楊安平，曹雨 ，劉瑩，趙超超, *，李舟**

（1.佛山科學(xué)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)院，廣東 佛山 528000；2.中國科學(xué)院北京納米能源與系統(tǒng)研究所，北京 101400；3.廣西大學(xué)物理科學(xué)與工程技術(shù)學(xué)院, 廣西 南寧 530004）

藥物應(yīng)用于疾病預(yù)防、診斷和治療時(shí)，均需制備成合適的劑型，以制劑的形式發(fā)揮效用[1]。藥物劑型的發(fā)展共經(jīng)歷了5代，包括第1代的膏丹丸散，第2代的氣霧劑、膠囊劑、片劑和注射劑，第3代緩釋、控釋給藥系統(tǒng)[2-3]，第4代靶向給藥系統(tǒng)[4-5]和第5代脈沖式給藥系統(tǒng)[6-7]。藥物釋放系統(tǒng)的改進(jìn)推動(dòng)了現(xiàn)代醫(yī)療的進(jìn)一步發(fā)展，但也存在藥物控釋能力較弱、生產(chǎn)成本較高、藥物材料具有毒性、植入式藥物釋放系統(tǒng)[8]能源供給短缺等問題?；诩{米發(fā)電機(jī)的自驅(qū)動(dòng)技術(shù)為上述問題提供了切實(shí)可行的解決方案。納米發(fā)電機(jī)不僅可以收集生物機(jī)械能，還可以很好地與現(xiàn)代生物、化學(xué)、醫(yī)學(xué)等技術(shù)結(jié)合，集成到新型的智能藥物釋放系統(tǒng)中。本文介紹了納米發(fā)電機(jī)的類型、原理和工作模式，重點(diǎn)闡述自驅(qū)動(dòng)技術(shù)與微針經(jīng)皮釋藥技術(shù)、膜控釋藥技術(shù)、電穿孔技術(shù)、微流控技術(shù)和電化學(xué)技術(shù)等相結(jié)合的藥物釋放相關(guān)研究進(jìn)展，以期為納米發(fā)電機(jī)的自驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)應(yīng)用于臨床治療提供參考。

1 納米發(fā)電機(jī)的工作原理

2006年，王中林院士首次提出并研制了納米發(fā)電機(jī)，實(shí)現(xiàn)了將機(jī)械能向電能的轉(zhuǎn)換[9]。過去十幾年，包括壓電納米發(fā)電機(jī)（piezoelectric nanogenerator，PENG）[10]、摩 擦 納 米 發(fā) 電 機(jī)（triboelectric nanogenerator，TENG）[11]和熱釋電納米發(fā)電機(jī)（pyroelectric nanogenerator，PYENG）[12]在內(nèi)的一系列納米發(fā)電機(jī)技術(shù)推動(dòng)自驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)取得了巨大的進(jìn)展。人體蘊(yùn)涵著豐富多樣的機(jī)械能、化學(xué)能和熱能等能量，其中機(jī)械能是最為普遍和豐富的能源，如人體走路、跑步，心肺、肌肉等器官組織的收縮舒張以及血液循環(huán)等生理運(yùn)動(dòng)均會(huì)產(chǎn)生機(jī)械能，這些能源均可以被自驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)收集轉(zhuǎn)換為電能并加以利用[13]。納米發(fā)電機(jī)的理論源頭是麥克斯韋位移電流[14]。以TENG為例，其通常由2個(gè)摩擦層和2個(gè)電極層構(gòu)成，2個(gè)摩擦層垂直/水平方向相對(duì)運(yùn)動(dòng)會(huì)在表面產(chǎn)生相反的摩擦電荷，在周期性外力作用下，這些電荷會(huì)產(chǎn)生隨時(shí)間變化的電場，由此產(chǎn)生電位移通量的變化，導(dǎo)致2個(gè)電極間產(chǎn)生位移電流[15]。

1.1 壓電納米發(fā)電機(jī)

