儀(深圳邁瑞公司)、B203LED型生物顯微鏡(重慶奧特光學(xué)儀器有限公司)、LABOSPECT003型自動生化儀(日本日立儀器有限公司)、CA-530型自動血凝分析儀(日本希森美康雨有限公司)、Spectra Max i3x型多功能酶標(biāo)儀(上海美谷分子有限公司)、PL203型電子天平[梅特勒-托利多(上海)儀器有限公司]、BX43型生物顯微鏡+MD50型數(shù)碼成像系統(tǒng)(日本奧林巴斯公司)、小動物骨密度和身體成分分析系統(tǒng)(韓國InAlyzer)。血清試劑盒(日本和光純藥工業(yè)株式會社)。

        2 方法

        2.1 實(shí)驗分組

        根據(jù)《藥物重復(fù)給藥毒性試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》(2014)[3],兒科用藥非臨床安全性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求稿意見,2017年),采用裂窩設(shè)計法,斷乳前,于首次給藥前2日(PND6),隨機(jī)將20只母鼠及160只仔鼠分為4個臨時小組,每組5只母鼠及40只仔鼠。將母鼠放入新的大鼠籠具中;小組內(nèi)部每窩動物抽取窩內(nèi)編號為F01的雌性仔鼠和窩內(nèi)編號為M01雄性仔鼠(共8只),交由組內(nèi)母鼠編號為1的母鼠進(jìn)行撫養(yǎng);再自每窩其余動物中抽取窩內(nèi)編號為F02的雌性仔鼠和窩內(nèi)編號為M02雄性仔鼠(共8只),交由組內(nèi)母鼠編號為2的母鼠進(jìn)行撫養(yǎng);依此類推直至將每窩中的仔鼠均勻分布至小組中各只母鼠撫養(yǎng),并給予相應(yīng)編號如,1-1-1~1-1-8,1-2-1~1-2-8……,其他籠依此類推。在斷乳分籠當(dāng)日,按照之前各組中不同性別動物編號的順序進(jìn)行重新編號,對應(yīng)方法為將各籠動物的籠內(nèi)編號為1的動物按籠號順延并編為新的動物號,例如:1-1-1為1F01,1-2-1為1F02,1-3-1為1F03,1-4-1為1F04,1-5-1為1F05,1-1-2為1F06……1-5-4為1F30;依此類推進(jìn)行其他動物的編號。

        2.2 實(shí)驗劑量及給藥方式

        實(shí)驗組分為空白對照組和QGSX低、中、高劑量組(6.0、12.0、24.0 g生藥·kg-1),兒童臨床最高擬用劑量約為0.53 g生藥·kg-1(按照1歲兒童體質(zhì)量10 kg,每日用藥5.3 g生藥計),各組劑量分別為臨床劑量按公斤折算的11倍、23倍、45倍。灌胃給藥,首次給藥為大鼠出生后第8日(PND8),每日給藥1次,連續(xù)給藥14周,同時設(shè)空白對照組(純水),給藥體積均為15 mL·kg-1[8]。

        2.3 臨床表現(xiàn)

        對實(shí)驗期動物進(jìn)行一般籠旁癥候觀察,并及時記錄,觀察頻率為每日一次。觀察指標(biāo)包括:動物外觀、行為活動、呼吸、分泌物、排泄物、飲食情況、死亡情況(死亡時間、瀕死前反應(yīng))等。如出現(xiàn)臨床癥狀,需增加觀察次數(shù),以便詳細(xì)觀察動物中毒反應(yīng)的癥狀及其起始時間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時間、是否可逆。如發(fā)現(xiàn)動物死亡或瀕死應(yīng)及時對動物進(jìn)行解剖觀察并進(jìn)行詳細(xì)病理學(xué)檢查。

