郭智蘭

（鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)市中心醫(yī)院 兒科，河南 洛陽(yáng) 471000）

兒童哮喘是困擾醫(yī)療界已久的兒童疾?。?］，表現(xiàn)為咳嗽、喘息、胸悶及呼吸困難等癥狀。可引發(fā)發(fā)育遲緩、駝背、雞胸等并發(fā)癥，不僅對(duì)患兒的身體、心理造成深遠(yuǎn)的不良影響，且有致死可能［2］。醫(yī)療界對(duì)哮喘的發(fā)病機(jī)制研究多年，出現(xiàn)過多種理論，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要認(rèn)同平滑肌及氣道炎癥的平行學(xué)說，在治療上常采用化痰平喘的對(duì)癥治療和吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）的長(zhǎng)期控制藥物相結(jié)合的療法［3］。氣道高反應(yīng)性是指氣道對(duì)各種刺激因子表現(xiàn)出強(qiáng)或過早的收縮反應(yīng)，與哮喘患者接觸過敏原時(shí)的反應(yīng)類似，是哮喘患者常見的癥狀，也作為哮喘控制情況評(píng)估的參考因素［4］。本研究主要分析沙美特羅替卡松粉氣霧劑對(duì)兒童哮喘的療效及氣道高反應(yīng)性的影響，總結(jié)沙美特羅替卡松粉氣霧劑的優(yōu)勢(shì)，以期給兒童哮喘的治療和研究帶來一些經(jīng)驗(yàn)和參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月到2019 年1 月鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)市中心醫(yī)院接診的90 例哮喘患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合兒童支氣管哮喘診斷與防治指南中哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；②年齡4～14 歲；③患兒監(jiān)護(hù)人自愿參與本研究且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有糖尿病、肺結(jié)核病史；②心肺功能受損；③對(duì)所藥物和乙酰甲膽堿有過敏反應(yīng)。用隨機(jī)數(shù)表法將患兒分為對(duì)照組和觀察組，每組45 例。采用隨機(jī)數(shù)表法將研究對(duì)象分為對(duì)照組和觀察組各45 例。對(duì)照組男25 例，女20 例；平均年齡（10.45±2.51）歲。觀察組男27 例，女18 例；平均年齡（9.86±3.06）歲。兩組患兒的性別、年齡資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 方法

對(duì)照組患兒在鎮(zhèn)靜、祛痰、平喘等基礎(chǔ)應(yīng)對(duì)治療外使用丙酸氟替卡松粉霧劑（英國(guó)葛蘭素史克公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20130273，250 μg/泡）治療，每個(gè)鼻孔各2 噴，1 次/d（200 μg/d）當(dāng)癥狀得到控制后，維持劑量為每個(gè)鼻孔1 噴，1 次/d。觀察組患兒在基礎(chǔ)應(yīng)對(duì)治療外使用沙美特羅替卡松氣霧劑（英國(guó)葛蘭素史克公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20140382，25 μg），每次1 吸（50 μg 沙美特羅和100μg 丙酸氟替卡松），2 次/d，癥狀控制后減為1 次/d。兩組患兒均使用沙丁胺醇?xì)忪F劑（濰坊中獅制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37023628，14 g）作為應(yīng)急緩解藥，有哮喘發(fā)作預(yù)兆或哮喘發(fā)作時(shí)，噴霧吸入。每次吸入100～200 μg，即1～2 噴，必要時(shí)可每隔4～8 h 吸入一次，但24 h 內(nèi)最多不宜超過8 噴。治療4 個(gè)月后進(jìn)行對(duì)患兒的肺功能、病情控制情況、氣道高反應(yīng)性、不良反應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肺功能 第一秒用力呼氣容積（FEV1）、最大呼氣中段流量（MMEF）、最大呼氣20%、50%及75% 肺活量的瞬間流量（MEF25、MEF50、MEF75）、最高呼氣流速（PEF），以實(shí)測(cè)值占預(yù)計(jì)值的百分比表示。大氣道功能反映指標(biāo)FEV1、PEF<80%，小氣道功能反映指標(biāo)MMEF、MEF25、MEF50、MEF75<65%判斷為異常。

1.3.2 氣道炎癥指標(biāo)檢測(cè) 通過誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）分類計(jì)數(shù)和呼出氣一氧化氮（FENO）水平進(jìn)行無創(chuàng)檢查方法對(duì)氣道炎癥進(jìn)行評(píng)估。