2006年，PENG的工作原理被首次闡述[9]，其由壓電材料以及壓電材料兩端的電極層組成。壓電材料在外力作用下由于內(nèi)部晶格中正負(fù)電荷的中心出現(xiàn)分離產(chǎn)生偶極矩，從而產(chǎn)生壓電電勢，此時(shí)如果壓電材料外部電極通過導(dǎo)線構(gòu)成回路，電子就會(huì)在外電路間發(fā)生流動(dòng)來平衡該電勢差。PENG有自由電子濃度高的電子型（n型）和空穴濃度高的空穴型（P型）之分。以纖鋅礦結(jié)構(gòu)的n型氧化鋅為例，在正常情況下，Zn2+和O2-沿C軸方向呈四面體堆疊排布，其中心相互重合，當(dāng)施加壓應(yīng)力作用時(shí)，電荷中心發(fā)生位錯(cuò)，從而產(chǎn)生偶極矩，誘導(dǎo)生成壓電電勢[16]。氧化鋅納米線與金屬電極尖端的肖特基勢壘可以暫時(shí)性存儲(chǔ)電能，此時(shí)發(fā)生形變的氧化鋅如果連接外部電路，就會(huì)出現(xiàn)電荷流動(dòng)屏蔽該電勢（見圖1a）。

1.2 摩擦納米發(fā)電機(jī)

TENG的原理是基于摩擦起電效應(yīng)和靜電感應(yīng)效應(yīng)的耦合：在2種摩擦層材料垂直接觸或水平摩擦過程中會(huì)產(chǎn)生摩擦起電效應(yīng)，在摩擦過程中，由于2種材料對(duì)電子的束縛能力不同，電子會(huì)從一種材料表面轉(zhuǎn)移到另一材料表面，同時(shí)在2種材料背部電極上靜電感應(yīng)出相反的電荷，當(dāng)2種材料分離后，異種電荷產(chǎn)生的電勢差會(huì)驅(qū)動(dòng)電子流動(dòng)而產(chǎn)生電流[17]?；诖嗽恚琓ENG共發(fā)展出4種基本工作模式（見圖1b）。

1.2.1 水平滑動(dòng)模式 水平滑動(dòng)模式納米發(fā)電機(jī)包括2個(gè)摩擦層、2個(gè)電極層以及相應(yīng)的連接導(dǎo)線。當(dāng)2種電負(fù)性不同的材料在水平方向摩擦?xí)r，由于摩擦起電效應(yīng)會(huì)在2種材料表面形成等量異種電荷。當(dāng)摩擦層滑動(dòng)分離時(shí)，分離部分的電荷不能得到完全匹配，通過靜電感應(yīng)導(dǎo)致2個(gè)摩擦層背部電極之間產(chǎn)生電勢差。在機(jī)械力作用下摩擦層做往返運(yùn)動(dòng)，電勢差會(huì)驅(qū)動(dòng)電子在電極之間周期性流動(dòng)產(chǎn)生電流。水平滑動(dòng)模式可以實(shí)現(xiàn)更高效的電荷轉(zhuǎn)移，滾筒、轉(zhuǎn)盤和圓柱[18]等結(jié)構(gòu)的TENG設(shè)計(jì)更容易實(shí)現(xiàn)較大電壓和電流的輸出。

1.2.2 垂直接觸分離模式 垂直接觸分離模式是2012年被發(fā)明的TENG的工作模式[11]。其特點(diǎn)是2種具有不同介電常數(shù)的高分子膜面對(duì)面堆疊，并在背部設(shè)置有金屬電極層。由于電子親和勢的不同，在機(jī)械力的作用下，摩擦層表面會(huì)在接觸時(shí)產(chǎn)生異種電荷，隨后在外力作用下摩擦層分離，異種電荷產(chǎn)生的電勢差會(huì)驅(qū)動(dòng)電子通過外部電路流動(dòng)。當(dāng)2個(gè)摩擦層重新閉合，電子開始反向流動(dòng)。這種工作模式的TENG具有制備工藝簡單、易于封裝及摩擦層材料損耗較小的優(yōu)點(diǎn)。

1.2.3 單電極模式 單電極模式的TENG可自由移動(dòng)，獨(dú)立工作，它可以從自由移動(dòng)物體上收集能量，很好地彌補(bǔ)了水平滑動(dòng)模式和垂直接觸分離模式的不足。該模式的TENG包括1個(gè)接地電極和1個(gè)自由移動(dòng)物體，當(dāng)上層自由移動(dòng)物體接近或遠(yuǎn)離底部電極時(shí)，會(huì)改變局部電場，產(chǎn)生電勢差，驅(qū)動(dòng)電荷在電極和大地之間流動(dòng)產(chǎn)生電流。水平滑動(dòng)模式和垂直接觸分離模式均可通過更改電路的連接方式設(shè)計(jì)成單電極模式[19]。