        2.4 體質(zhì)量及攝食量測定

        對動物體質(zhì)量進(jìn)行稱量,哺乳期內(nèi)仔鼠每日稱重一次,哺乳期內(nèi)母鼠及斷乳后仔鼠每周稱量二次,如果實(shí)驗期間動物體質(zhì)量變化明顯,可增加稱量次數(shù)。對動物攝食量進(jìn)行測定,每籠每日添加一定量的飼料并做好相應(yīng)記錄,每周稱量記錄一次剩余飼料量,每周計算一次攝食量。攝食量計算公式如下:

        攝食量(g·d-1×只)=[加料總量(g)-剩余量(g)]/[存活動物數(shù)×測量間隔的天數(shù)+死亡動物數(shù)×死亡動物存活天數(shù)]

        2.5 血液理化指標(biāo)

        給藥第14周后,對幼齡大鼠進(jìn)行采血,用血液細(xì)胞分析儀測定白細(xì)胞計數(shù)及分類、紅細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白含量等檢測;分離的血清分別用試劑盒測定天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST),丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)、白蛋白(ALB)、總蛋白(TP)、總膽固醇(CHOL)、葡萄糖(GLU)及三酰甘油(TG)等血液生化指標(biāo)。

        2.6 骨密度檢測

        給藥第14周后,取幼齡大鼠脛骨,采用小動物骨密度和身體成分分析系統(tǒng)進(jìn)行脛骨骨密度檢測,測定幼齡大鼠的骨密度(BMD)值。

        2.7 臟器系數(shù)

        給藥第14周后對摘除眼球取血后的大鼠進(jìn)行剖檢,稱量腦、心臟、肝臟、脾臟、腎臟、腎上腺、胸腺、睪丸/卵巢、附睪/子宮的質(zhì)量,計算各臟器指數(shù)。稱量前用濾紙吸干表面水分。臟器指數(shù)=臟器濕質(zhì)量(g)/體質(zhì)量(g)×100。

        2.8 激素檢查

        給藥第14周后對大鼠血清中生長激素(GH)、甲狀腺激素T3(T3)、甲狀腺激素T4(T4)、促皮質(zhì)激素(ACTH)、雌激素(E)、孕激素(PROG)、雄激素(androgen)進(jìn)行檢測。

        2.9 組織病理學(xué)檢查

        給藥第14周后,將對照組、高劑量組及尸檢異常動物進(jìn)行詳細(xì)檢查,如高劑量組動物某一組織發(fā)生與毒性相關(guān)的病理改變,需要對其他劑量組動物的相同組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢查,受檢的臟器為:大腦、小腦、心臟、肝臟、脾臟、腎臟、肺、胸腺、睪丸、卵巢。

        2.10 數(shù)據(jù)處理

        計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x± s)表示,系統(tǒng)解剖及組織病理學(xué)采用定性指標(biāo)判斷結(jié)果。統(tǒng)計所用軟件為SPSS 16.0,兩兩比較,采用Independent-Samples T檢驗;多組間比較先進(jìn)行方差齊和正態(tài)性比較,方差齊且符合正態(tài)性時采用LSD-t或Dunnett-t檢驗,不符合正態(tài)性時采用Nonparametric T檢驗,符合正態(tài)性但方差不齊時采用Dunnett’s T3或Tamhane’s T2檢驗;計數(shù)資料用頻數(shù)表示,采用χ2檢驗。統(tǒng)計結(jié)果以α=0.05為檢驗界限,其中P≤0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        3 結(jié)果與分析

        3.1 臨床表現(xiàn)

        與空白對照組比較,大鼠經(jīng)口灌服QGSX 14周,各給藥劑量組大鼠的行為活動、外觀體征、分泌物、糞便和動物的一般狀況檢查均未見明顯異常。

        3.2 體質(zhì)量

        由圖1可知,與空白對照組比較,相同時間點(diǎn)下QGSX高、中、低劑量組的大鼠體質(zhì)量無顯著差異(P>0.05),表明以臨床擬推薦兒童劑量的23倍,連續(xù)給藥14周,對幼齡大鼠體質(zhì)量無明顯影響。