1.3.3 療效檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)［6］觀察患兒治療4 周后的臨床療效，6 歲和以上患兒依據(jù)以下幾條：①日間癥狀>2 次/周；②夜間因哮喘憋醒哮喘；③應(yīng)急緩解藥使用>2 次/周；④因哮喘而出現(xiàn)活動(dòng)受限。6 歲以下兒童依據(jù)以下幾條：①持續(xù)至少數(shù)分鐘的日間癥狀>1 次/周；②夜間因哮喘憋醒或咳嗽；③應(yīng)急緩解藥使用>1 次/周；④因哮喘出現(xiàn)活動(dòng)受限。無以上癥狀為良好控制；存在1～2 條為部分控制；存在3～4 條為未控制，部分控制和良好控制均視為有效控制。

1.3.4 氣道高反應(yīng)性測(cè)試 測(cè)試前應(yīng)停用抗組胺藥及吸入激素48 h，停用支氣管擴(kuò)張劑12 h［7］，測(cè)試前至少一周內(nèi)無哮喘發(fā)作。激發(fā)劑選擇乙酰甲膽堿，依次吸入激發(fā)劑0.015 mg、0.060 mg、0.210 mg、0.530 mg、0.960 mg。FEV1較基礎(chǔ)值下降>20%為激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性；若達(dá)最大劑量時(shí)仍未表現(xiàn)陽(yáng)性，則為陰性，診斷為不存在氣道高反應(yīng)性。測(cè)試完畢后用霧化沙丁胺醇安撫氣道反應(yīng)癥狀不能自行緩解的患兒。

1.3.5 不良反應(yīng) 患兒復(fù)診時(shí)對(duì)心悸、頭痛、鵝口瘡等相關(guān)癥狀及患兒生長(zhǎng)發(fā)育情況等進(jìn)行問詢，記錄發(fā)生不良反應(yīng)的病例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后肺功能指標(biāo)比較

治療前兩組肺功能各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患兒治療前后肺功能指標(biāo)比較（n=45,,%）

表1 兩組患兒治療前后肺功能指標(biāo)比較（n=45,,%）

2.2 兩組患兒治療前后FENO 及EOS 水平比較

治療前兩組患兒的FENO 及EOS 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后觀察組的FENO 及EOS 均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患兒治療前后FENO 及EOS 水平比較（n=45,,mL/s）

表2 兩組患兒治療前后FENO 及EOS 水平比較（n=45,,mL/s）

2.3 兩組患兒治療前后哮喘控制等級(jí)比較

對(duì)照組和觀察組治療后有效控制率均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=32.658、18.403,P=0.000、0.000）；兩組間治療前哮喘控制等級(jí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后觀察組的有效控制率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.939,P=0.026）。見表3。

表3 兩組患兒治療前后哮喘控制等級(jí)比較（n=45）

2.4 兩組患兒治療后氣道高反應(yīng)性比較

觀察組的氣道高反應(yīng)性陰性率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.731,P=0.030）。見表4。

表4 兩組患兒治療后氣道高反應(yīng)性比較 ［n=45,n(%)］

2.5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較

對(duì)照組患兒發(fā)生暫時(shí)性聲音嘶啞3 例、鵝口瘡1 例，不良反應(yīng)率為9%；觀察組發(fā)生暫時(shí)性聲音嘶啞1 例、鵝口瘡1 例、暫時(shí)性心悸1 例，不良反應(yīng)率為7%。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率雖低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.182,P=0.670）。

3 討論

兒童哮喘最早被認(rèn)為由痙攣引起，隨著病理學(xué)的研究進(jìn)展到氣道慢性炎癥學(xué)說，現(xiàn)在病理學(xué)界廣泛認(rèn)同哮喘患兒具有氣道平滑肌功能障礙和氣道炎癥同時(shí)存在的特征，病因復(fù)雜多變［8-9］，臨床治療常用ICS 長(zhǎng)期控制+短效β2 受體激動(dòng)劑作為應(yīng)急處理的治療方案。