1.2.4 獨(dú)立層模式 獨(dú)立層模式TENG由1個(gè)可自由運(yùn)動(dòng)的摩擦層和2個(gè)背部含有電極的摩擦層組成，其中底部摩擦層與自由運(yùn)動(dòng)摩擦層之間并不完全接觸。通過摩擦預(yù)處理使自由運(yùn)動(dòng)摩擦層產(chǎn)生電荷，當(dāng)其向底部摩擦層接近或遠(yuǎn)離時(shí)，會(huì)改變?cè)心Σ翆与姾傻膶?duì)稱分布，從而產(chǎn)生電勢差，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)電荷在2個(gè)電極間流動(dòng)產(chǎn)生電流。這種不完全接觸的工作模式可以顯著延長器件的使用壽命[20]。

1.3 熱釋電納米發(fā)電機(jī)

PYENG是利用熱釋電效應(yīng)將環(huán)境中的熱能轉(zhuǎn)化為電能的器件。熱釋電效應(yīng)是指當(dāng)某些晶體被加熱時(shí)其極性隨溫度的變化而變化，導(dǎo)致晶體表面的束縛電荷發(fā)生變化的現(xiàn)象[21]。當(dāng)溫度保持恒定時(shí)，晶格極性不發(fā)生變化，沒有電流產(chǎn)生。然而一旦材料的溫度隨時(shí)間而增加，內(nèi)部自發(fā)性極化強(qiáng)度也會(huì)隨之增加，當(dāng)材料連接外部電路時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生電子流動(dòng)；當(dāng)溫度上升到最高點(diǎn)后，溫度和材料極化不再發(fā)生改變，電流隨之消失（見圖1c）。此時(shí)降低晶體溫度，晶體極化增加會(huì)使電流再次產(chǎn)生，如此往復(fù)，PYENG可以實(shí)現(xiàn)持續(xù)的電流輸出。PYENG具有溫度敏感性的特點(diǎn)，在溫控型閉環(huán)藥物釋放系統(tǒng)中具有巨大的應(yīng)用潛力。

圖 1 3種納米發(fā)電機(jī)的工作原理Figure 1 Working mechanism of 3 types of nanogenerators

2 納米發(fā)電機(jī)的材料和結(jié)構(gòu)研究

目前，PENG的材料和結(jié)構(gòu)得到不斷改進(jìn)，由最初的單根氧化鋅納米線[9]，發(fā)展到納米復(fù)合物ZnSnO3和BaTiO3[22]，再到無機(jī)薄膜材料NaKNO3、（1-x）Pb（Mg1/3Nb2/3）O3-xPbTiO3（PMN-PT）、聚偏氟乙烯（polyvinylidene fluoride，PVDF）、Pb（ZrxTi1-x）O3（PZT）[23]等，這些改進(jìn)使PENG在輸出性能、穩(wěn)定性和生物安全性等方面有了很大程度的提升，為自驅(qū)動(dòng)醫(yī)療系統(tǒng)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用提供了新的解決思路。TENG具有取材廣泛、制備簡單、價(jià)格低廉、質(zhì)量輕、電壓高等優(yōu)點(diǎn)，在生產(chǎn)成本、靈敏度、輸出性能、生物安全性上更具有優(yōu)勢[24]；另外，壓電、摩擦耦合結(jié)構(gòu)發(fā)電機(jī)的提出進(jìn)一步促進(jìn)了自驅(qū)動(dòng)技術(shù)的發(fā)展[25]。與PENG結(jié)構(gòu)類似，PYENG通常固定在支撐薄膜材料上，如聚酰亞胺（polymide，PI）、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯（polyethylene terephthalate，PET）等，并且需要聚二甲基硅氧烷（polydimethysiloxane，PDMS）等生物相容性好的材料作為封裝層來保證器件的柔性和生物安全性，PYENG特有的對(duì)溫度敏感的性質(zhì)為溫控型智能藥物釋放系統(tǒng)提供了新的思路。在實(shí)際應(yīng)用研究中，由于納米發(fā)電機(jī)在收集體內(nèi)生物能量方面具有巨大的潛力，部分研究已經(jīng)取得了重大的突破。筆者課題組[26]于2010年首次成功地將單根氧化鋅納米線植入到大鼠中用于收集心跳和呼吸能量。2014年，筆者課題組[27]發(fā)明了植入式TENG用于收集正常呼吸的能量，并且實(shí)現(xiàn)了利用收集到的能量驅(qū)動(dòng)心臟起搏器工作。之后筆者課題組[28]率先實(shí)現(xiàn)了TENG在大型動(dòng)物荷蘭豬的體內(nèi)植入。2019年，筆者課題組[29]又成功地實(shí)現(xiàn)通過收集心臟跳動(dòng)產(chǎn)生的能量來驅(qū)動(dòng)心臟起搏器工作，研發(fā)出“一次心跳，一次起搏”的共生型心臟起搏器。另有研究發(fā)明了生物可降解的TENG及復(fù)合型TENG用于機(jī)械能及熱能的收集[30]。相信隨著研究的不斷深入，TENG、PENG、PYENG作為自驅(qū)動(dòng)能源，將為藥物釋放系統(tǒng)提供更多的新選擇。