        圖1 QGSX對各組大鼠體質(zhì)量的影響Fig 1 Effect of QGSX on the body weight of rats in each group

        3.3 攝食量

        由圖2可知,各給藥組和對照組大鼠每周食耗量基本一致,表明QGSX對大鼠攝食量無明顯影響。

        圖2 QGSX對大鼠攝食量的影響Fig 2 Effect of QGSX on the food intake of rats in each group

        3.4 血常規(guī)檢查

        由表1可知,與空白對照組比較,QGSX高、中、低劑量組的白細(xì)胞(WBC),中性粒細(xì)胞(Neu), 淋巴細(xì)胞(Lym),單核細(xì)胞百分比(Mon), 嗜酸性粒細(xì)胞(Eos),嗜堿粒細(xì)胞(Bas)等指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),但雌、雄性幼齡大鼠低劑量組HGB(P≤0.01)以及雌性低、中劑量組RBC(P≤0.05)差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        表1 QGSX口服液對大鼠血液學(xué)指標(biāo)的影響(±s)Tab 1 Effect of QGSX on the blood routine indexes of rats (±s)

        表1 QGSX口服液對大鼠血液學(xué)指標(biāo)的影響(±s)Tab 1 Effect of QGSX on the blood routine indexes of rats (±s)

        注:與空白對照組比較,+P≤0.05,++P≤0.01(Compared with the blank control group,+P≤0.05,++P≤0.01)。

        性別 組別 WBC/(×109·L-1) Neu/% Lym/% Mon/% Eos/% Bas/% RBC/(×1012·L-1)HGB/(g·L-1)雌 空白對照組 7.90±2.27 13.9±2.7 78.1±3.4 6.3±2.2 1.4±0.6 0.5±0.2 7.66±0.57 158±10 QGSX低劑量組 6.56±2.78 12.8±4.4 80.2±5.1 5.9±0.7 1.7±0.6 0.7±0.4 8.72±0.44++ 177±10++QGSX中劑量組 6.06±2.81 16.6±3.6 75.0±5.0 6.1±2.0 1.6±0.4 0.7±0.3 8.24±0.34+ 165±7 QGSX高劑量組 5.97±2.02 20.9±9.7 71.4±9.6 5.4±0.8 1.8±0.4 0.5±0.2 8.06±0.39 160±8雄 空白對照組 11.54±4.46 17.2±3.6 74.6±5.5 6.0±2.1 1.6±0.4 0.5±0.2 8.82±0.39 166±8 QGSX低劑量組 13.86±2.35 16.5±4.0 69.9±4.3 6.4±1.2 1.7±0.6 0.6±0.1 9.37±0.47 178±10++QGSX中劑量組 10.98±2.32 17.5±5.7 70.3±4.6 6.7±1.6 1.4±0.3 0.5±0.2 8.92±0.22 171±7 QGSX高劑量組 14.47±5.13 18.4±3.6 71.6±4.9 7.6±1.5 1.9±0.8 0.5±0.1 8.93±0.28 169±4

        3.5 血液生化檢查

        QGSX各劑量組血液生化指標(biāo)與空白對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),該實(shí)驗條件下QGSX,對幼齡大鼠的血液生化指標(biāo)無明顯影響,結(jié)果見表2。

        表2 QGSX對大鼠血液生化指標(biāo)的影響(±s)Tab 2 Effect of QGSX on the blood biochemical parameters of rats (±s)

        表2 QGSX對大鼠血液生化指標(biāo)的影響(±s)Tab 2 Effect of QGSX on the blood biochemical parameters of rats (±s)