沙美特羅替卡松粉氣霧劑是由沙美特羅和丙酸氟替卡松組成的復(fù)方藥，其中丙酸氟替卡松是ICS 的一種，通過與GCs 反應(yīng)基因結(jié)合和阻斷介導(dǎo)促炎反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子（AP-1 等）的方式直接或間接的減少炎癥反應(yīng)。沙美特羅屬于長(zhǎng)效β2 受體激動(dòng)劑（LABA），主要針對(duì)平滑肌，作用于平滑肌細(xì)胞膜上的β2 受體，引起細(xì)胞內(nèi)的一系列催化、變構(gòu)反應(yīng)，使細(xì)胞內(nèi)Ca+向外運(yùn)輸，舒張平滑?。?0-11］。此外，LABA 還能減低炎癥細(xì)胞的活性，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和炎癥細(xì)胞的聚集，因此也有抗感染作用［12］。為了全面觀察患兒肺功能恢復(fù)情況，本研究選取FEV1、PEF、MMEF、MEF25、MEF50、MEF75 等作為觀察指標(biāo)，沙美特羅替卡松粉氣霧劑中含有的沙美特羅有針對(duì)呼吸道平滑肌的舒緩作用，可以看到觀察組的肺功能各項(xiàng)指標(biāo)都比對(duì)照組優(yōu)。FENO 是嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥無創(chuàng)檢測(cè)指標(biāo)和EOS 水平檢測(cè)共同反映研究中患兒呼吸道炎癥的控制情況，丙酸氟替卡松和沙美特羅是存在增強(qiáng)抗感染的聯(lián)合作用的，本研究的數(shù)據(jù)也證實(shí)了這一點(diǎn)。

氣道高反應(yīng)是氣道接觸到刺激因子而產(chǎn)生的過強(qiáng)過早的收縮反應(yīng)，是呼吸道疾病的常見癥狀。氣道高反應(yīng)性的測(cè)試可模擬患者接觸到過敏原時(shí)的呼吸情況，不僅可以借此評(píng)估患者目前的癥狀控制情況，而且可以預(yù)測(cè)再次接觸過敏原的情況，對(duì)癥狀控制做出前瞻性的判斷［13］。本研究中氣道高反應(yīng)性測(cè)試使用的激發(fā)劑乙酰甲膽堿是一種膽堿能藥物，可通過乙酰膽堿受體結(jié)合是平滑肌收縮產(chǎn)生類似接觸過敏原的氣道反應(yīng)，而乙酰甲膽堿在體內(nèi)活性保持時(shí)間短，大劑量使用也不會(huì)造成劇烈的全身反應(yīng)，是一種安全性更高的激發(fā)劑，降低了患兒對(duì)氣道高反應(yīng)測(cè)試抗拒心理。而研究結(jié)果表明，沙美特羅替卡松粉氣霧劑治療的患兒在再次接觸過敏原的情況下也比丙酸氟替卡松粉霧劑治療的患兒的癥狀輕微。沙美特羅可能存在有使兒童發(fā)育遲緩、腎上腺分泌紊亂等系統(tǒng)性的不良反應(yīng)，與其劑量存在正相關(guān)性。沙美特羅替卡松粉氣霧劑使用中兩種組分的不良反應(yīng)都可能出現(xiàn)，但并未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)率和丙酸氟替卡松粉霧劑比較無顯著差異，可視為安全穩(wěn)定。但在臨床應(yīng)用中建議定期復(fù)診，關(guān)注兒童生長(zhǎng)發(fā)育情況，根據(jù)癥狀控制情況隨時(shí)調(diào)整用藥量。兒童哮喘多由過敏引起，沙美特羅替卡松粉氣霧劑雖然能做到長(zhǎng)期控制癥狀以保障患兒正常生活學(xué)習(xí)的目的，但不能根治哮喘，需要長(zhǎng)期用藥以保持療效。想要根治哮喘還是需要尋找過敏源，進(jìn)行脫敏療法。但哮喘過敏源復(fù)雜，目前能查出的過敏源非常有限，且脫敏療法療程長(zhǎng)、顯效慢。沙美特羅替卡松粉氣霧劑可在脫敏療法初期以達(dá)到控制癥狀，降低哮喘對(duì)患兒日常生活影響的目的，不能查出過敏原的患兒也可使用來進(jìn)行長(zhǎng)期的癥狀控制，回歸正常生活［14-15］。

綜上所述，沙美特羅替卡松粉氣霧劑治療在肺功能指標(biāo)、有效控制率、氣道炎癥指標(biāo)、氣道高反應(yīng)性等方面較丙酸氟替卡松粉霧劑有優(yōu)勢(shì)，是一種穩(wěn)定可靠的復(fù)方藥，可在兒童哮喘的臨床治療中推廣應(yīng)用。