3 自驅(qū)動(dòng)技術(shù)在藥物釋放中的應(yīng)用

3.1 自驅(qū)動(dòng)微針經(jīng)皮給藥技術(shù)

微針陣列是通過微電子機(jī)械工藝技術(shù)（MEMS）制作加工而成的精細(xì)復(fù)雜的微米級(jí)針狀結(jié)構(gòu)，可根據(jù)實(shí)際病灶位置和治療需求來個(gè)性化定制微針形狀、大小和針尖長度，其采用的材料多為金屬、硅基及高分子聚合物，屬于通過物理方法促進(jìn)藥物釋放和滲透的方法之一。微針經(jīng)皮給藥的機(jī)制為：微米級(jí)針尖可以穿透表皮的角質(zhì)層，到達(dá)一定深度的皮下部位，穿刺過程會(huì)產(chǎn)生微小的透皮通道，一些大分子的藥物如抗原等可以借此通道在皮下指定位置釋放并進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)，因而大大提高藥物的生物利用度。研究顯示，微針技術(shù)可以穿透皮膚角質(zhì)層，到達(dá)真皮層的毛細(xì)血管，防止皮膚角質(zhì)層阻礙藥物的吸收和利用[31]。胃腸道首過效應(yīng)嚴(yán)重影響藥物的治療效果，微針經(jīng)皮給藥系統(tǒng)可以有效避免這一負(fù)面效應(yīng)，同時(shí)改善患者的順應(yīng)性問題[32]。此外，與傳統(tǒng)的透皮釋藥方式比較，微針繼承了中醫(yī)針灸學(xué)、經(jīng)皮給藥和穴位療法的優(yōu)勢，將透皮給藥和注射給藥有效地結(jié)合，具有治療效果穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)，由于未觸及神經(jīng)組織，疼痛感弱，患者更易接受，可自主實(shí)施給藥，因此微針是傳統(tǒng)透皮給藥的有效替代方式。目前，根據(jù)微針種類的不同可分為裝載藥物的多孔微針、空心微針，以及表面有藥物涂層的不可溶微針和內(nèi)部含有藥物的可溶性微針。微針給藥系統(tǒng)易于自主實(shí)施，減輕疼痛，但需要精確控制給藥劑量，目前的普通微針難以實(shí)現(xiàn)該目的。

2015年，Wang等[33]提出了一種由可彎曲微針陣列、接觸分離模式TENG、胰島素藥物儲(chǔ)存池及微泵裝置和干膠集成的可拉伸柔性微針貼片，該貼片可粘附在平坦的皮膚表面和關(guān)節(jié)部位以實(shí)現(xiàn)藥物的遞送（見圖2a）；單個(gè)可彎曲微針由PDMS構(gòu)成的四梁柱底座和SU-8光刻膠形成的剛性尖頭組成，在保證較高皮膚穿透率的同時(shí)又具有一定的體積變形性，能夠有效避免皮膚穿刺后針頭斷裂的問題；通過按壓或者彎曲貼片部位可產(chǎn)生電壓輸出，前者為26 V，后者為28 V；大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了該微針貼片可以有效地降低血糖水平。2016年，該課題組[34]又開發(fā)了一種精確控制胰島素輸送量的裝置，通過手指拍打聚合物微泵實(shí)現(xiàn)藥物的輸送釋放（見圖2b）：單電極工作模式的TENG被集成到SU-8型光刻膠制備的微針陣列上形成皮膚貼片，整個(gè)貼片通過摩擦納米發(fā)電機(jī)制成的液體體積傳感器來監(jiān)測藥物輸送量；該貼片通過手指拍打可產(chǎn)生約30 V電壓輸出，具有精準(zhǔn)控制藥物釋放量的優(yōu)勢。