        生化指標(biāo)ALT/(U·L-1)TBIL/(μmol·L-1)雌 空白對照組 40±5 121±38 43.0±2.9 42±7 55±4 1±0 0.28±0.30 QGSX低劑量組 43±13 109±32 41.2±3.1 43±9 56±5 1±1 0.40±0.30 QGSX中劑量組 37±6 108±12 42.5±3.2 45±12 55±5 1±1 0.21±0.13 QGSX高劑量組 34±6 88±13 44.5±2.2 47±12 56±4 1±1 0.21±0.17雄 空白對照組 39±5 101±8 36.9±1.2 78±17 56±2 1±0 0.59±0.18 QGSX低劑量組 37±5 94±7 36.8±0.8 91±12 56±1 1±0 0.63±0.21 QGSX中劑量組 36±5 103±9 35.9±0.9 90±9 55±1 1±1 0.57±0.13 QGSX高劑量組 35±7 89±12 36.9±0.9 90±8 55±1 1±0 0.61±0.24性別 組別 BUN/(mmol·L-1)性別 組別AST/(U·L-1)ALB/(g·L-1)ALP/(U·L-1)TP/(g·L-1)GGT/(U·L-1)GLU/(mmol·L-1)CRE/(μmol·L-1)TG/(mmol·L-1)CHO/(mmol·L-1)CK/(U·L-1)雌 空白對照組 8.33±1.23 39.6±5.2 6.99±0.65 0.48±0.26 1.95±0.33 993±553 QGSX低劑量組 8.95±1.30 39.5±7.2 7.66±0.96 0.52±0.38 2.46±0.70 737±315 QGSX中劑量組 8.34±0.84 38.1±3.2 7.40±1.35 0.54±0.16 2.34±0.25 859±209 QGSX高劑量組 8.96±1.66 39.2±8.0 6.35±0.67 0.45±0.16 2.18±0.31 661±196雄 空白對照組 6.37±0.56 33.6±2.0 8.21±0.93 0.76±0.42 1.93±0.37 713±136 QGSX低劑量組 6.19±0.63 35.6±4.9 8.43±1.44 0.92±0.46 1.60±0.18 820±318 QGSX中劑量組 6.07±0.40 34.1±2.5 8.87±0.82 1.13±0.58 1.68±0.21 718±135 QGSX高劑量組 6.24±0.39 34.0±3.0 8.75±0.85 0.95±0.56 1.71±0.17 756±210

        3.6 BMD檢測

        由表3可知,與空白對照組比較,QGSX高、中、低劑量組大鼠的骨密度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

        表3 QGSX對大鼠骨密度檢測指標(biāo)的影響(±s)Tab 3 Effect of QGSX on the bone marrow density parameters of rats (±s)

        表3 QGSX對大鼠骨密度檢測指標(biāo)的影響(±s)Tab 3 Effect of QGSX on the bone marrow density parameters of rats (±s)

        性別 組別 骨密度/(g·cm-2)雌 空白對照組 0.307±0.014 QGSX低劑量組 0.292±0.015 QGSX中劑量組 0.293±0.014 QGSX高劑量組 0.292±0.017雄 空白對照組 0.309±0.014 QGSX低劑量組 0.306±0.011 QGSX中劑量組 0.307±0.024 QGSX高劑量組 0.314±0.030

        3.7 臟器、臟腦系數(shù)

        由表4結(jié)果可知,QGSX各劑量組臟器系數(shù)與同期空白對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。表明該實(shí)驗條件下QGSX,未見對幼齡大鼠主要臟器、臟腦指數(shù)造成明顯影響。

        表4 QGSX口服液對大鼠主要臟器系數(shù)的影響統(tǒng)計表(±s)Tab 4 Effect of QGSX on the main organ indexes of rats (±s)

        表4 QGSX口服液對大鼠主要臟器系數(shù)的影響統(tǒng)計表(±s)Tab 4 Effect of QGSX on the main organ indexes of rats (±s)