2018年，Bok等[35]將基于鮭魚脫氧核糖核酸（salmon deoxyribonucleic acid，SDNA）的可溶性微針與TENG組合開發(fā)的新裝置可促進(jìn)藥物的透皮釋放（見圖2c）：將該裝置植入到離體豬肉的皮膚組織中后TENG的輸出電壓可達(dá)約95 V；在體外羅丹明B藥物釋放模型實(shí)驗(yàn)中，均采用2 Hz和0.2 MPa的外部機(jī)械力，60 s內(nèi)有摩擦發(fā)電機(jī)裝置和無此摩擦發(fā)電機(jī)裝置藥物釋放量分別約為225和50 ng，證實(shí)了TENG可加速藥物的釋放。

3.2 自驅(qū)動(dòng)膜控釋藥技術(shù)

膜控緩釋制劑是將藥物顆粒、片劑或粉末包被于具有良好機(jī)械性能和成膜性能的高分子聚合物薄膜結(jié)構(gòu)內(nèi)部，以膜兩側(cè)的濃度差作為釋藥的擴(kuò)散推動(dòng)力，通過薄膜結(jié)構(gòu)的性質(zhì)控制藥物的釋放行為和釋放速率[36]。傳統(tǒng)的膜控經(jīng)皮給藥系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了一定程度上的定時(shí)、定位藥物釋放，然而同微針經(jīng)皮技術(shù)一樣，其藥物釋放速度同樣不能實(shí)現(xiàn)精確控制。

2019年，Ouyang等[37]提出了一個(gè)由TENG驅(qū)動(dòng)的可控經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，可精確按需控制藥物釋放劑量，該系統(tǒng)由經(jīng)皮貼片（藥物貼片和離子導(dǎo)入貼片電極）、TENG和電源管理電路組成（見圖3a）：TENG采用獨(dú)立層工作模式中的轉(zhuǎn)盤結(jié)構(gòu)，摩擦層材料為聚四氟乙烯（polytetrafluoroethylene，PTFE）和銅（Cu）；該給藥系統(tǒng)可通過離子導(dǎo)入作用控制地塞米松磷酸鈉或6-羥基熒光素的透皮給藥；體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，與傳統(tǒng)的經(jīng)皮給藥相比，這種基于TENG的藥物傳遞系統(tǒng)的性能提高了50%。

2019年，Wu等[38]提出了一種由可穿戴TENG和離子導(dǎo)電水凝膠基貼片組成的基于自驅(qū)動(dòng)離子電滲療法的膜控經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，可用于閉環(huán)的運(yùn)動(dòng)和疾病監(jiān)測治療（見圖3b）：可穿戴TENG采用接觸分離模式，摩擦層材料為PTFE和鋁（Al）片，可產(chǎn)生1 200 V的高壓輸出；TENG可以根據(jù)實(shí)際情況設(shè)計(jì)成各種形狀，安裝在身體的不同部位，并通過離子導(dǎo)入作用加速貼片上羅丹明6G（rhodamine，R6G）的經(jīng)皮給藥速率。

2020年，Liu等[39]開發(fā)了一種由TENG驅(qū)動(dòng)的柔性藥物釋放系統(tǒng)，用于精確控制小分子藥物的釋放（見圖3c）：整個(gè)系統(tǒng)包括接觸分離模式TENG、能量管理模塊和藥物釋放裝置，TENG摩擦層材料為氟化乙烯丙烯（fluorinated ethylene propylene，F(xiàn)EP）和Cu，亞格力板為背部支撐層，該TENG可以產(chǎn)生600 V的電壓輸出，聚3-己基噻吩[poly(3-hexylthiophene)，P3HT]薄膜在Na2SO4水溶液中可切換潤濕性的特性，該裝置可通過調(diào)節(jié)這一特性間接控制藥物釋放裝置中小分子的釋放行為，具有結(jié)構(gòu)靈活、自驅(qū)動(dòng)的優(yōu)點(diǎn)，可以實(shí)現(xiàn)小分子亞甲藍(lán)、熒光素鈉、R6G和水楊酸的精確可控釋放。

圖 2 納米發(fā)電機(jī)應(yīng)用于微針經(jīng)皮給藥系統(tǒng)[33-35]Figure 2 Nanogenerators applied in drug release system integrated with microneedles[33-35]

圖 3 納米發(fā)電機(jī)應(yīng)用于自驅(qū)動(dòng)膜控藥物釋放系統(tǒng)[37-39]Figure 3 Nanogenerators applied in self-powered membrane controlled drug release system[37-39]

3.3 自驅(qū)動(dòng)電穿孔技術(shù)