        性別 組別 臟器系數(shù)/(g/100 g)腦心臟 肝臟 腎臟 腎上腺 胸腺 脾臟 卵巢/睪丸 子宮/附睪雌 空白對照組 0.641±0.0460.361±0.0342.810±0.2210.606±0.0420.023±0.0030.136±0.0280.214±0.0320.033±0.0020.283±0.072 QGSX低劑量組 0.652±0.0520.372±0.0432.635±0.1790.582±0.0320.021±0.0020.131±0.0260.211±0.0310.032±0.0050.300±0.095 QGSX中劑量組 0.636±0.0660.364±0.0322.842±0.1620.594±0.0380.021±0.0020.133±0.0270.213±0.0230.037±0.0090.330±0.100 QGSX高劑量組 0.637±0.0510.355±0.0422.769±0.1840.572±0.0250.023±0.0030.134±0.0240.209±0.0280.035±0.0070.293±0.089雄 空白對照組 0.396±0.0260.337±0.0262.783±0.2410.581±0.0410.012±0.0010.104±0.0150.181±0.0270.789±0.0910.247±0.031 QGSX低劑量組 0.380±0.0180.333±0.0352.726±0.2670.569±0.0290.012±0.0010.094±0.0240.174±0.0210.749±0.0450.252±0.029 QGSX中劑量組 0.378±0.0180.322±0.0233.017±0.2680.579±0.0400.012±0.0010.088±0.0240.161±0.0200.753±0.0450.254±0.036 QGSX高劑量組 0.382±0.0210.319±0.0142.823±0.1530.578±0.0460.012±0.0010.085±0.0150.175±0.0150.786±0.0470.235±0.024

        3.8 QGSX對激素指標(biāo)的影響

        由表5結(jié)果可知,QGSX各劑量組激素檢測指標(biāo)與同期空白對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),表明在該實(shí)驗條件下QGSX,未見對幼齡大鼠激素指標(biāo)造成明顯影響。

        表5 QGSX口服液對激素指標(biāo)的影響(±s)Tab 3 Effect of QGSX oral liquid on the hormone indexes of rats (±s)

        表5 QGSX口服液對激素指標(biāo)的影響(±s)Tab 3 Effect of QGSX oral liquid on the hormone indexes of rats (±s)

        激素指標(biāo)GH/(pg·mL-1)性別 組別PROG/(ng·mL-1)雌 空白對照組 127.991±19.304 73.536±6.231 4.215±0.190 8.174±0.582 61.885±11.641 33.110±0.879 18.961±1.482 QGSX低劑量組 139.503±15.023 68.088±4.267 4.034±0.364 7.738±0.819 64.462±24.840 32.501±2.032 18.108±1.547 QGSX中劑量組 139.562±15.017 67.507±4.775 4.027±0.459 8.079±1.007 54.193±13.221 33.903±1.993 18.692±1.377 QGSX高劑量組 159.458±65.470 67.512±4.761 4.237±0.277 8.427±1.114 69.216±23.366 33.867±1.815 19.623±2.264雄 空白對照組 175.738±8.562 79.145±7.442 5.639±0.361 7.843±0.758 59.482±3.480 45.036±3.134 QGSX低劑量組 170.903±13.085 90.653±22.943 5.345±0.300 7.782±0.371 54.042±0.410 44.669±1.567 QGSX中劑量組 183.003±11.538 91.634±16.848 5.536±0.382 7.482±0.615 58.347±4.902 46.020±2.727 QGSX高劑量組 184.512±10.470 94.429±5.105 5.900±0.252 7.691±0.482 58.016±5.216 46.237±1.529 E/(pg·mL-1)androgen/(ng·mL-1)ACTH/(pg·mL-1)T3/T4/(ng·mL-1)(nmol·L-1)

        3.9 大鼠病理組織學(xué)檢查

        實(shí)驗結(jié)束后,對各組大鼠進(jìn)行解剖,肉眼進(jìn)行病理學(xué)觀察,主要觀察大腦、小腦、心、肝、脾、肺、腎、胸腺、卵巢、睪丸等器官的外形、體積、色澤是否正常,有無充血、出血、腫脹和壞死等異?,F(xiàn)象。結(jié)果發(fā)現(xiàn),各給藥組與空白對照組大鼠的各臟器均未見任何異常。