脈沖電場可以對(duì)細(xì)胞膜形成電穿孔效應(yīng)，其作用機(jī)制是當(dāng)外加電脈沖寬度為微秒至毫秒量級(jí)，電場強(qiáng)度達(dá)到105V · m-1的量級(jí)時(shí)，細(xì)胞膜出現(xiàn)大量微孔，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)變化，從而增加細(xì)胞膜的通透性，增加對(duì)各種藥物、脂質(zhì)體、蛋白質(zhì)、基因物質(zhì)等大分子的吸收。由電穿孔效應(yīng)發(fā)展出的電穿孔技術(shù)，通過產(chǎn)生特定脈沖寬度、頻率、電壓值的高壓設(shè)備與平板或者針狀電極相結(jié)合，將高壓脈沖輸送到細(xì)胞懸液或機(jī)體組織中，通過一定數(shù)量的電脈沖擊穿細(xì)胞膜，增加細(xì)胞膜對(duì)藥物的吸收或?qū)λ幬锓肿拥尼尫?。目前，臨床和科學(xué)研究中的電穿孔儀往往質(zhì)量或體積龐大，通常由高壓脈沖發(fā)生器、電極及相應(yīng)的導(dǎo)線構(gòu)成，高壓脈沖發(fā)生器可以輸出幾百到幾千伏特的直流電壓，并且可以通過高頻開關(guān)控制脈沖的頻率；儲(chǔ)能電容器和輸出回路中阻抗值的大小決定了脈沖的寬度，高壓脈沖發(fā)生器輸出的脈沖通過正負(fù)間距為幾厘米或幾毫米的鉑電極施加到作用對(duì)象上，但龐大的體積嚴(yán)重限制了其在植入式脈沖藥物釋放裝置中的應(yīng)用[40]。同時(shí)，電極的設(shè)計(jì)和布置也是電穿孔技術(shù)研究的熱點(diǎn)之一。

2019年，筆者課題組[41]設(shè)計(jì)了一種可用于控制載藥紅細(xì)胞膜在腫瘤部位定點(diǎn)釋放的磁性互斥結(jié)構(gòu)摩擦納米發(fā)電機(jī)（magnet triboelectric nanogenerator，MTENG）（見圖4a）：MTENG采用接觸分離模式，摩擦層材料為鈦（Ti）片和PTFE，可產(chǎn)生70 V的電壓輸出，磁鐵同極斥力結(jié)構(gòu)的優(yōu)點(diǎn)在于可使MTENG在封裝和植入后仍然能夠保持長久穩(wěn)定的電能輸出；MTENG產(chǎn)生的電場對(duì)裝載阿霉素的紅細(xì)胞膜具有精準(zhǔn)的釋放控制作用，將MTENG與叉指電極或微針電極結(jié)合，其在二維腫瘤細(xì)胞、三維腫瘤球以及小鼠體內(nèi)的實(shí)體腫瘤3個(gè)層面均實(shí)現(xiàn)了低濃度給藥下的優(yōu)異腫瘤治療效果。

2019年，Liu等[42]開發(fā)了一種將TENG與硅納米針陣列電極相結(jié)合的電穿孔系統(tǒng)，并制備了適合于體外水平滑動(dòng)轉(zhuǎn)盤模式和體內(nèi)接觸分離模式的TENG，摩擦層材料為PTFE和Cu，電壓輸出為20 V，在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中其均能夠在細(xì)胞損傷較小的情況下實(shí)現(xiàn)高效的細(xì)胞內(nèi)藥物釋放（見圖4b）；該集成系統(tǒng)可最大限度地減少電穿孔過程中對(duì)細(xì)胞的損傷，降低質(zhì)膜流動(dòng)性并促進(jìn)分子的內(nèi)流，可將外源物質(zhì)碘化丙啶、葡聚糖和小分子干擾核糖核酸（small interfering RNA，siRNA）有效地遞送到人乳腺癌細(xì)胞、人宮頸癌細(xì)胞和鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞等不同類型的細(xì)胞中。

圖 4 納米發(fā)電機(jī)應(yīng)用于自驅(qū)動(dòng)電穿孔藥物釋放系統(tǒng)[41-42]Figure 4 Nanogenerators applied in self-powered electroporation-based drug release system[41-42]

3.4 自驅(qū)動(dòng)微流控技術(shù)