        取高劑量組和空白對照組大鼠的大腦、小腦、心、肝、脾、肺、腎、胸腺、卵巢、睪丸等臟器以福爾馬林固定,石蠟切片,鏡檢各臟器的組織學(xué)結(jié)構(gòu)變化。結(jié)果表明,高劑量與空白對照組大鼠的各臟器組織學(xué)結(jié)構(gòu)清楚,未見明顯異常,結(jié)果表明,QGSX該實(shí)驗條件下,未見對幼齡大鼠主要臟器外觀形態(tài)及組織結(jié)構(gòu)造成明顯影響(見圖3)。

        圖3 大鼠主要臟器組織病理學(xué)(200×)Fig 3 Histopathology of main organs of rats (200×)

        4 討論

        兒童是特殊用藥人群,為保障其用藥安全,對QGSX開展臨床前兒童用藥安全性評價具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。重復(fù)給藥毒性實(shí)驗研究是藥物臨床前安全性評價重要內(nèi)容之一,將藥物按照臨床用藥途徑大劑量多次給藥,密切檢測動物產(chǎn)生的毒性反應(yīng)和中毒靶組織器官,能夠獲得毒性產(chǎn)生的量效和時效關(guān)系,預(yù)測藥物在臨床上可能出現(xiàn)的毒性反應(yīng)性質(zhì)及發(fā)生率,對藥物的臨床應(yīng)用具有重要的參考意義[9-10]。在藥物安全性評價中,藥物作用常會引起動物一些器官質(zhì)量的減少,根據(jù)臟器系數(shù)來檢驗動物的臟器是否受到藥物的不良影響[11],根據(jù)血液學(xué)指標(biāo)判定藥物是否具有毒性[12],根據(jù)血液生化指標(biāo)判定藥物對主要臟器是否有毒性作用[13]。

        本幼齡SD大鼠重復(fù)給藥毒性試驗結(jié)果表明,QGSX重復(fù)給藥14周對幼齡SD大鼠三個劑量下的臨床表現(xiàn)、體質(zhì)量、攝食量、骨密度、血液生化指標(biāo)、激素指標(biāo)、臟器系數(shù)均無明顯影響,組織病理學(xué)檢查結(jié)果亦顯示,三個劑量下未見明顯的毒性靶器官。與空白對照組比較,大鼠骨密度指標(biāo)無顯著差異,可能與機(jī)體對大劑量鈣的吸收利用度有限有關(guān),實(shí)際臨床中采取維生素D與鈣同補(bǔ),以提高鈣的吸收利用度。與空白對照組比較,血常規(guī)指標(biāo)中,給藥末期給藥組雌雄大鼠低劑量組HGB明顯高于同期空白對照組,雌性大鼠低、中劑量組RBC明顯高于同期空白對照組,臨床上以HGB、RBC作為缺鐵性貧血診斷指標(biāo),結(jié)合前期藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)QGSX具有上調(diào)骨髓微環(huán)境中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(PECAM-1)蛋白表達(dá),調(diào)節(jié)骨髓有核細(xì)胞周期,促進(jìn)骨髓細(xì)胞分裂,調(diào)節(jié)骨髓細(xì)胞中有核細(xì)胞數(shù),直接升高HGB與RBC的藥理作用[14],因此可認(rèn)為該變化與供試品藥理作用相關(guān),無明顯毒理學(xué)意義。高劑量幼齡大鼠GH指標(biāo)雖無明顯差異,但極差較大,可以歸因于幼齡大鼠處于發(fā)育期,動物本身存在個別差異,特別是激素水平的變化。

        綜上所述,通過本研究結(jié)果可得出QGSX幼齡大鼠重復(fù)給藥14周最大無毒反應(yīng)劑量為12 g生藥·kg-1,約相當(dāng)于兒童臨床擬用公斤劑量的23倍(1歲兒童按體質(zhì)量10 kg計算)。提示本品臨床應(yīng)用安全范圍較大,安全窗較寬。

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