微流控技術(shù)涵蓋了化學(xué)、流體物理、微電子、新材料、生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)工程等多種交叉學(xué)科，是20世紀(jì)80年代興起的一種精確操控微尺度液體的技術(shù)，在藥物遞送、化學(xué)分析、打印技術(shù)等方面有著廣泛的應(yīng)用[43]。為了精確有效地控制微流道中液體的位置與移動(dòng)速度，開發(fā)有效的液體操作方法尤為重要，其中電潤濕技術(shù)尤為行之有效。電潤濕技術(shù)是通過改變液滴與絕緣基板之間的電壓來改變液滴在基板上的接觸角，從而使微流體發(fā)生形變和位移。該技術(shù)具有能耗低、影響時(shí)間短、穩(wěn)定性好等優(yōu)勢，有利于對(duì)微米級(jí)別的系統(tǒng)進(jìn)行操控。然而，在實(shí)際的電潤濕技術(shù)應(yīng)用中，通常采用絕緣介電薄膜分離電極和流體，因此需要很高的電壓來完成對(duì)液體的操控。在大多數(shù)研究中，它需要至少200 V的高壓來獲得接觸角的顯著變化。這種應(yīng)用于微流體的高強(qiáng)電壓通常需要通過高壓電源來提供，而且需要復(fù)雜的控制電路來調(diào)節(jié)電壓輸出強(qiáng)度，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)微流體運(yùn)動(dòng)距離和速度的控制。高壓電源和控制電路會(huì)增加系統(tǒng)的復(fù)雜性，而且安全性能較差，同時(shí)龐大的電源電路嚴(yán)重阻礙了該技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)系統(tǒng)中的進(jìn)一步推廣應(yīng)用。自驅(qū)動(dòng)微流控系統(tǒng)的成功研制可以省去電源和控制電路，增強(qiáng)了系統(tǒng)在臨床用藥物釋放系統(tǒng)中運(yùn)用的可行性。

2018年，Nie等[44]利用TENG結(jié)合電潤濕技術(shù)開發(fā)出了微流控藥物輸送釋放系統(tǒng)（見圖5a）。在這個(gè)系統(tǒng)中，TENG采用獨(dú)立層模式，摩擦層采用頂部自由移動(dòng)的PI薄膜和底部的Al膜，可產(chǎn)生高達(dá)±3 000 V的脈沖電壓輸出。在TENG的驅(qū)動(dòng)下，可實(shí)現(xiàn)將含有銀納米顆粒等納米藥物的液滴送到指定位置，10 g · L-1的液滴最遠(yuǎn)輸送距離可達(dá)16 mm，同時(shí)還可以實(shí)現(xiàn)液滴在水平和垂直平面上的移動(dòng)。此外，用最小體積70 ～ 80 nL的4個(gè)液滴上運(yùn)載一個(gè)6 mm×8 mm的托盤，可以在TENG驅(qū)動(dòng)下運(yùn)輸一部分微小的物體。獨(dú)立層模式TENG展現(xiàn)了卓越的微觀流體操縱能力，可以同時(shí)提供托盤運(yùn)動(dòng)的電源和控制信號(hào)，其中托盤運(yùn)載的最大負(fù)載可達(dá)500 mg，最高控制速度可達(dá)1 m · s-1。自驅(qū)動(dòng)微流控技術(shù)不僅可以在藥物釋放系統(tǒng)有極大的應(yīng)用潛力，在微固體/液體機(jī)械手、微機(jī)器人和人機(jī)交互等領(lǐng)域同樣具有廣闊的應(yīng)用前景。

2019年，Nie等[45]利用TENG和光可控黏附性質(zhì)的材料研制了智能微流體系統(tǒng)，可以實(shí)現(xiàn)長距離微米/納米液滴的輸運(yùn)（見圖5b）。TENG同樣采用獨(dú)立層模式，摩擦層分別為Al和PI膜，電壓輸出大小約為±3 000 V，該輸出可以驅(qū)動(dòng)微滴移動(dòng)距離最大至640 mm（最大距離/直徑比為300），并且TENG還可以在2 mm厚度以內(nèi)的介電層下操縱微滴移動(dòng)，因此基于TENG的智能微流控系統(tǒng)在藥物釋放等領(lǐng)域表現(xiàn)出很好的適用性。

圖 5 納米發(fā)電機(jī)應(yīng)用于自驅(qū)動(dòng)微流控藥物釋放系統(tǒng)[44-45]Figure 5 Nanogenerators applied in self-powered microfluidics-based drug release system[44-45]

3.5 自驅(qū)動(dòng)電化學(xué)技術(shù)

電化學(xué)是研究帶電界面上所發(fā)生現(xiàn)象的科學(xué)，電化學(xué)反應(yīng)過程中常伴隨著電極表面析氫、析氧和析氯等電極反應(yīng)，這些析出的氣體會(huì)以氣泡形式吸附于電極表面，從而造成電極活性面積減少、電極表面電位和電流密度的微觀分布不均，產(chǎn)生電極極化。這種電化學(xué)反應(yīng)中氣體的產(chǎn)生會(huì)使密閉反應(yīng)器中反應(yīng)物體積發(fā)生改變，進(jìn)而可以用來推動(dòng)和調(diào)控藥物的釋放。

2017年，Song等[46]首先提出了基于TENG的植入式給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)由TENG和藥物輸送系統(tǒng)組成（見圖6）：轉(zhuǎn)盤結(jié)構(gòu)的TENG由2層帶有柵格結(jié)構(gòu)的Cu層和中間的PTFE層組成，連接變壓器和整流橋后可以輸出12 ～ 16 V的電壓；藥物輸送系統(tǒng)包括藥物儲(chǔ)存器、微管和硅襯底上的一對(duì)Au電極；當(dāng)TENG發(fā)生旋轉(zhuǎn)時(shí)，旋轉(zhuǎn)體上的Cu柵沿PTFE薄膜進(jìn)行滑動(dòng)摩擦，產(chǎn)生自由移動(dòng)的電子，進(jìn)而通過電化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生氣體，從而對(duì)藥物存儲(chǔ)裝置進(jìn)行加壓，使得藥物通過微管被擠出，實(shí)現(xiàn)給藥，藥物的釋放速度由TENG的旋轉(zhuǎn)速度決定，在不同轉(zhuǎn)速下實(shí)現(xiàn)了5.3 ～ 40 μL · min-1的包括熒光素分子在內(nèi)的藥物釋放流量；離體豬眼實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，基于TENG的自驅(qū)動(dòng)植入式給藥系統(tǒng)成功實(shí)現(xiàn)了鞏膜給藥。

圖6 納米發(fā)電機(jī)應(yīng)用于自驅(qū)動(dòng)電化學(xué)藥物釋放系統(tǒng)[46]Figure 6 Nanogenerators applied in self-powered drug release system using electrochemical reaction[46]

4 結(jié)語

人體及其他動(dòng)物身上蘊(yùn)藏著化學(xué)能、熱能及機(jī)械能等很多種能量。研究者提出了多種策略對(duì)不同形式的能量進(jìn)行收集，進(jìn)而構(gòu)建自驅(qū)動(dòng)藥物釋放系統(tǒng)，這些研究對(duì)可穿戴、可植入醫(yī)療器件的發(fā)展具有重要意義。包括PENG、TENG、PYENG在內(nèi)的一系列基于納米發(fā)電機(jī)的自驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)可以有效地收集以上能量，并在藥物釋放系統(tǒng)、生物傳感、語音識(shí)別、生物監(jiān)測等領(lǐng)域有了重要應(yīng)用。本文主要聚焦通過納米發(fā)電機(jī)從人體及動(dòng)物體運(yùn)動(dòng)中收集機(jī)械能，用于藥物釋放系統(tǒng)的研究，包括微針經(jīng)皮藥物釋放、膜控型藥物釋放、電穿孔藥物釋放、微流控藥物釋放及電化學(xué)藥物釋放等方向。但是，這些應(yīng)用只是自驅(qū)動(dòng)藥物釋放系統(tǒng)這一新興研究領(lǐng)域的開端，為了充分合理利用自驅(qū)動(dòng)技術(shù)并向?qū)崿F(xiàn)最終的臨床應(yīng)用目標(biāo)發(fā)展，還需要更多更深入的研究。首先，對(duì)于可植入場景，納米發(fā)電機(jī)應(yīng)更加小型化和柔性化，并且具有自適應(yīng)性以減少其在身體的特定腔室中，由于生命活動(dòng)及運(yùn)動(dòng)帶來的形變導(dǎo)致的異物感和不良影響。由于植入式器件需二次手術(shù)取出，因此材料的生物降解性和可吸收性以及耐用性也需要著重研究；對(duì)于可穿戴納米發(fā)電機(jī)，小型化、耐用性、封裝及電學(xué)輸出的問題也是今后的研究重點(diǎn)。其次，發(fā)電機(jī)輸出性能的優(yōu)化及電源管理模塊的設(shè)計(jì)及電極等配套設(shè)施的研究需要進(jìn)一步優(yōu)化以符合實(shí)際臨床要求。最后，考慮到未來智慧型藥物輸送釋放體系，溫度、濕度、血氧飽和度、血藥濃度等的傳感